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2023年05月08日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 我从厕所一路小跑着回来。 今天是顾主任的特需门诊，挂号的病人也不少。好在十二点过后，还在等待的准妈妈已经不多，我心里松了口气，看来今天有望在下午上班前结束战斗。 刚推开诊室门，就听见电话铃声响起，看一眼还在和病人说话的主任，我加快脚步奔到桌边，很有机灵劲儿地接过她举着的手机。 来电的是 B 超室的谭老师。 喂，顾主任……哦是波波啊？这样的，你们刚才让来做 B 超的那个孕妇呀，我们看了一下，感觉胎儿可能不太好呀，我让她带着 B 超报告回去找你们了，你跟顾主任说一下。 我记下了患者的名字，想了好一会却没有半点印象，一上午看了那么多病人，这会儿要想对上号，还真有点难…… 听到开门的声音，我回过神来。走进诊室的是一位年轻女性，看她还相当苗条的腰肢，估计孕周不大。陪着她进来的中年妇女，样貌和她有几分相似。只听那中年妇女说道：顾主任，我们的 B 超做完了，您看看这结果正不正常？ 一张彩色打印的 A4 纸飘过，我瞥到了患者姓名：沈雯丽。 诶，刚接到电话，这么快就到了？ 01. 坐在诊室里，雯丽的眼圈红红的。她想不明白，为什么这次怀孕又有问题。 一年半之前，她和丈夫小杨刚结婚就有了。一家人满心欢喜地等待新生命的降临，然而，孕 17 周时的产检 B 超却发现了问题：胎儿全身水肿！ 医生说宝宝的结局可能不好，让雯丽自己做决定。但全家人都觉得，这孩子要不得，一致劝她放弃。 引产那天，雯丽的妈妈偷偷去看了一眼排出的死胎，只见孩子皮肤紫乌，肚子胀鼓鼓的，十分可怕。一家人担心雯丽难过，很有默契地在她面前只字不提。 又过了快一年，雯丽又怀上了，一家人高兴中又隐隐有些担忧。为了稳妥，这才来到了省妇幼保健院建档，还特别挂了顾主任的特需门诊做产检。请专家保驾护航，就是为了能生个健康的孩子。 然而，第一次产检就出了问题。 做 B 超的时候，医生一直皱着眉头。雯丽躺在检查床上看得分明，心里「咯噔」一下，赶紧询问情况。 B 超医生又来回看了好一会才回答：「等下报告打出来，你再找产科医生看一下吧。」然后再无他话。 拿到报告，一家人直奔产科门诊。走在路上，雯丽渐渐回过味来，隐隐觉得这一胎怕是又悬了。 现在，顾主任拿着病历、化验单和超声报告已经看了好一会儿，表情却愈发凝重。雯丽一颗心直往下沉。 「沈雯丽……是吧？」顾主任终于放下报告抬起头，「你的宝宝，水肿得很严重。」 02. 听到这话，雯丽的眼泪一下子就掉下来了。雯丽妈妈却不太能相信：「才三个月大！这么小也能看出来？B 超隔着肚皮会不会不准啊！」 顾主任摇摇头：「宝宝水肿得比较厉害，所以 B 超看得很清楚。」 顾主任又翻开了雯丽的病历，问到：「我看你之前一年之前曾经引产过，也是因为宝宝水肿？」 雯丽哭着点点头。 顾主任叹了口气，问道：「你有家属陪着过来吗？」。听说丈夫和双方父母都来了，顾主任让我出去把人都叫进来。 我关上诊室的门转过身，只见跟着我进来的五个人中最年轻的那位男士已经坐到雯丽的身边，正低声说着什么。不用问，这应该就是雯丽的丈夫小杨了。 顾主任看见家属都已经就坐，便问小两口：「我看你们上一胎也是因为胎儿水肿引产的，在当地医院有没有查过原因？」 「没有。」小杨摇摇头。 「那家里有没遗传病，或者类似她这样的情况？」顾主任看向雯丽妈妈。 「没有没有！我们两家人都挺健康的！」 「那你们结婚之前，做过婚检吗？」顾主任又问。 「这个……确实没有。」小杨的声音明显弱了下来。 顾主任沉默了一会儿，开口：「这个孩子可能不能要了。水肿很厉害，随时都会胎死宫内。」 话音未落，雯丽又抽泣了起来，小杨的眼睛也有点红。 顾主任顿了顿，继续说：「但是已经连续两胎有问题，必须查找原因。即使这次你们还是选择引产，我还是建议做产前诊断。雯丽这个孕周可以做绒毛活检……」 一番讲解后，雯丽和小杨接受了顾主任的建议。 03. 一周后。我正在办公室和频频导致电脑死机的病历系统搏斗，经过 N 次重启，终于成功进入了病历界面。 几乎喜极而泣的我，突然在未打印检验结果里看到了雯丽的地中海贫血基因检测报告。Bug 大全病历系统带来的烦躁和郁闷顿时一扫而空。 之前的几天时间里，快速诊断和基因芯片的结果初步排除了染色体异常的可能性。那么引起雯丽的胎儿水肿的最可能的原因就只有—— 点开报告一看，果然是重型 α 地中海贫血！ 我把这个结果拍下来发给顾主任，同时让产前诊断随访专员给雯丽打电话。下午，接到通知的雯丽又在一家人陪同下过来了，准备入院引产，小杨和单位请了假，要全程陪着雯丽。 吃药排胎的过程并无任何特别。一天查房之后，在走廊上等候的小杨追上来叫住我，询问他们的孩子为什么会是地中海贫血。小杨说，他在网上查过，地中海贫血是种遗传病，难道说，自己和雯丽也得了这种病？ 雯丽入院的时候，她和小杨都抽了血送检地中海贫血基因，这会儿结果没出来，我无法回答小杨的问题。只能请他耐心等待报告。 三天之后，我收到了小杨、雯丽和胎儿的基因检测结果。 如意料之中，雯丽是一个东南亚（SEA）型的 α 地中海贫血基因缺失型杂合子，而用绒毛标本做的产前检测则显示，胎儿基因型是一个纯合子（重型 α 地中海贫血）。然而，让我怎么也想不通的是，小杨的检测结果居然完全正常！ 04. 把报告拍下来发给顾主任，我陷入迷思中。「咋可能啊？」我困惑的念出了声。就算按照高中的知识来理解，AA 的小杨，和 Aa 的雯丽，无论如何也不能生出 aa 的孩子。到底是哪里有问题？ 产前诊断工作中，出现无法解释的结果，首先要排除标本错误和质量不合格。 质控流程中最重要的就是排除母血污染和确定标本无误，QF-PCR（荧光定量聚合酶链反应）和短串联重复序列（STR）是常用的方法。 STR 又称微卫星 DNA，重复序列只有 2—6bp，串联成簇，长度也只是 50—100bp，按照孟德尔共显性方式在人群中世代相传。把它作为一种遗传学标记，除了进行个人识别，还可以用于亲子鉴定。 简单地说，假如 STR 拷贝重复数差异很大，那么两份标本所属个体没有血缘关系的可能性就很大了。当然，STR 报告是作为技术质控的一部分归入病历的，不会发放给病人。 我赶紧打电话给实验室，技术员告诉我，根据 QF-PCR 结果，标本没有母血污染；但是，STR 测定结果确有大问题。「非亲缘关系可能性大！」 产前诊断撞破婚外恋不是什么稀罕事，但对于医生来说，忽然一盆狗血从天而降，最伤脑筋的是怎么进行告知和咨询。按以往的故事来看，双方心照不宣的、另一方知情或者不知情的都有，万一没处理好，侵犯隐私、破坏病人家庭…… 打住！我赶紧暂停了越跑越偏的思考，手机铃声却在这时响了起来。 「喂，顾主任，您找我？」 「你发的照片我看到了，通知病人了吗？……还没有，那好，那这个艰巨的任务就交给你了。」 05. 雯丽一大早起来就觉得眼皮在跳。上午，她接到了医院打来的电话，告诉她基因检测结果出来了，需要她本人亲自到场确认。医生还特别强调，请她单独一个人过来。 开车去医院的路上，雯丽想象了无数种见面场景，却没想到，医生的第一个问题是……「雯丽呀，有件事需要先跟你了解一下。你和你先生的……感情怎么样？」雯丽愣了，这是什么开场白？ 「你这是什么意思？为什么要问这样的问题？和我的化验结果有关系吗？」语气隐隐不善。 面对雯丽的三连问，我赶紧开口解释：「你别着急，我们不是想探听你的个人隐私，而是你和你先生的基因检测结果……没法按常规解释。」 迎着雯丽怀疑的目光，我硬着头皮继续说：「所以你有没有除了你先生以外的……关系亲密的男性朋友？或者……男朋友？」雯丽腾地站起来：「你怀疑我有婚外情？」 「别着急别着急，先坐下，喝口水。」我赶紧坐到雯丽旁边，掏出纸笔边画边讲，尽可能以最通俗易懂的方式让她理解为何基因检测结果无法解释。 雯丽的胎儿是重型地中海贫血，从遗传学的角度来说，它的基因型是纯合子，而我们的检测结果也证明了这一点。 地中海贫血是一种隐性遗传病。按照遗传学理论，纯合子胎儿的两个隐性基因，分别来自它的生物学父亲和母亲。 「你的检测结果显示你是一个致病基因的携带者，但小杨却不是，这就和我们已知的遗传学理论不相符。」我对雯丽说。 「在你做绒穿的时候，有一个项目是需要看看取到的标本里有没混进妈妈自己的血。这个检查项目其实和亲子鉴定用的是差不多的方法，所以我们还可以同时看到你们夫妻和胎儿是否有血缘关系。」 戴着口罩说话多了不免让人有憋气的感觉，我深吸了一口气，接着说：「那个项目的结果显示，父亲和胎儿，没有血缘关系。」 「这不可能！不做亏心事不怕鬼敲门，我没做过对不起小杨的事，自然不需要向他隐瞒什么。你可以把跟我说的再跟小杨说一遍，！」雯丽说得斩钉截铁。 依照她的要求，我们把这个结果也通知了小杨。出乎意料的是，小杨在知道了检测结果的含义后，显得十分平静，全然没有伤心、愤怒的表现，只提出了一个要求： 他要重新抽血做一次化验，排除出错的可能性。 06. 做个外周血地中海贫血基因检测不是什么困难的事，应小杨的要求，护士当着雯丽和他的面非常规范地三查七对，让两人确认了采血管标签上的姓名无误才将标本送往实验室。而在我们加急的要求下，第二天，检测结果就出来了。 和上次的结果一样，小杨的血样中依旧没有检出任何一种地贫基因。看到这个结果，顾主任建议再把双方父母都召回来，详细问问病史。 于是，雯丽和小杨，以及双方的父母都来到了医院。 不出所料，在公布了检测结果后，两方父母激烈地争论了起来。 「到底是怎么回事？你们也在一起这么久了，雯丽，你要还愿意叫我一声妈，你现在就给我说个实话！」首先发难的是小杨的母亲。 「我说的是实话！我没做就是没做！」雯丽的嗓门也大起来，眼眶里却隐隐看到泪光。 「妈！」小杨紧紧握住雯丽的手，说：「我相信雯丽，我相信自己不会看错人。」 一直没说话的小杨父亲开口了：「但是很多时候，知人知面不知心啊，看人，哪能像医院里的机器一样，在肚子上划划，孩子好不好就都清楚了。」 这……他说的不会是医院的 B 超吧。 「 你什么意思啊！」雯丽妈妈站了起来，「医院是好，什么都能查出来，那怎么抽个血就还能做亲子鉴定了，我们都没同意，这可是犯法的！」 等会儿，怎么感觉矛头要指到我们这里来了。 小杨妈妈却没接这个话，直接下了最后通牒：「如果你们家人是这样的态度，那我看，也没什么好聊了的。」 「这话什么意思，想离婚吗？要不是小杨当年天天跟在雯丽后面跑，我们会把女儿嫁过来受病秧子欺负？」雯丽妈妈的情绪已经濒临崩溃。 「行了！都别说了！」小杨突然站了起来，雯丽被吓得一愣，争论中的家长们也都停了下来。小杨正要继续说什么，我却突然打断了他：「等会儿等会儿等会儿……什么『病秧子』？谁解释一下？怎么回事？」 「我曾经得过白血病，不过结婚前就已经治好了。」虽然不明所以，但小杨还是老实回答道。 「怎么治好的？做了骨髓移植吗？」沉默许久的顾主任也抓住话柄发问。 「确实做了骨髓移植，大概是十年前。」 我和顾主任对视一眼，对着小杨大声道：「你怎么不早说！」 07. 检查室里，雯丽挽着小杨的胳膊坐在长椅上。 「我们不是拿错了悬疑推理剧本吧？」小杨有点蒙，他万万没有想到，自己的白血病史竟然是破解谜团的关键。 顾主任告诉他们，在接受了骨髓移植后，小杨外周血细胞会逐渐被骨髓捐献者的细胞取代，这是因为血液里的细胞是由捐献者的骨髓产生的。 那么，此前反复检测小杨的血液，其实测的是捐献者的基因。没有发现地贫基因，只能说明骨髓捐献者是没有携带致病基因的正常人。 要想明确诊断，必须取得小杨自己的细胞进行基因检测。 最容易获得、不受骨髓移植影响的、处理和检测又比较方便的细胞，无疑是口腔上皮细胞了。这也是小杨和雯丽在这里等待的原因。 「嘴巴张大点。」医生提醒小杨：「跟做核酸一样啊。」 一周后，小杨口腔上皮的基因检测结果出来了——和雯丽一样的东南亚型 α-地中海贫血基因缺失杂合子。 连续怀上水肿胎的原因终于找到了！ 顾主任告诉他们，像雯丽和小杨这样双方携带同型地贫基因的夫妇，可以通过第三代试管婴儿技术，挑选不携带致病基因的健康胚胎进行移植，孕育一个正常的孩子。 小杨爸爸听了当即表示，所有治疗费用都可以由他和小杨的妈妈来负责，只要小两口能生个健康的宝宝，钱不是问题。 目送他们开开心心地离开，我开玩笑地说：「有缘千里来相会，两个相同基因型的人竟然这么巧凑成了一对。」 顾主任笑了一下，说：「也算是考验吧，希望他们经历了两次失望，之后能够顺顺利利，生一个健健康康的宝宝。」 本文改编自真实病例 致谢：本文经浙江大学医学院附属妇产科医院王苗妙，浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任医师梁赟专业审核。2021年10月29日873
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李卫主任医师 上海瑞金医院 儿内科 红细胞的血红蛋白有二种肽链构成，α肽链和β肽链。在β肽链合成时，受2个基因控制，其中1个来源于父亲，另1个来源于母亲。β地中海贫血是β肽链的合成受到影响。既然β肽链的合成受2个基因控制，那么在1个基因出现异常，或2个基因同时出现异常时，就会导致β肽链合成受到影响，出现β地中海贫血。另在β肽链相关的基因出现异常，导致β肽链合成受影响时，β肽链的合成异常会出现二种情况。一种是基因异常，导致β肽链的合成部分受抑制；另一种是基因异常，导致β肽链的合成完全受抑制。一般而言：1个基因异常 受影响者往往没有症状，但有轻度贫血存在，少部分可无贫血。脾正常或轻度肿大。他们往往在体检或地中海贫血的家系调查中发现问题。在血常规检查中，受影响者，绝大部分出现红细胞数，血红蛋白量降低，但往往呈轻度贫血；个别可在某个时期呈中度贫血；另个别血红蛋白可在正常范围，无贫血存在。另在血常规检查中，大部分受影响者，可见平均红细胞体积，平均血红蛋白量，及平均血红蛋白浓度均降低，呈小红细胞低色素状态；但少部分仅见平均红细胞体积，平均血红蛋白量降低，呈小红细胞状态；极个别平均红细胞体积，平均血红蛋白量，及平均血红蛋白浓度均正常，呈正红细胞状态。这类患者，在临床，称为轻型β地中海贫血。一般无需特别治疗。2个基因异常 有二种状态存在，中间型β地中海贫血，或重型β地中海贫血。如2个异常基因所导致的β肽链的合成部分受抑制，且这二个异常基因又不相同，则患者往往呈中度贫血，脾轻度或中度肿大，黄疸可有可无。多于2～3岁后出现症状。在血常规检查中，这类患者可见血红蛋白降低，往往为中度贫血，极个别可为重度贫血。大部分患者见平均红细胞体积，平均血红蛋白量，及平均血红蛋白浓度均降低，呈小细胞低色素贫血；个别仅平均红细胞体积，平均血红蛋白量降低，呈小细胞贫血。这类患者，在临床，称为中间型β地中海贫血。如血红蛋白＜90g/L以下，建议输血，使血红蛋白维持在90g/L以上，使患者有一个较好的身体状态。另这类患者脾切除的疗效较好。但脾切除应在5～6岁以后施行，并严格掌握适应症。重型β地中海贫血的发生，在下列基因异常情况下出现。如2个基因异常所导致的β肽链的合成完全受抑制，且2个异常基因完全相同；或1个基因异常所导致的β肽链的合成完全受抑制，另一个基因异常所导致的β肽链的合成部分受抑制；或2个异常基因所导致的β肽链的合成部分受抑制，但这二个异常基因完全相同。这类患者在出生3～12个月时即出现贫血，且贫血严重。面色见苍白，有黄疸，巩膜、面色可白中见黄。脾明显肿大。在血常规检查中，往往为重度贫血，极个别可为极重度贫血。平均红细胞体积，平均血红蛋白量，及平均血红蛋白浓度均降低，呈小细胞低色素贫血；由于重型β地中海贫血患者，贫血往往严重，故需要经常输血。一般建议这些患者通过输血，使血红蛋白维持在90g/L以上，使他们有一个较好的身体状态。对重型β地中海贫血，异基因造血干细胞移植治疗是目前能根治这病的方法。β地中海贫血的基因检测，目前在多个医疗机构都能进行。本文系李卫医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年02月28日11768
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李卫主任医师 上海瑞金医院 儿内科 红细胞的血红蛋白(Hb)有二种肽链构成，α肽链和β肽链。在α肽链合成时，受4个基因控制，其中2个来源于父亲，2个来源于母亲。 α地中海贫血是α肽链的合成受到影响。 既然α肽链的合成受4个基因控制，那么在这些基因出现异常时，就会导致α肽链合成受到影响，出现α地中海贫血。 在α地中海贫血中，4个控制α肽链合成的基因，会有1个，2个，或3个出现异常，甚至4个基因都出现异常，导致α肽链合成受影响。 一般而言： 1个基因异常(静止型) 在血常规检查中，红细胞数，血红蛋白量不会出现异常，无贫血。受累儿童无症状出现。 2个基因异常(轻型) 在血常规检查中，红细胞数在部分受累儿童在正常范围，在另部分儿童往往见轻度升高，略高于正常值；而血红蛋白，在受累儿童往往低于正常，为轻度贫血。另在血常规检查中，可见红细胞平均体积和红细胞平均血红蛋白量降低，红细胞呈小细胞形态。这类患者往往也无症状出现。如有轻度贫血，一般无需治疗。但平时不要太累，注意预防感染。如有感染，及时治疗。因有时太累，有时感染，会加重贫血。 3个基因异常(中间型)(又称血红蛋白H病) 受累儿童可见血红蛋白降低，出现贫血。贫血的程度差异很大，少数呈轻度，多数为中度，另少数可呈重度。在血常规检查中，可见红细胞平均体积，红细胞平均血红蛋白量，及红细胞平均血红蛋白浓度降低，呈小细胞低色素贫血。另这类患儿与患静止型或轻型的患儿在相关血红蛋白检测中存在不同，这类患儿在相关血红蛋白检测中，可见异常血红蛋白(血红蛋白H)存在，在血红蛋白稳定性试验中，测得不稳定性血红蛋白存在，表现为异丙醇试验阳性。另红细胞包涵体试验也为阳性。 3个基因异常的α地贫患儿，出生时无明显症状，往往在出生后4~6个月时发现贫血。平时面色可见苍白，如伴有黄疸，面色可见白中见黄。脾脏逐渐增大，在左上腹可触到。中，重度贫血患儿，平时耐力较差。另外中，重度贫血患儿，会影响到体格发育。这些患儿有时感染，或服用氧化性药物，抗疟药物可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。因此平时要注意预防感染，有感染及时治疗。 3个基因异常导致的α地贫，如血红蛋白低于90g/L，建议输血，使血红蛋白在90g/L以上，使患儿有一个较好的生活能力。但要注意多次输血后，及地贫本身疾病导致的铁在体内增多。必要时，要祛铁治疗。如贫血较严重，在儿童5~10岁后，可切脾，使贫血程度有所缓解。但要知道，切脾后，一些与脾有关的免疫力会降低。 4个基因异常(重型)(又称 Hb Bart 胎儿水肿综合征) 有4个基因异常，在怀孕期间，胎儿就缺氧，往往死胎，或出生后不久即死亡。 α地中海贫血的基因检测，目前在多个医疗机构都能进行。本文系李卫医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年01月26日9012
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