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卓莉主任医师 中日医院 肾内科 人的一生，无论大病小病都离不开药物治疗，并且随着年龄的增长，疾病的增多，吃的药物就可能更多了。而中国有句老话：是药三分毒。意思是说，药物既能治病，也能致病。所谓的“致病”，就是药物的不良反应导致的疾病，其中最常见的就有药物导致肾脏功能的损伤。那么为什么药物容易导致肾损害？而哪些人容易出现药物导致的肾损害？哪些药物容易导致肾脏损害？药物导致的肾损害有哪些表现，有该如何预防及治疗？就这些问题，我们下面与大家详细探讨一下。首先，为什么药物容易导致肾损害？众所周知，肾脏是机体代谢和排泄药物的重要器官，因此也是药物导致损伤的主要靶器官。一般来说，大多数药物都要经肝脏代谢后从肾脏排泄，当肝功能异常时，药物从肾脏代谢的负担显著加大。而还有一部分药物只在肾脏代谢和排泄，因此，某些药物在肾脏聚集的浓度远远高于血中的药物浓度，从而发生全身不良反应的几率增加，还有就是药物在肾脏组织中蓄积、沉淀，导致肾脏组织本身的损伤。从生理学角度上来说，一方面，肾脏血流丰富，其血流量约占心搏出量的25%，因此这使得药物容易到达肾脏，同时药物在肾小球与肾小管和肾脏组织有大面积的接触，导致了肾脏对药物性损害的敏感性；此外，肾脏毛细血管也极为丰富，内皮细胞表面积大，增加了药物在体内形成的抗原-抗体复合物在肾小球上沉积的机会。另一方面，肾小管上皮中的多种物质参与药物的吸收和代谢，使药物在肾小管积聚，同时由于尿液在肾小管存在酸碱度的变化会影响药物的溶解度，导致药物结晶阻塞产生损害。另外，药物浓度在肾髓质间质随尿液浓缩而增加，且肾髓质血流丰富耗氧高，影响肾髓质血流及供氧的药物也易导致肾损害。而发生肾脏毒性的主要机制有：（1）药物对肾小管上皮细胞和肾间质的直接损伤作用，导致急性肾小管坏死和急性或慢性间质性肾炎；（2）药物在肾脏沉积堵塞肾小管、导致肾内梗阻；（3）药物发生的免疫反应、过敏反应导致肾脏损伤，可引起肾小球疾病和急性间质性肾炎；（4）药物对肾脏血流动力学的影响，引起肾前性急性肾衰竭；（5）药物的间接作用损伤肾脏。是不是所有人都会出现药物导致的肾损害呢？如果不是，那哪些人容易发生药物导致的肾损害？首先需要说明的是，药物导致的肾损害存在很大的个体差异，与用药的时间、剂量、患者的生理状态、存在的基础疾病等许多因素相关。最常出现药物性肾损害的是既往存在肾脏疾病或肾功能不全的患者，其中尤其不能忽视潜在的肾功能不全患者，如老年人群。老年患者因肾脏功能生理性减退、肾脏储备功能下降，常合并多系统疾病服用多种药物，特别容易出现药物性肾损害，同时由于老年患者各种感觉神经功能减退，使其对药物性肾损害的表现不敏感，无法及时发现，更易导致严重的后果。另外因复杂或慢性疾病联用多种药物、血流灌注不足肾血流量下降者都是易出现药物性肾损害的人群。那哪些药物又容易导致肾脏损害呢？事实上，导致肾脏损害的药物多种多样，包括中药、西药及其各种制剂，给药途径也涵盖内服、外用和注射等多种给药方法，随着新药的不断上市，导致肾脏损害的药品还在不断增加。目前我国导致肾损害最常见的药物包含抗生素、造影剂、解热镇痛药、利尿和脱水药、中药和中成药等。某些情况下，两种以上药物联合使用可能会增加药物的肾脏毒性。由于西药化学成分明确，临床前研究较为深入，对于可能出现的肾脏毒性能提高警惕加强防范，而中药的肾毒性影响往往被公众忽视。我国存在悠久的中医中药传统，但对于许多中药的毒副作用认识却不十分充分，而我国中药的使用存在着使用人群数量大、使用不规范、药品质量参差不齐等多种问题，同时因中药无毒副作用的观念根深蒂固，导致使用者在使用过程中随意性大、疏于监测发现不及时等问题，使我国中药导致的肾损害问题不容忽视。我国1988年颁布的 《医疗用毒性药品管理办法》中已明确规定的毒性中药品种共28种，包括：砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、红娘虫、青娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹阳花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。导致肾小管间质毒性的有苍耳子、鸦胆子、白果、蓖麻子、马钱子、雷公藤、斑蝥、鱼胆、铅粉、商路、雄黄、轻粉、朱砂、木通、泽泻、山慈菇、川楝子、汉防己、昆明山海棠等。商路、臭梧桐、瓜蒂、山慈菇等大剂量使用可由于剧烈呕吐和腹泻导致血容量降低、肾缺血致肾小管上皮细胞坏死。厚朴、汉防己、马兜铃等可致间质性肾炎。导致肾小球毒性的有雄黄、斑蝥、雷公藤、桂皮、防己、松节、苍耳子、蓖麻子、牵牛子等。药物导致的肾损害有哪些表现？不同药物导致的肾损害临床表现各异，但一般可分为急性和慢性两种。急性的肾损害通常在单次或用药数日后出现，其中大部分表现为肾实质性的损伤，出现血尿、蛋白尿等，少数患者可出现急性肾衰竭。慢性肾损害常在长期持续服药或反复间断用药后缓慢出现，可表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多、电解质紊乱、肾性贫血等，并逐渐进展至慢性肾衰竭。不同药物导致的肾脏损害可能表现为相同的病理类型，而同种药物也可导致多种不同的肾损害病理表现。特别值得一提的是，很多老年患者，在早期时大多无不适主诉，只在密切监测尿常规时发现有一过性尿检异常，如蛋白尿和/ 或血尿，或尿中肾小管上皮细胞、小圆形细胞增多，如果及时停药，异常的尿液化验可在数日恢复正常。如果继续应用该药，可逐渐出现血清肌酐、尿素升高，血尿酸降低，肾小管性蛋白尿增多，尿酶排泄增多，严重者将导致急性肾损伤、急性肾衰竭。有些患者可以出现少尿，甚至无尿，可伴有恶心、食欲不振等不适。还有一些药物不引起少尿或无尿，称为非少尿性肾损伤。此种状况如果不密切监测尿常规和肾功能的变化，不容易早期发现药物相关性肾损伤，如含有马兜铃酸的中草药或中成药，早期仅可能出现夜尿增多，无水肿、无不适，尿蛋白微量，很容易被忽视。当病情进一步发展，出现恶心、食欲减退等消化道症状，或表现为乏力，轻度贫血，体力下降，精神不集中等，这时候往往肌酐已经显著升高了，肾脏病变已经到了较为严重的阶段。近几年的临床研究发现，检测尿中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1、白介素-18 等生物标志物可以更早期发现肾损伤和肾小管坏死。一旦出现药物导致的肾损害，应该如何治疗？主要治疗措施包括：立即停用可疑药物并积极治疗并发症、对症支持治疗病情危重者可及时透析、因过敏导致且停药一周不缓解的可酌情加用糖皮质激素、治疗期间避免使用可能导致过敏或肾毒性的药物。药物导致的肾损害治疗效果受患者年龄及生理情况、肾损害的严重程度、发现出现肾损害的时间长短、是否停用相关药物等多种因素影响，一般年轻无基础疾病、肾损害程度轻、发现及时且及时判断出并停用相关药物、及时就诊的患者预后相对较好。由于药物导致的肾脏损害治疗手段有限，多为停药后的对症支持治疗，因此预防更胜过治疗。那么，如何进行合理用药来预防药物导致肾脏损害的发生呢？比如，对于抗生素的使用，首先是否有明确的用药的指征，并且根据常见的致病菌或微生物检查的结果选用敏感的抗生素，同时需要注意：（1）避免长时间用药，如氨基甙类抗生素连续应用不应超过10天；（2）避免与肾毒性有协同作用的药物合用；（3）避免与强效利尿剂合用，防止循环血容量不足，加重抗生素的肾毒性作用；（4）注意监护肾功能变化，定时检查尿常规、血清肌酐水平，早期发现药物性肾损害。而对于原本就有肾功能减退的患者，在选用抗生素需要：（1）根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏实验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物；（2）根据患者肾功能减退程度以及抗生素在人体内代谢排泄的途径、药物的蛋白结合率、药物的能否被透析清除等特性调整给药剂量及方法。随着医学检查技术的不断发展，造影剂的种类及用量都在不断增加，造影剂一度成为医院内药物相关性肾损害的首位因素。预防手段包括造影前停用肾毒性药物，包括氨基糖苷类药物、非甾体抗炎药、利尿剂、二甲双胍等；造影前充分水化；造影前对危险因素进行评分，高风险人群避免使用高渗离子型造影剂；降低造影剂用量；避免72小时内重复使用造影剂，两次造影间隔最好在两周以上。总而言之，提高对各种药物导致的肾脏损害的认识，正确合理用药，对积极预防和早期发现药物导致的肾脏损害至关重要。对于老年人、伴有基础疾病、原本存在肾功能不全等患者，用药前应评估其肾功能情况，根据肾小球滤过率水平调整用药剂量，并且应避免联合应用多种肾毒性药物，避免滥用抗生素，才能切实降低药物导致肾脏损害的发生率。2015年11月28日
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冯少尊主任医师 药物性肾损害是近年来肾脏疾病谱变化的一个重要现象。近年来随着抗微生物药物、肿瘤治疗药物、造影剂等药物在临床广泛应用，伴随而来的药物性肾损害日益突出。由于药物引起肾损害临床表现各异，加之肾脏本身具有强大代偿能力，故疾病早期常难以被发现而延误诊治，造成不可逆的肾衰竭，甚至死亡。 常用的抗生素如头孢菌素、喹诺酮类、氨基甙类、利尿剂、脱水剂、止痛药均易造成肾损害，认为中草药无毒无害的传统观念应彻底改观。大量研究表明有200多种中药有肾毒性，如近年来屡见报到的含马兜铃酸中药可造成不可逆肾损害，应高度警惕。人类对疾病的认识还很肤浅，大多数疾病目前还没有特效治疗办法，所谓的“祖传秘方”，多数是个案，并不能包治百病。因此，在治疗方面应坚持稳重的支持疗法，千万不可过度“积极”地用药干预，以免加重肾损害。2011年12月25日3247
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