间质性肺炎

肺癌靶向治疗已成为一个经典的治疗方案，很多几年前很新颖的靶向药，现在已经普遍的应用于临床。比如说针对EGFR基因的奥希替尼，这是一个第三代的靶向药，除了很多晚期肺癌在吃，一些肺癌术后的患者也口服这个药作为辅助治疗。有一位现在正在口服奥希替尼的患者正在担心一件事，那就是间质性肺炎。他问我有没有遇到这样的病例，发生的概率高不高？这样的病例我遇到过，发生的概率并不高。在国外做的研究数据中，发生间质性肺炎的概率在3.7%，有0.3%的患者因此死亡。在中国患者中，发生这个副反应的概率在1%到1.5%之间。可以理解成有100个患者吃这个药，有一个可能会出现间质性肺炎。如果在治疗过程中出现咳嗽、憋气或者发烧，难以用肿瘤来解释，那就要考虑有没有可能出现了这个并发症。拍CT可以看到相应的肺部表现，也要和其他的疾病相鉴别，比如心衰，癌性淋巴管炎以及肺感染等等，因此，吃这个药要在经验丰富的医生的指导下进行才可以。

“间质性肺炎”是“肺炎”吗——此肺炎不是彼肺炎陈智鸿复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科  门诊经常碰到咨询“间质性肺炎”的患者，通常拿着外院或体检中心的CT报告，有的患者认为得了“间质性肺炎”要赶快“消炎”治疗，有的会上网查资料，认为间质性肺炎就是“肺纤维化”。那么“间质性肺炎”是“肺炎”吗？它与“肺炎”有什么差别呢？ 首先需强调一下普通大众所谓的“肺炎”，肺炎的定义为感染性肺实质炎症，感染原通常为细菌、病毒和非典型病原体（如果肺部感染了结核和霉菌，通常有特定的疾病诊断，比如肺结核，肺曲霉菌病，肺隐球菌病，所以它们通常不包含在社区获得性肺炎中）。据北大三院的调查【1】，在246例成人社区获得性肺炎中，呼吸道标本核酸检测阳性率为46.7%。其中病毒、细菌、不典型病原体阳性率分别为25.6%、19.9%和18.7%。呼吸道病毒依次为流感病毒（14.6%）、副流感病毒（2.8%）和鼻病毒（2.8%）。三种主要的呼吸道细菌为肺炎链球菌（8.5%）、流感嗜血杆菌（6.1%）和肺炎克雷伯杆菌（2.4%）。不典型病原体主要为肺炎支原体（18.3%）。而“间质性肺炎”与这些病原体就没有什么直接的关系了，它指的是各种原因（如职业、药物、结缔组织疾病等）或者不明原因下引起的肺间质腔的扩大伴炎症细胞浸润；有时还伴有纤维化，表现为胶原沉积异常或者成纤维细胞增殖【2】。从下面的“间质性肺病”（ILD）的分类中可以看出，它所包含的特定疾病种类完全不同于“社区获得性肺炎”（图1）。图1：ILD的分类（EurRespirRev2018;27:180076）两类疾病的临床表现不同（1）  发病急缓：社区获得性肺炎通常发病较急，在受凉、淋雨、醉酒或误吸后数小时，或数天内即发病，病人能明确回忆起发病的日期。而间质性肺炎通常起病隐匿，以数月或者数年计，病人通常不能明确回忆起病时间，只能模糊估计大概病程。（2）     疾病症状：社区获得性肺炎症状通常有发热、咳嗽、咳痰等。有的老年人呼吸道症状可以不突出，以低热、纳差、意识模糊为表现。而间质性肺炎通常不伴有发热，最为突出的症状是隐匿发生的、数月内逐渐加重的“呼吸困难”，有的患者还会认为这种呼吸困难是年龄增长的正常表现，通常不予重视，当出现平地行走或者日常生活也出现呼吸困难时，才引起足够重视而就诊。间质性肺炎的另一个重要表现是刺激性干咳，通常的抗感染和止咳治疗效果不佳。其它表现还包括乏力、消瘦等非特异性症状。（3）     白细胞水平：社区获得性肺炎特别是细菌性肺炎，会出现外周血白细胞和中性粒细胞增高，C反应蛋白通常增高。而间质性肺炎由于与微生物感染没有直接关系，所以白细胞通常不高，C反应蛋白通常不高或仅轻度上升。（4）     胸部影像：社区获得性肺炎的CT影像学为肺叶段的渗出、实变为主。而间质性肺炎的肺部CT影像是双肺弥漫性的，没有叶段分布的规律。影像特征多以网格影，网格伴渗出、毛玻璃影，小叶中心性结节等为主。（5）     病程与预后：社区获得性肺炎通常是可治性的，经过恰当的病因学治疗（如抗细菌、抗病毒、抗支原体等），一般1~2周即可度过急性期。而大多数间质性肺炎没有明确的病因，无法针对病因治疗。（少数是有病因的，比如吸烟、职业病、药物过敏、放疗、环境过敏物质引起等。这些病因是可控的），而大多数间质性肺炎的病因尚不明确，因此病程迁延数月、数年不等，药物治疗主要目的是缓解症状，延缓疾病进展。 两类疾病的治疗措施不同（1）     病因治疗：社区获得性肺炎抗感染治疗非常有效，如果是细菌性肺炎，可以根据不同的病原体如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等选用不同的抗生素如头孢、青霉素、喹诺酮类抗菌药物等。若为支原体/衣原体感染，可选择阿奇霉素、喹诺酮类、多西环素和米诺环素等药物。若为病毒性肺炎，如流感病毒可选用奥司他韦，腺病毒可选用西多福韦，新冠病毒最近也研发了“奈玛特韦/利托那韦”的特效药。而间质性肺炎中，只有少数病种可以去除或者控制病因，如戒烟、改变职业、停止放疗、避免接触过敏性物质等来达到缓解，而大部分间质性肺炎尚无针对性病因治疗方法。（2）     抗炎治疗：重症社区获得性肺炎，当炎症因子风暴引起肺广泛损伤和渗出时，可以短期使用合适剂量的糖皮质激素来起到抗炎作用。而糖皮质激素在“间质性肺炎”中则具有“举足轻重”的作用。糖皮质激素具有广谱抗炎和免疫抑制功能，能减少炎症因子的释放，减少炎症细胞在肺泡间隔的浸润，同时也可降低胶原沉积和成纤维细胞的增殖，因此可缓解大多数间质性肺炎的病理进展。若没有研发出更新的药物来替代糖皮质激素，它在间质性肺病中的“抗炎支柱”地位仍不可动摇。（3）     抗氧化治疗：社区获得性肺炎基本无需抗氧化治疗，因为“有效的对因治疗”可消除由于感染原引起的氧化应激失调。而间质性肺炎，特别是具有纤维化倾向的病种，由于上皮/内皮的损伤、细胞的凋亡、自噬的减弱等，可引起持续性的氧化应激产物堆积，从而加重肺损伤，引起恶性循环。抗氧化药物乙酰半胱氨酸被发现可减缓间质性肺炎的病理过程，减轻疾病症状。（4）     抗纤维化治疗：社区获得性肺炎具有治愈性，基本无需抗纤维化治疗。当下流行的新冠肺炎也尚无证据表明其感染后有致纤维化倾向。而间质性肺炎中有相当的病种具有“致纤维化倾向”如非特异性间质性肺炎（NSIP），慢性过敏性肺炎、类风湿关节炎继发的间质性肺炎和慢性结节病等。目前，已有两种获批的抗纤维化药物进入医疗市场。尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断纤维化进程中信号转导通路的生长因子受体发挥作用，包括成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）以及血管内皮生长因子受体（VEGFR），着眼于IPF的关键发病机制，阻断成纤维细胞的增殖、迁移和转化。TOMORROW和INPULSIS临床试验与真实世界IPF-PRO研究显示，对于不同严重程度的IPF患者，尼达尼布均可减少FVC下降速率约50%，延缓疾病进展。TOMORROW和INPULSIS试验的汇总分析显示，尼达尼布治疗不仅降低FVC下降率，还可显著延长距首次急性加重时间、改善IPF患者健康相关生活质量，显著降低全因和治疗期间的死亡率【3】。吡非尼酮是另一种抗纤维化药物，它为多效性的吡啶酮类似物，具有抗炎及抗纤维化特性。RCT研究显示吡非尼酮能够延缓轻中度IPF患者的肺功能下降，连续52周服用吡非尼酮可以延缓FVC下降速度约45%。荟萃分析显示吡非尼酮降低患者长期（120周）死亡风险【4】，延长生存期。目前，国际上还在积极的研发新型的抗纤维化药物，有的已取得较好的临床研究数据【5】。我们期待有更新、更好的药物能被研发出来并惠及患者。（5）     对症治疗：社区获得性肺炎的对症治疗包括降温、止咳、化痰和平喘等。间质性肺炎的对症治疗也包括抗刺激性干咳，化痰，提高机体免疫力和营养支持等。（6）     氧疗和康复：重症社区获得性肺炎出现呼吸衰竭时，需要氧疗。一旦疾病治愈，是无需长期氧疗的。而大部分间质性肺炎由于疾病的不可逆性，会逐渐出现低氧，甚至呼吸衰竭，因此对氧疗的依赖度更大，通常需家用制氧机，便携式制氧机来改善机体缺氧，提高生活质量。当间质性肺炎的药物治疗出现瓶颈时，还可借助康复治疗，康复包括呼吸操、四肢肌力训练、太极拳和医疗中心的运动康复等内容，借助科学的康复来增强体质，改善机体的缺氧耐受，提高生活质量。 综上，了解了什么是间质性肺炎，知道它的病因，临床表现，可使间质性肺炎的早诊早治成为可能，因此当看到报告单上“间质性肺炎”大可不必惊慌，需及时到呼吸专科医生处进行咨询，并接受科学的诊治。 参考文献 1.陈静,李晓光,王伟,林菲,贾莹,胥婕.成人社区获得性肺炎病原学特点分析.中华急诊医学杂志，2020；29（9）：1210-1213.2.CottinV,HiraniNA,HotchkinDL,etal.Presentation,diagnosisandclinicalcourseofthespectrumofprogressive-fibrosinginterstitiallungdiseases. EurRespirRev.2018;27(150):180076.Published2018Dec21.doi:10.1183/16000617.0076-2018 3.RicheldiL,CottinV,duBoisRM,etal.Nintedanibinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis:combinedevidencefromtheTOMORROWandINPULSIS®trials[J].Respiratorymedicine,2016,113:74-79. 4.NathanSD,AlberaC,BradfordWZ,etal.Effectofpirfenidoneonmortality:pooledanalysesandmeta-analysesofclinicaltrialsinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].LancetRespirMed,2017,5(1):33-41.10.1016/S2213-2600(16)30326-55.JoHE,GlaspoleI,GraingeC,etal.Baselinecharacteristicsofidiopathicpulmonaryfibrosis:analysisfromtheAustralianIdiopathicPulmonaryFibrosisRegistry[J].EurRespirJ,2017,49(2).10.1183/13993003.01592-2016（原创，不经同意，不得转载.陈智鸿22-7-2）

NSIP 1994年Katzenstein和Fiorelli报道通过组织病理学从其他IIP中鉴别出来。随后的报道和综述确认了NSIP的特征。有典型临床-影像-病理学NSIP特征（排除风湿结缔组织病，如