混合性结缔组织病

混合性结缔组织病，是一种血清中有高滴度的（滴度是衡量抗体识别抗原所需的最低浓度）斑点型抗核抗体（ANA）和抗 u1RNP 抗体，表现为雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征的临床综合征。

基本病因

本病的病因尚不明确，目前认为，本病的发生与下列因素密切相关：

• 免疫功能紊乱：包括高滴度的抗 u1RNP 抗体、抑制性 T 细胞缺陷、B 细胞过度活化、高球蛋白血症、循环免疫复合物存在和组织中有淋巴细胞、浆细胞浸润等。
• 遗传相关因素：包括与人类白细胞抗原（HLA）-DRB1*0401 基因相关等。
• 环境因素：包括病毒、细菌或寄生虫的感染和一些化学物质、药物、吸烟以及紫外线等。感染则是最常见的环境诱发因素，可以模拟不同剪接体颗粒的多肽域促使免疫反应的发生。

高危人群

下述人群更容易患混合性结缔组织病，需加以注意：

• 发病年龄 4 ～ 80 岁，多数在 30 ～ 40 岁出现症状，女性多于男性，比例约为 4∶1。
• 既往有风湿免疫性疾病家族史，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、多肌炎、皮肌炎等。

混合性结缔组织病，可表现出组成本疾病的各种结缔组织病的症状，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等的症状。患者并不一定会同时具备该病的多种症状，不同患者的表现也不尽相同。

典型症状

• 关节：关节疼痛和僵硬是大部分患者的早期症状之一，部分关节可能由于炎症导致肿胀、变形和出现轻微的关节边缘侵蚀破坏，其中约有 60％患者最终发展成典型的关节炎。

• 皮肤黏膜
  大多数患者在疾病的早期出现手指或足趾尖变苍白，随后发紫、变红的现象（即雷诺现象），严重者可出现坏疽。

  有些患者出现面颊红斑和盘状红斑等狼疮样皮疹。

  有些还会出现黏膜溃疡、青斑、皮下结节、眼睑变成紫色等。

• 肌肉：肌肉疼痛是常见的症状之一，大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。

• 肺脏：75％的患者出现肺部受累，早期通常没有症状。30％ ~ 50％的患者可发生间质性肺病，导致肺纤维化，出现干咳、呼吸困难、胸痛等症状，部分患者还会出现肺动脉高压。

• 消化系统：约 60％ ~ 80％患者胃肠道受累，出现腹痛和动力不足引起的消化不良等问题。

• 血液系统：75％的患者有贫血和白细胞减少症。

其他症状

除了上述表现，本病还可能会出现下列症状：

• 心脏：患者可能出现心肌炎或心包炎，出现劳累性呼吸困难等症状。
• 肾脏：约 25％患者出现肾脏损害，有时会导致肾功能衰竭。
• 神经系统：约有 10％的患者出现神经系统的症状，例如血管狭窄导致“血管性”头痛、脑膜炎、癫痫发作、脑血栓或脑出血等。
• 其他：1/3 患者出现发热、全身淋巴结肿大、肝脾肿大；接近一半的患者出现听力损伤；还有部分患者出现声音沙哑等症状。

混合性结缔组织病的预防需做到以下几点：

• 预防各种病毒、细菌或真菌感染，保证规律的作息、生活方式和节奏，适度锻炼提高身体素质。
• 有结缔组织病家族史者，要关注有无疾病早期表现，如关节红肿热痛、颜面部皮疹、反复口腔溃疡及双手遇冷变白等，以达到早发现、早诊断、早治疗的目的。

本病主要依靠实验室检查以及影像学检查等诊断混合性结缔组织病。但应排除其他疾病如下：

• 其他明确诊断的结缔组织病：如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、干燥综合征等。
• 肿瘤性疾病：部分肿瘤性疾病容易表现出发热、关节疼痛、皮疹等问题，通过肿瘤标志物的筛查以及其他血清学或影像学筛查可以和该病鉴别。

具体检查方法如下：

• 血常规：观察患者是否出现贫血或白细胞减少。
• 特异性血液检查项目：包括抗核抗体、免疫球蛋白和补体、血沉、类风湿因子、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等免疫学检查，其中高滴度抗核抗体及抗 U1RNP 抗体提示混合性结缔组织病的可能性较大。
• 影像学检查：可行肺部高分辨 CT、心脏彩超、食管造影、头颅核磁共振、腹部 B 超等检查，明确是否出现肺部、心脏、消化系统、神经系统、肝脏、肾脏等重要脏器的病变。

混合型结缔组织病的治疗原则是，缓解疾病症状，保护器官功能，提高生活质量。治疗一般以对症药物治疗和控制病情发展为主。

药物治疗

常用的药物包括：

• 非甾体抗炎药：如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、塞来昔布和依托考昔等，这类药物能够减少前列腺素的合成，有效缓解肌肉或关节的炎症和疼痛，还具有退热的作用。主要不良反应包括胃肠道、肝和肾功能损害以及可能增加心血管不良事件。
• 抗疟药：如羟氯喹等，具有抗炎和免疫抑制的作用，可以治疗轻度混合性结缔组织疾病，并可以预防发作。主要不良反应有头痛、肌无力、皮疹及白细胞减少，偶有黄斑或视网膜病变。
• 糖皮质激素：如泼尼松等，可帮助防止免疫系统攻击健康细胞并抑制炎症。主要不良反应包括情绪波动、体重增加、高血糖、血压升高、骨质疏松和白内障等。
• 免疫抑制剂：对于糖皮质激素疗效不佳、累及重要脏器或疾病进展较快的患者，可以选用免疫抑制剂如环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，常与糖皮质激素连用，减少激素长期使用的不良反应。主要不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、致畸等。
• 钙通道阻滞剂：如硝苯地平和氨氯地平，可扩张血管，改善雷诺现象，但对于肺动脉高压疗效欠佳。
• 肺动脉高压治疗药物：前列腺素制剂（如依诺前列腺）、内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦）、磷酸二酯酶 5 抑制剂（西地那非）等。

根据疾病的症状和严重程度选用相应的药物治疗：

• 疲劳、关节和肌肉疼痛者，可用非甾体抗炎药、抗疟药、小剂量糖皮质激素。
• 关节炎症状轻者可用非甾体抗炎药，重者加抗疟药或免疫抑制剂。
• 出现雷诺现象者，可用钙通道阻滞剂。
• 以肌炎为主要表现者，可用糖皮质激素，难治者加用免疫抑制剂，静脉滴注免疫球蛋白。
• 肺动脉高压但无症状者，可用糖皮质激素和免疫抑制剂、非甾体抗炎药和血管紧张素转换酶抑制剂，并酌情使用内皮素受体拮抗剂；若伴有症状，则静脉注射前列腺素制剂，应用血管紧张素转换酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂，酌情使用磷酸二酯酶 5 抑制剂。
• 出现心肌炎者，可用糖皮质激素和免疫抑制剂，但避免应用地高辛。

• 避免过度疲劳，避免紫外线或日光长时间照射，注意保暖，保证充足的睡眠和休息。
• 健康、均衡饮食。病情缓解期注意适度的运动，注意循序渐进的规律锻炼，劳逸结合。
• 禁用可能诱发疾病的药物，如青霉胺、磺胺类药物、避孕药等。
• 长期服用抗疟药（如氯喹、硫酸羟氯喹），需定期检查眼底；服用糖皮质激素需密切观察激素的副反应，服用其他风湿病缓解病情药物的，需定期复查血常规及肝肾功能。

混合性结缔组织病治疗后相对恢复良好，且对皮质激素治疗有效，但进展性肺动脉高压和心脏并发症，是混合性结缔组织病患者死亡的主要原因。