间质性肺炎

NSIP 1994年Katzenstein和Fiorelli报道通过组织病理学从其他IIP中鉴别出来。随后的报道和综述确认了NSIP的特征。有典型临床-影像-病理学NSIP特征（排除风湿结缔组织病，如硬皮病）有助于UIP/IPF与其他形式的IIP鉴别。NSIP预后与IPF明显不同。最近的研究显示NSIP的病理学类型相当普遍。它可以表现为小业内和叶间明显不同。它的组织病理学表现多样，分为细胞型、纤维化型和混合型，临床表现从亚急性到慢性不等。虽然两个研究提示一些NSIP患者预后不良，但IPF/UIP5年生存较NSIP更差，虽然两者10年生存率差别减小。NSIP的纤维化表现暂时一致。纤维母细胞灶和致密纤维化在外科肺活检标本不常获得。典型的NSIP患者BAL液表现为淋巴细胞增高，而CD4/CD8比例降低。NSIP在纤维化型NSIP中，一些显示BALFCD8T淋巴细胞增多，另外一些BALF细胞模式显示与IPF/UIP类似（淋巴细胞比例降低，但中性粒细胞或嗜酸性粒细胞比例增高）。这些细胞模式与风湿结缔组织病相关的NSIP类似。有趣的发现是，这些患者BALF淋巴细胞增多伴随着临床症状的改善。BAL细胞模式显示细胞型NSIP淋巴细胞比例增多，当分析淋巴细胞亚类特征时CD4/CD8比例倾向于降低。纤维化型NSIP的BAL淋巴细胞不增高。BAL淋巴细胞增高并HRCT显示弥漫性磨玻璃影支持细胞型NSIP诊断，但其他疾病如HP、COP、药物毒性或结节病也可以表现为BAL淋巴细胞增高。BAL分析对预后未知，没有可信的报告。

间质性肺炎是分子靶向药物少见但极为严重的并发症，其发生率为百分之二到百分之三？在用药期间，如出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时，需要及时完善胸部CT检查，了解是否为间质性肺炎所致。如果确诊为TKI药物所致的间质性肺炎，需立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗。建议及时告知及联系医护人员。

一、病例举例 患者，女，59岁，因“活动后胸闷、咳嗽1年，加重伴咳痰、声音嘶哑3周”入院。 现病史：患者2020年5月出现活动后胸闷、咳嗽症状，夜晚平卧时咳嗽加重，一月前无明显原因出现咳嗽、咳痰加重，伴咳黄色粘痰，有声音嘶哑、咽干症状，于当地卫生院就诊，给予清热解毒、止咳、化痰等治疗，2天后声音嘶哑好转，咳嗽、咳痰、胸闷症状无好转。5月初就诊当地医院，2021年5月3日，胸部CT检查提示两下肺间质性改变，予头孢他啶+左氧氟沙星抗感染、甲泼尼龙抗炎治疗3天无明显好转。为进一步诊治至我院门诊就诊，门诊以“间质性肺病”收住院。 既往史、个人史、家族史均无特殊。患者自诉有明显口干、眼干症状。 入院查体：T：36.6℃，P：76次/分，R：18次/分，BP：122/74mmHg，SpO2：99%。神志清，口唇不绀，双下肺可闻及Velcro啰音，无杵状指，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。 初步诊断：间质性肺炎 入院初步治疗：予莫西沙星抗感染、乙酰半胱氨酸化痰及对症支持治疗。 2021-05-08 实验室检查： 血常规：WBC 6.74×10^9/L、NEUT%56%、PLT 280×10^9/L。 血生化：ALT 15U/L、AST 18U/L、TBIL 3.2↓μmol/L、ALB 42.79g/L、K+4.3mmol/L、Na+138mmol/L、UREA 3.95mmol/L、Cr 47.57umol/L。 血气分析：pH 7.43、PO2 12.3KPa、PCO2 5.77KPa、BE 4.2↑mmol/L。 肿瘤标志物：CA19-9 60.84U/ml、CA-50 42.1U/ml，余未见明显异常。 自身抗体：抗核抗体阳性（1:160）、SS-A阳性、RO-52阳性，余阴性。 体液免疫：IgA 4.46↑g/L、IgG 17.6↑g/L、IgM 1.11g/L、补体C3 1.02g/L、补体C4 0.17g/L。 凝血功能、乙肝病毒肝炎标志物、输血前三项、血沉、G实验、GM实验、痰抗酸杆菌涂片均未见明显异常。 2021-05-10 予加用甲强龙40mg qd抗炎治疗。 2021-05-11 眼科会诊：Schirmer试验（+），诊断双眼干眼症。 行支气管镜下肺活检（TBLB）。 2021-05-13 行唇腺活检。 2021-05-13 胸部CT检查：两肺近背侧可见网格状阴影，间质性改变。余肺少许斑片、小结节影。 2021-05-17 右下叶背段TBLB肺活检病理：送检小灶粘膜慢性炎，抗酸染色（-），PAS染色（-）。 2021-05-18 唇腺活检病理：导管周围见淋巴细胞浸润（1灶，＞200个），小叶内个别淋巴细胞浸润，结合临床，可符合干燥综合征病理改变。 2021-05-21 出院诊断：干燥综合征伴间质性肺炎。 出院后继续予甲泼尼龙片20mg qd、羟氯喹片200mg qd口服治疗。 2021-06-21 门诊复查CT提示与前类似。 二、自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF） 有部分间质性肺炎患者合并自身免疫系统异常的表现，称为“自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”，一些最初被诊断为IPAF的个体有可能随着时间发展成为某种明确的结缔组织病。IPAF诊断标准：1、存在间质性肺炎（通过HRCT或肺活检证实）；2、排除其他已知病因；3、尚不能确定符合某一确定的结缔组织病诊断；4、至少有以下3个特征中的2个： a、临床表现：包括远端手指皮肤裂纹（例如“技工手”）；远端指尖皮肤溃疡；炎性关节炎或多关节晨僵≥60分钟；手掌或指腹毛细血管扩张症；雷诺现象；不明原因的手指浮肿以及不明原因的手指背侧固定性皮疹（Gottrons征）。 b、血清学表现：ANA阳性＞1：320（弥漫、斑点、均质型）或ANA核仁型（任何滴度）或ANA着丝点型（任何滴度）；RF＞正常上限2倍；存在以下抗体之一阳性：抗CCP、抗dsDNA、抗-Ro（SSA）、抗-La（SSB）、抗RNP、抗Sm、抗SCL-70、抗tRNA合成酶（例如Jo-1、PL-7、PL-12,其他如EJ、OJ、KS、Zo、tRS）、抗PM-Scl及抗MDA-5等。 c、形态学表现：放射学上，高分辨CT提示如下类型：非特异性间质性肺炎；机化性肺炎；非特异性间质性肺炎重叠机化性肺炎；淋巴细胞性间质性肺炎。 该患者有口干、眼干的表现，血清学检测抗核抗体、SS-A与RO-52阳性，IgG升高均提示患者为自身免疫特征的间质性肺炎，临床上需要进一步明确有无结缔组织病相关的间质性肺病（CTD-ILD），原发性干燥综合征（primary Sjogren Syndrome，pSS）应首先考虑。 pSS的诊断标准比较复杂，包括纳入标准和排除标准。1、纳入标准，至少有眼干或口干症状之一者，即下述至少一项为阳性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；（2）眼中反复砂砾感；（3）每日需用人工泪液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持续3个月以上；（5）吞咽干性食物需频繁饮水帮助。或在欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的pSS疾病活动度指数（ESSDAI）问卷中出现至少一个系统阳性的可疑pSS者。2.排除标准，患者出现下列疾病，因可能有重叠的临床表现或干扰诊断试验结果，应予以排除：（1）头颈部放疗史；（2）活动性丙型肝炎病毒感染；（3）艾滋病；（4）结节病；（5）淀粉样变性；（6）移植物抗宿主病；（7）IgG4相关性疾病。 满足所有纳入标准并除外排除标准者，且欧洲抗风湿病联盟-美国风湿病学会（EULAR-ACR）评分总和≥4分可诊断为pSS。根据上述诊断标准，本例患者符合纳入标准，排除相关疾病，评分至少可以达到6分，因此可诊断为原发性干燥综合征。肺部病变可诊断为原发性干燥综合征导致的间质性肺疾病。 2016年EULAR-ACR干燥综合征诊断评分表： 表1 2016年EULAR-ACR干燥综合征诊断评分表 三、结缔组织病相关间质性肺炎现状 国内间质性肺炎的研究中发现结缔组织病相关间质性肺炎占总人数的67%，死亡率高于单纯的结缔组织病患者，尤其是合并有肺动脉高压的患者，临床差异性较大，轻者可无任何临床症状，重者可以一开始便出现呼吸衰竭，并迅速进展直至死亡，比如抗MDA5抗体阳性的无肌病皮肌炎相关间质性肺病，该抗体阳性与快速进展性间质性肺病密切相关。临床表现常表现为咳嗽、气急、关节肿痛、晨僵、口干、皮疹、肌肉疼痛、雷诺现象等，最为特征性的体征为肺部velcro啰音。不同结缔组织病类型的患者可出现不同的阳性抗体组合。血清学标志物中KL-6值得关注，有研究表明结缔组织病合并间质性肺炎患者的KL-6水平显著高于不合并间质性肺炎的结缔组织病患者或健康人群。结缔组织病相关自身抗体中，尤其要关注抗合成酶抗体阳性的患者，该类患者最终发展成为间质性肺炎的概率很高。 肺活检是诊断间质性肺炎的金标准，尤其是经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）。这对于间质性肺炎的病理分类极其重要，但是因为是有创性检查，存在诱发病情恶化的可能，因此临床实施有一定难度。我们给该例患者做了TBLB，相比TBCB来讲，组织标本偏少以至于影响病理诊断，这从另一个角度说明TBCB的重要性。 治疗方面结缔组织病相关间质性肺炎分为一般治疗、诱导治疗、维持治疗和其他治疗。一般治疗：包括心肺的康复训练，吸烟者戒烟，系统性硬化症合并有胃食管反流者制酸治疗，合并肺动脉高压患者可适当给与降低肺动脉高压，但是最终获益有限。在治疗过程中，我们需要密切观察患者有无感染的高危因素及感染依据，一旦发现，要积极给予抗感染治疗。诱导治疗：糖皮质激素是结缔组织病相关间质性肺炎诱导治疗最重要的药物。对于大部分病情严重或快速进展的结缔组织病相关间质性肺炎患者，环磷酰胺联合糖皮质激素是基本治疗方案，但是需要注意环磷酰胺导致的骨髓抑制，感染风险增加及增加肿瘤发生率等情况。维持治疗：诱导结束后，便可以开始维持治疗，药物包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司等。一般来说，硫唑嘌呤作为诱导治疗结束后进行维持治疗可有效维持肺功能稳定。研究表明霉酚酸酯、他克莫司可以有效减少患者口服糖皮质激素的剂量。其他治疗：包括生物制剂利妥昔单抗对于部分病情严重或病情快速进展的结缔组织病相关间质性肺炎患者可能有效，但是需要注意观察有无呼吸道感染。还有一个重要的问题就是目前的抗纤维化治疗，包括吡非尼酮和尼达尼布，关于用药时机及用药疗程问题目前尚无明确的意见。对于间质性肺炎特别严重的患者可以考虑肺移植。

活动后气短、关节肿痛僵硬--间质性肺炎不可怕，对因治疗效果佳--一例类风湿关节炎相关性间质性肺病的治疗心路历程原创风湿科咸阳市一院风湿科昨天咸阳市第一人民医院风湿免疫科李治琴咸阳市第一人民医院风湿免疫

间质性肺炎是以肺泡壁和肺泡腔中出现程度不同的炎症性改变和肺纤维化的病理改变为主要原因，然后患者就会出现气体交换障碍引起的进行性呼吸困难，最终呼吸衰竭。间质性肺炎包括很多种类型，比如原因不明的特发性间质性肺炎和病因明确的药物性肺炎等。吸入粉尘，病原体感染或者药物等都可能引起肺的结构被破坏，最终出现间质性肺炎。 普通 肺炎可能是继发于上呼吸道感染，支气管发炎，肺部出现的炎症，可由细菌，支原体感染，病毒感染所引起，一般需要7天左右就能够治好。间质性肺炎的发病可能是肺部肺泡出现了感染，肺出现了实质性的病变所引起的一种情况，如果治疗不及时，会导致肺部纤维化。 间质性肺炎以干咳、胸闷和活动后呼吸困难为主要表现。可呈急性、亚急性及慢性经过。急性期以损伤或炎症病变为主，如果表现为重症急性呼吸综合征，病情较重，甚至危及生命。而慢性期病程迁延多年，进展缓慢，最终以肺纤维化病变为主，可出现呼吸衰竭和肺源性心脏病。 那么间质性肺炎如何治疗呢？ 首先是去除病因，比如戒烟，远离粉尘化学物质侵害，药物所致需暂停药物，病毒感染者抗病毒治疗，自身免疫性疾病所致间质性肺炎以治疗原发病为主。实际上，间质性肺炎并没有什么特效药，仍然以糖皮质激素为主打，激素可以缓解症状、减轻痛苦、尽量延缓病情发展。此外就是对症治疗，对于继发感染的患者需要使用抗生素治疗；痰多者给予祛痰治疗；呼吸衰竭者给予吸氧，甚至使用呼吸机治疗。对于发展到肺纤维化的病人，可以选择尼达尼布和吡非尼酮，这两个药是目前国际上认可的药物，它的作用机制尚未完全清楚，但其抗纤维化、抗炎作用明确。 作者介绍：汪为民，主任医师，博士，硕士研究生导师，江苏省第五期“333“人才第三层次培养对象。现任中华中医药学会肺系病分会第二届委员会青年委员，中国医师协会中西医结合分会呼吸专业委员会委员，中国研究型医院学会中西医结合呼吸专业委员会委员，中国残疾人康复协会“肺康复专业委员会ICU肺康复专业学组”委员，江苏省中西医结合学会呼吸系统分会委员，淮安市中西医结合分会呼吸专业委员会副主任委员，淮安市医学会呼吸分会秘书长。 主持江苏省科技厅及省中医药管理局课题各1项、主持淮安市科技局立项课题3项，以第二完成人参与省市级课题6项，获得淮安市科技进步奖三等奖1项，发表SCI及核心期刊文章十余篇，2篇获得淮安市自然科学优秀学术论文奖。从事临床工作二十余年，擅长内科常见疾病、老年综合征的防治，特别是呼吸系统常见病、疑难病的诊治及危重症抢救。熟练掌握呼吸衰竭、肺部感染、肺心病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、肺部肿瘤、慢性咳嗽的综合诊治。 门诊时间：周一，周三全天；（老年呼吸科专病门诊，老年医学科专家门诊） 地址：淮安市第一人民医院门诊二楼5号诊室

皮肤病变居然与间质性肺炎有关？王倩 戴生明上海市第六人民医院 风湿免疫科3个月前29岁的美女小张的双手、双肘部及双膝均出现了皮肤粗糙、颜色变深，均在关节伸侧，略高出皮面，呈片状，不痛也不痒。小张未当回

间质性肺炎是以肺泡壁和肺泡腔中出现程度不同的炎症性改变和肺纤维化的病理改变为主要原因，然后患者就会出现气体交换障碍引起的进行性呼吸困难，最终呼吸衰竭。间质性肺炎包括很多种类型，比如原因不明的特发性间质性肺炎和病因明确的药物性肺炎等。吸入粉尘，病原体感染或者药物等都可能引起肺的结构被破坏，最终出现间质性肺炎。 普通 肺炎可能是继发于上呼吸道感染，支气管发炎，肺部出现的炎症，可由细菌，支原体感染，病毒感染所引起，一般需要7天左右就能够治好。间质性肺炎的发病可能是肺部肺泡出现了感染，肺出现了实质性的病变所引起的一种情况，如果治疗不及时，会导致肺部纤维化。 间质性肺炎以干咳、胸闷和活动后呼吸困难为主要表现。可呈急性、亚急性及慢性经过。急性期以损伤或炎症病变为主，如果表现为重症急性呼吸综合征，病情较重，甚至危及生命。而慢性期病程迁延多年，进展缓慢，最终以肺纤维化病变为主，可出现呼吸衰竭和肺源性心脏病。 那么间质性肺炎如何治疗呢？ 首先是去除病因，比如戒烟，远离粉尘化学物质侵害，药物所致需暂停药物，病毒感染者抗病毒治疗，自身免疫性疾病所致间质性肺炎以治疗原发病为主。实际上，间质性肺炎并没有什么特效药，仍然以糖皮质激素为主打，激素可以缓解症状、减轻痛苦、尽量延缓病情发展。此外就是对症治疗，对于继发感染的患者需要使用抗生素治疗；痰多者给予祛痰治疗；呼吸衰竭者给予吸氧，甚至使用呼吸机治疗。对于发展到肺纤维化的病人，可以选择尼达尼布和吡非尼酮，这两个药是目前国际上认可的药物，它的作用机制尚未完全清楚，但其抗纤维化、抗炎作用明确。 作者介绍：汪为民，主任医师，博士，硕士研究生导师，江苏省第五期“333“人才第三层次培养对象。现任中华中医药学会肺系病分会第二届委员会青年委员，中国医师协会中西医结合分会呼吸专业委员会委员，中国研究型医院学会中西医结合呼吸专业委员会委员，中国残疾人康复协会“肺康复专业委员会ICU肺康复专业学组”委员，江苏省中西医结合学会呼吸系统分会委员，淮安市中西医结合分会呼吸专业委员会副主任委员，淮安市医学会呼吸分会秘书长。 主持江苏省科技厅及省中医药管理局课题各1项、主持淮安市科技局立项课题3项，以第二完成人参与省市级课题6项，获得淮安市科技进步奖三等奖1项，发表SCI及核心期刊文章十余篇，2篇获得淮安市自然科学优秀学术论文奖。从事临床工作二十余年，擅长内科常见疾病、老年综合征的防治，特别是呼吸系统常见病、疑难病的诊治及危重症抢救。熟练掌握呼吸衰竭、肺部感染、肺心病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、肺部肿瘤、慢性咳嗽的综合诊治。 门诊时间：周一周三全天；（老年呼吸科专病门诊，老年医学科专家门诊） 地址：淮安市第一人民医院门诊二楼5号诊室

有一肺腺癌患者，口服吉非替尼3个月，一个月前复查CT显示病灶减前缩小，没有明显胸腔积液，但近一周出现咳嗽及胸闷气喘加重，严重时晚上无法完全平卧，不知道怎么回事？通过患者提供的完整病史和3天前的CT片进行综合分析，大致判断出这个病人出现了间质性肺炎，原因很可能与吉非替尼有关。 对EGFR基因突变的肺腺癌病人来说，有靶向药可用且没有出现耐药，算是运气比较好的。相比较过去传统的化疗，靶向药低毒高效，而且使用方便，然而靶向药并非绝对安全的治疗方式。在靶向药的所有不良反应中，有一种不良反应危害极大，那就是药物相关的间质性肺炎。 间质性肺炎是一种非常严重的肺部疾病，会引起肺结构毁损，导致呼吸衰竭。间质性肺炎的原因多达200多种，而且大部分和病原体感染不相关，比较常见的原因是：自身免疫性疾病引起的，某些药物可以引起，肺部放疗引起的，还有一些环境因素，遗传因素等等。在针对EGFR的靶向药物中，吉非替尼就存在这种间质性肺炎的不良反应。 吉非替尼（易瑞沙）导致间质性肺炎的发生率并不高，一般为1%，我国发生率0.5%左右，但是有报道称发生间质性肺炎的患者有1/3患者的肺部损伤不可逆转，75%以上的间质性肺炎发生在吉非替尼使用后的3个月内，其最后发展为呼吸衰竭，病死率高达50%。 为何吉非替尼会出现间质性肺炎？ 易瑞沙导致间质性肺炎的确切机制目前尚不明确，可能为以下两个方面所致：1.药物直接在肺内代谢造成肺毒性损伤；2.药物引起的免疫反应，表皮生长因子(EGF)是维持气道上皮更新和修复的重要调节，能抑制肺泡巨噬细胞的趋化性，从而调控炎性反应和免疫反应。易瑞沙对EGFR酪氨酸激酶的抑制作用加重肺部损伤，在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时，也抑制气管上皮细胞的生长。 发生间质性肺炎后怎么办？ 一旦明确出现了间质性肺炎的不良反应，首先停药，同时给予吸氧、抗感染、抗自由基、止咳化痰等综合对症治疗。静脉注射大剂量糖皮质激素(地塞米松或甲泼尼龙)，可抑制间质性肺炎向肺纤维化转变。严重者可考虑使用吡非尼酮、尼达尼布。对肿瘤的治疗上可以换用其他靶向药，比如埃克替尼、厄洛替尼或者奥西替尼。 日本一项研究，对接受易瑞沙或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的易瑞沙还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50％，距非小细胞肺癌诊断时间较短(6个月内)，原有间质性肺炎，年龄≥55岁，伴有心脏疾病。 所以，对于肺癌病人，使用吉非替尼前需要严格的评估，虽然口服吉非替尼引起间质性肺炎的比例不高，但一旦发生，病情不可逆转，肺功能会逐渐下降而危及生命。如果存在上述高危因素，可以选择厄洛替尼、埃克替尼等其他靶向药物。