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肌肉发育不良患侧紧张健侧无力
李新剑医生的科普号2022年09月12日 122 0 3 -
进行性肌营养不良
1概述进行性肌营养不良是一类由于基因缺陷所导致的肌肉变性病,以进行性加重的肌肉无力和萎缩为主要临床表现。由于基因缺陷的不同,临床症状出现的早晚不同,可以早至胎儿期,也可以在成年后。从疾病名称就可以知道,肌营养不良的病程一般是进行性加重的,但疾病进展的速度快慢不一。2018年5月11日,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》,进行性肌营养不良被收录其中。2疾病介绍Duchenne肌营养不良又称假肥大型肌营养不良、杜氏肌营养不良,为X连锁隐性遗传的疾病。年发病率约为每3500个活产男婴中有1个。致病基因DMD位于Xp21,男性发病,女性为致病基因携带者。DMD患儿一般3~5岁出现肌无力症状,病情进行性加重,大约12岁左右失去独立行走能力,20岁左右由于肌无力、呼吸衰竭而死亡。Becker肌营养不良也是由DMD基因缺陷所导致的,临床症状出现较Duchenne肌营养不良晚,进展相对慢,18岁后都还能独立行走,多可存活至成年40~50岁甚至更长寿命。3疾病分类根据临床表现和基因缺陷的不同,临床分为先天性肌营养不良、Duchenne肌营养不良(DMD)、Becker肌营养不良(BMD)、肢带型肌营养不良等类型。其中,Duchenne肌营养不良和Becker肌营养不良是最常见的临床类型,二者均是由DMD基因缺陷所导致的,下面重点介绍DMD基因缺陷所导致的肌营养不良。4病理生理DMD基因所编码的蛋白称为抗肌萎缩蛋白(Dystrophin,Dys),分布于骨骼肌和心肌的细胞膜上,起支架作用,保护肌细胞膜在肌肉收缩时不受损伤。由于DMD基因缺陷,导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常,肌细胞受损伤,出现进行性坏死、萎缩等,临床出现肌无力的症状与体征。某些DMD基因缺陷导致Dystrophin完全缺失,临床表现为Duchenne肌营养不良,某些DMD基因缺陷导致Dystrophin功能部分缺陷,临床表现为Becker肌营养不良。肌营养不良的病理改变为肌纤维大小不一,脂肪结缔组织增生,可见肌纤维坏死和再生。Dystrophin免疫组织化学染色可见抗肌萎缩蛋白表达缺失,具有诊断意义。5临床表现Duchenne肌营养不良患儿多于3~5岁逐渐出现症状,婴幼儿期多无症状,也有部分细心的家长可能发现患儿其实从小运动发育就较同龄儿童稍有落后,比如,正常儿童生后1岁独立行走,患儿可能1岁半~2岁开始独立行走,或者一直行走不稳,往往被误认为缺钙或体质弱等原因而被忽视。随患儿年龄长大,症状逐渐明显,常在入托后发现患儿运动能力较同龄儿差,动作不协调、笨拙,奔跑跟不上同龄儿童。患儿逐渐出现步态异常,行走摇摆,俗称鸭步,上楼困难,蹲下起来困难。从平卧位起来时,患儿往往先翻身呈俯卧位,先抬头,以双手扶膝盖、大腿,缓慢直起躯干,站立,也就是所谓的Gower征阳性。患儿体检除肌力和肌张力减低外,常可见腓肠肌肥大。肥大的腓肠肌触之质地较硬,缺乏肌肉的弹性,是由于其内充填了大量增生的脂肪结缔组织,故称为假性肥大。随病情进展,肌无力症状越来越重,大约12岁左右患儿失去独立行走能力。之后,由于长期卧床,容易并发褥疮、坠积性肺炎等。由于呼吸肌无力、或合并心脏受累等原因,在20岁左右可由于呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。Becker型肌营养不良较Duchenne肌营养不良临床症状轻,肌无力症状出现晚且进展缓慢,多数于18岁后仍保持独立行走的能力,寿命不受影响或轻度受影响。6并发症心肌受累是Duchenne肌营养不良患者最常见的并发症,患儿心脏收缩功能较同龄儿低下,部分患儿可见心率增快、心律失常。大约1/3的Duchenne肌营养不良患儿可能会存在不同程度的智力低下。但头颅MRI检查多无显著异常,不像某些类型先天性肌营养不良患者,常存在脑发育畸形或脑白质营养不良改变。7诊断鉴别辅助检查①肌酸磷酸激酶(CK):显著升高,数十倍至数百倍于正常值。在疾病早期甚至无症状期即可出现显著升高。②肌电图:提示为肌源性损害。③肌肉活检:提示肌营养不良样改变,肌纤维大小不一,脂肪结缔组织增生,可见肌纤维坏死和再生,肌活检标本中可见散在嗜酸性肥大肌纤维,缺乏炎症细胞浸润。Dystrophin免疫组织化学染色呈阴性反应。④DMD基因检查:DMD基因是人类比较庞大的基因之一,包括79个外显子。基因突变的类型包括缺失、重复和点突变等。大约65%的Duchenne肌营养不良和大约85%的Becker型肌营养不良是由DMD基因一个或多个外显子缺失所导致的;6~10%的Duchenne和Becker肌营养不良是由DMD基因一个或多个外显子重复所导致的。经典的多重PCR技术可以检测大约98%的基因缺失。MLPA(multiplexligation-dependentprobeamplification)是目前最常用的方法,可以用于全部外显子缺失和重复的检查。⑤超声心动和心电图:诊断DMD的患儿应定期进行心脏方面的检查,包括超声心动和心电图,以评估心脏功能。8鉴别诊断1.脊肌萎缩症少年型:由于具有类似的临床症状和体征:肌无力、肌肉萎缩,腱反射消失和病理征阴性,因此,DMD肌营养不良临床需要与脊肌萎缩症的少年型进行鉴别。后者肌酸磷酸激酶水平正常,肌电图表现为失神经性改变,一般不难鉴别。2.肌炎:在DMD时,肌酸磷酸激酶显著升高是重要检查项目之一。在某些肌炎如皮肌炎时肌酸磷酸激酶也显著升高,故临床需要与之进行鉴别。首先临床表现不同,肌炎为获得性疾病,起病比较急,在发病之前患儿多数运动发育正常。其次病理改变不同,肌炎时肌肉活检标本可见肌纤维坏死与再生,炎症细胞浸润,而肌营养不良时多无炎症细胞浸润,突出的病理改变是肌纤维直径变异增大和脂肪结缔组织增生。9疾病治疗肌营养不良多数预后不良,最终可以导致患儿的伤残和死亡。目前,尚无根治方法,主要是对症和支持治疗。适当的康复训练,适时应用康复支具支撑患儿的肢体,尽可能保持和延长患儿独立行走的能力。小剂量皮质类固醇激素可以降低肌酸磷酸肌酶水平,但不能阻止疾病的进展。基因替代治疗和小分子治疗方法如antisenseoligonucleotide-inducedexonskipping仍在实验阶段,有望在将来改善疾病的预后。饮食及注意事项饮食均衡,营养丰富即可。适当体育锻炼,增强提抗力。对于呼吸肌受累的患儿,应尽量避免呼吸道感染,发生呼吸道感染时,要加强呼吸道管理。10疾病预防由于该病不可根治,产前诊断预防此类患儿的出生是最重要的预防方法。目前在国内某些具有产前诊断资质的医院已开展此项检查。11专家观点①关于DMD的诊断程序关于疑诊DMD患儿的诊断辅助方法,是同时进行所有的检查包括肌酶、肌电图、肌活检和基因检查呢还是有选择性地进行某些检查?毕竟,肌电图检查对孩子还是有一定痛苦的,肌活检更是创伤性的检查。如果临床高度怀疑DMD,如学龄前男孩发病、体检腓肠肌显著肥大,肌酸磷酸激酶显著升高,建议可以不做肌电图检查,直接进行DMD基因片段缺失或重复的筛查,如果发现基因突变,则诊断明确,不必进行肌肉活检,如果基因检查结果阴性,再进行肌肉活检dystrophin免疫组织化学染色辅助诊断。②DMD基因检查阴性就可以排除Duchenne肌营养不良吗?答案是否定的。DMD基因庞大,有79个外显子,目前国内很多检测中心应用的检测方法不一,检测的外显子部位和数量也不一样,有些单位仅检测某些热点突变。即使应用MLPA技术检测了79个外显子,也只能检测到基因大片段的缺失或重复,不能检测到细微的点突变,所以,基因检测的阳性率不是100%,检查结果阴性也不能排除Duchenne肌营养不良的可能性。
付朝杰医生的科普号2022年07月14日 395 0 0 -
免疫球蛋白,一种治疗假肥大肌营养不良的新选择
最近分析了小分子跳跃的治疗效果,在4个研究中有3个只提高1%的抗肌萎缩蛋白表达良,有一个研究达到5%,离能够缓解症状所需要的10%还有距离,由于没有临床治疗效果,只有理论意义,基本无法在临床使用。为此需要继续寻找其他可及的治疗方法。免疫球蛋白的治疗应用始于一个多世纪前。开始被用于治疗感染,后来成为免疫球蛋白缺乏症的替代疗法,以提供针对病原体的被动免疫。目前IVIG作为自身免疫性疾病的免疫抑制策略变得至关重要,给予高剂量(2g/kg/月),用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、炎性肌病。最近,皮下注射IgG作为替代给药途径越来越受到关注,与IVIG的疗效相似,可以维持较低的副作用,由于免疫球蛋白的吸收较慢,对IVIG不耐受的患者对皮下注射耐受性良好。肌营养不良和免疫介导的炎症性肌病有许多共同的病理特征,即肌肉退行性变、肌无力,都出现补体沉积和其他免疫细胞的浸润。在肌肉损伤和炎症情况下,坏死的肌肉纤维释放出DAMP,激活固有免疫系统中的巨噬细胞和树突样细胞,进而引发促炎细胞因子分泌和氧化应激。激活适应性免疫系统中的CD4+/CD8+T淋巴细胞,增加了炎症过程。在DMD的小鼠模型中细胞内信号通路被慢性激活,促炎性M1巨噬细胞的数量随着适应性效应因子CD4/CD8+T细胞的募集而显著解除调控。在DMD患者中,肌内膜T细胞浸润肌纤维周围或侵入坏死肌纤维,在一些DMD患者的血液中存在抗肌营养不良蛋白特异性T细胞,进一步的病理分析表明,这些细胞可能由抗肌营养不良蛋白阳性回复体肌纤维启动。抗肌营养不良蛋白特异性T细胞的数量直接取决于患者的年龄,类固醇治疗后显著减少。免疫调节部分阻止了T淋巴细胞的增殖和启动。IVIG(每4周2g/kg,持续2个月)在DMD小鼠以减少细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润,从而改善肌肉结构、耐力和肌力。CK水平和TGF-β、CCL2和SPP1的下调也证明了炎症肌肉特征的减少。DMD小鼠长期使用IVIG(每4周2g/kg,持续18个月)可以导致心脏和运动性能的改善,巨噬细胞和细胞毒性T细胞显著减少,纤维化数量减少。小鼠1个月大相当人类3年,18个月相当于50多岁。这些数据强调了IVIG通过抑制T淋巴细胞的激活和增殖以及减少促炎分子的分泌,在不同水平上调节DMD病理途径的作用。树突状细胞活性受到显著抑制,可以降低促炎性IFN−γ、IL-1β和TNF−α分泌。既然糖皮质激素可以用于抑制T淋巴细胞,用雷帕霉素减少T淋巴细胞更有针对性,因此不是必须用激素治疗。丙球也可以试一试。因为这两种药国内可以买到。在那些患者采取多大剂量、什么方式以及多长的间隔时间进行注射,药物对免疫系统发育是否存在影响,还要依据患者的具体情况进行确定。我计划给3岁前明确诊断的孩子试一试,花费也不大。最近2年也试过几个孩子,8年前进行早期治疗的几个孩子目前看效果优于晚期治疗。小鼠月龄1个月,人类为3-5岁;3个月,人类10-12岁;6个月,人类18-20岁;12个月,人类35-40岁;18个月,人类50-55岁;24个月,人类65-70岁。
袁云医生的科普号2022年04月23日 6956 5 23 -
进行性肌营养不良的症状
自2018年1月山西医科大学第二医院创建DMD多学科联合门诊以来,我们团队已经诊治大量假肥大型肌营养不良的患儿,在接诊的过程有些伴随于疾病的症状,常常会引起家长的恐慌。现就可能出现在疾病过程中的一些常见表现进行简单介绍,以帮助家长对疾病进行了解和认识。DMD的特点为3-5岁开始出现的进行性的肌无力,10-12岁丧失行走能力,最终于20岁左右死于呼吸衰竭。相对而言BMD的临床表型则存在明显的异质性,从20岁左右出现行走困难到50~60岁仍可行走症状轻重不等。以下的临床表现为BMD的一些类型,但有些在DMD的儿童中也可以出现。一、高肌酸激酶血症(Hyper-CK-aemia)特发性高CK血症(idiopathic hyper-CK-aemia)该类型BMD患者的特点:⑴常于30岁以后发病,超过50岁丧失行走能力;⑵无明显的腓肠肌肥大,或者早期可有腓肠肌肥大但随着疾病进展逐渐消失,因此腓肠肌肥大高CK血症的BMD患者中不多见;⑶血清CK水平升高,但不显著(一般在1000U/L以内);⑷后期可有骨骼肌受损,但骨骼肌损伤早于心肌损伤。而这部分患者基因改变的类型常为DMD基因45-55号外显子缺失。二、痉挛疼痛综合征(Cramp and myalgia syndrom)该类型的BMD被命名为痉挛疼痛综合征(cramp and myalgia syndrom),患者主要表现为:儿童期发病,运动后出现肌痛伴或不伴有肌痉挛,可伴或不伴肌红蛋白尿;血清CK升高,肌力一般正常,可有或无腓肠肌肥大,肌肉病理无显著改变。运动后肌痛及肌痉挛也常出现在DMD患者中。三、股四头肌肌病(Quadriceps myopathy)“股四头肌肌病”最初被用以描述一组只局限于股四头肌萎缩和无力的异质性疾病,在一项中国人群BMD基因型和表型的队列研究中“股四头肌疾病”占到BMD总数的20%左右,其中以45-55外显子缺失突变最多见。目前认为“股四头肌肌病”可以是BMD的一种变异类型,此型的特点是:一种从儿童期发展到成年,只有局限性股四头肌萎缩和肌力低下,伴CK升高,可伴或不伴有腓肠肌肥大。但是在其他类型的肌肉病患者中也可以出现类似表现,需要加以鉴别。四、X连锁扩张性心肌病(X-linked dilated cardiomyopathy,XLDCM)X连锁扩张性心肌病是dystrophin蛋白病一种独特表型,这类患者的主要表现是10-20岁左右出现快速进展性的心力衰竭和室性心律失常,而不伴有肢体和躯干骨骼肌萎缩和无力。目前根据报道人总结了与XLDCM或轻微BMD伴扩张型心肌病相关的DMD基因突变区域:⑴从肌肉启动子到外显子1之间的突变;⑵外显子2-8编码肌动蛋白结合区的突变;⑶外显子45-55编码杆状区的突变;⑷其他区域的突变[18]。目前这个类型的患者逐渐被重视,部分心内科的医生已将其作为扩张型心肌病的病因进行筛查。五、经典型BMDBMD是一种比DMD轻的假肥大型肌营养不良,最初被称为“良性假肥大型肌营养不良”。BMD的发病年龄较晚,一般10岁左右开始出现症状性无力,肌力下降进展缓慢,25岁以后才开始出现不能行走,在40岁前不能行走的患者不超过10%,也存在明显的腓肠肌假性肥大,CK值虽然也明显升高,但较DMD低,心功能不全较多见,智能低下很少见。以上症状都可以经过正规的药物治疗得到缓解,建议患者家长带孩子到正规医院进行咨询及治疗。
李满医生的科普号2021年10月07日 1252 0 1 -
遗传代谢病系列-进行性肌营养不良
进行性肌营养不良是一类由于基因缺陷所导致的肌肉变性病,以进行性加重的肌肉无力和萎缩为主要临床表现。其中Duchenne型肌营养不良症(DMD)发病率最高,对患儿的影响最大,本文主要介绍DMD。郑州大学第三附属医院儿童康复科王鑫 病因:DMD是最常见的一类进行性肌营养不良,由于编码dystrophin的DMD基因的突变所引起,为X-连锁隐性遗传,其发病率为活产男婴的1/3500。临床表现:由于其遗传特征,男性发病,一般学龄前或学龄期起病,大多数患儿在4岁时表现症状,渐觉下肢无力,容易跌倒,上楼梯及蹲起困难,上楼梯时必须一手扶栏,一手压大腿以协助髋膝关节伸直支撑躯干,行走时由于不能单腿支撑站立而左右摇摆。最具特征性的表现是Gower征:患儿由坐位或仰卧位站立起来时,必须先变为俯卧位肘和膝支撑,然后伸肘伸膝支撑下抬高身体,手足逐渐靠拢维持身体重心位于双腿之上,手扶膝盖沿下肢上爬完成直立位。随着疾病进展,通常在7-13岁丧失行走能力。死亡年龄通常在20-30岁。诊断:本病患儿肌酸激酶(CK)显著增高,四肢肌电图(EMG)显示四肢广泛肌源性损伤,肌肉病理显示萎缩性肌肉病改变,结合典型临床表现和肌酸激酶、肌电图可拟诊,确诊依靠基因学检查。治疗:目前 DMD 患者获益最大的是康复和皮质类固醇药物治疗。康复治疗的目标是通过牵伸来预防大关节的挛缩,通过运动提高肌力和耐力,维持心肺功能。1.体重管理 营养均衡,蛋白质、钙、维生素D、矿物质及水果等应合理搭配,使用高蛋白食品如牛奶、鸡蛋、瘦肉、鱼类等,多吃蔬菜、水果,少食脂肪和过量的糖类,保持中等身材,防止肥胖。2.物理治疗 通过肌力和耐力训练、牵伸训练、姿势控制和平衡训练改善患儿四肢肌力、防止关节挛缩,也常结合电刺激、超声波疗法等提高疗效。3.作业疗法 根据患儿临床表现,采用体位转换能力的训练、上肢功能训练、日常生活活动能力训练等改善患儿自理能力。4.辅具的应用 通过应用轮椅、踝足矫形器等改善患儿运动能力,减缓关节挛缩。5.药物治疗 临床上多采用皮质类固醇药物,能够改善DMD患者的肌肉力量和功能,常用药物包括泼尼松、泼尼松龙和地夫可特等,应用激素治疗的同时,需注意补充钙剂、钾等,预防不良反应。2016 年 9 月,首款 DMD 治疗药物 Eteplirsen 获美国 FDA 批准上市,Eteplirsen 是根据 Dystrophin 基因的 51 号外显子设计的外显子跳跃药物。6.心肺功能障碍的治疗 适用于躯干和呼吸肌、心肌受累者,特别是病程晚期。对晚期患者,需进行肺功能、心功能的监测和治疗,通过呼吸训练及对症药物应用,改善患者生存质量。7.其他治疗 包括干细胞治疗、基因治疗在内的治疗,目前尚处于试验研究阶段,期待良好的治疗前景。虽然目前对进行性肌营养不良症尚无有效的治疗方法,但经过众多的临床神经病学家和药物学家、护理学家和康复学家等的共同努力,在治疗方面也取得了重要进展。由于医疗和护理条件的改善,近10余年来DMD患者的生存期普遍有所增加,从20世纪70年代的15-20岁延长至26-35岁。DMD 患者生存期限的延长,主要归功于综合性的护理、营养、康复训练、持之以恒的综合治疗和正确的心理辅导,其中康复治疗占据着十分重要、不可替代的地位。目前郑州大学第三附属医院神经肌肉病康复科已经开展了进行性肌营养不良的相关功能评估及康复治疗。预防:进行性肌营养不良的预防有赖于对先证者进行详细的家系调查、血清CK测定和遗传学检测,及早发现携带者,做好婚姻、遗传和优生宣传。检出携带者和产前诊断是预防进行性肌营养不良的两个重要措施。
王鑫医生的科普号2021年04月16日 1866 2 1 -
DMD晚期的多学科综合管理
因为各种不如人意的遗憾,导致孩子的疾病进入的晚期。再分析原因对于这个孩子已经无意。处理好面临的问题才是关键。为此北大医院组织了多学科的团队,包括神经内科、儿科、心脏科、呼吸科、营养科、骨科和麻醉科,主要目标是延长寿命以及维持生活质量。疾病晚期除了出现骨骼肌和/或心肌的受累,也会伴随出现其他器官系统的受累,包括呼吸功能下降、消化功能下降、骨骼疾病以及心情的改变/治疗前应首先对患者进行多器官系统的综合评估,确定循环系统、呼吸系统、消化系统、骨骼系统和心理的损害程度,制定个体化的综合治疗措施,这些问题涉及到多个学科,又神经内科协调其他科室共同应对。1、心肺功能,所有的孩子都会在疾病的中晚阶段出现呼吸和心脏问题,特别要注意孩子夜间睡眠是否异常,睡不好是缺氧的早期阶段,糖皮质激素和艾地苯醌可以延缓呼吸和心脏损害的发展。要请心内科和呼吸科协助指导康复和药物治疗,及时早期使用正压无创辅助呼吸,还要预防肺炎。2、骨骼疾病,骨质疏素和骨折是导致患者丧失行走能力的重要原因之一,还有部分患者出现脊柱侧弯,要采取措施防止骨质疏松和脊柱侧弯,包括给予唑来膦酸以及降钙素,需要骨科大夫的参与,侧弯大于40度需要手术治疗。3、消化道功能,出现肠蠕动减少,消化功能下降,导致进食减少,进一步加重各个脏器损害,需要继续高蛋白流质饮食,给予促进消化的药物,需要营养和消化科的参与。4、认知功能及精神心理状态,情绪的悲观导致活动和进食减少,进一步加重各个脏器的损害,需要家长保持乐观情绪,要给予相关的药物治疗。5、调整治疗方案,在可以独走期的药物要在该时期进行调整。地夫可特对于DMD患者的运动功能保持作用优于泼尼松,在丧失行走能力的情况下药物要减少50%的剂量。其他具有较大潜在希望的DMD治疗药物包括NF-κB通路抑制剂Edasalonexent以及具有稳定肌纤维膜、减轻心肌纤维化作用的他莫昔芬。
袁云医生的科普号2021年02月21日 5370 0 9 -
肢带型肌营养不良2C-2F,就诊指南
1.什么表现?是第三个最常见常染色体隐性肢带肌营养不良症。通常的临床表现是骨盆和肩胛带以及躯干肌肉对称受累,伴有或多或少严重的心肺损伤和血清CK水平显著升高。第一个症状出现在第一个十年,失去行走往往发生在第二个十年。10岁之前出现症状和残余蛋白表达低于30%是18岁之前失去行走能力的独立危险因素。2.是什么病?是由不同的肌糖蛋白基因突变导致的肢带型肌营养不良,也是一组类似DMD的肌肉病,包括四种常染色体隐性肢带肌营养不良亚型,分别是LGMD2C(36%)、2D(17%)、2E(36%)和2F(1.6%)。骨骼肌的病理改变也可以发现炎性损害,类似DMD。3.怎样确诊?诊断依赖于典型的临床特征;进行遗传学检测出现致病变异。在肌肉活检上观察到的病变是营养不良,与对应于突变基因的肌聚糖的免疫染色减少或缺乏有关,在较小程度上与其他三种肌聚糖的免疫染色有关。4.怎么治疗?多学科治疗已成为改善这些患者生活质量和延长寿命的一个重要因素。药物可以参照DMD的药物治疗原则,可以给予糖皮质激素和其他免疫调节药物。许多新的临床药物试验也在开展,特别是在AVV基因治疗方面。5.如何就诊?可以到神经内科和儿科找专家看病,北大医院神经内科的专家包括俞萌、郑艺明、张巍、王朝霞、袁云;儿科专家是熊晖和常杏芝。通过以下方式预约门诊:①?“北京大学第一医院服务号”?微信公众号;②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”;③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台114网上预约挂号?-?北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com,实名注册后预约。
袁云医生的科普号2021年02月05日 3430 1 3 -
艾美龙(Vamorolone),一种治疗肌营养不良的新药
艾美龙(Vamorolone),也称为温柔激素,可以与皮质类固醇结合相同的受体,从而改变受体介导的下游活性,稳定了功能障碍的肌细胞膜,并改善肌纤维的修复。 DMD是最常见的肌营养不良,现有的皮质类固醇是DMD的标准治疗,但高剂量的皮质类固醇具有严重的全身性副作用,导致治疗的依从性和患者的生活质量下降。艾美龙可作为DMD的治疗药物。来自非临床和临床研究的数据表明,该药治疗可导致肌肉功能持续改善,并且具有与传统皮质类固醇激素相比较少的不良反应。肢带型肌营养不良2B是最常见的肢带型肌营养不良类型。艾美龙可以降低该病肌膜脂质流动性,增加了肌肉力量,并减少了由于成脂细胞浸润造成的晚期肌纤维丢失。传统的糖皮质激素强的松龙不能稳定缺乏铁蛋白的肌肉细胞膜,用于该病无效或加重病情。 艾美龙在美国和欧洲已被授予孤儿药资格,并已获得美国FDA的快速通道和罕见儿科疾病称号,英国也批准上市。目前正在进行的为期48周的IIb VISION-DMD阶段研究(VBP15-004; NCT03439670)被设计为一项关键试验,旨在证明120例年龄在4岁至7岁DMD尚未接受皮质类固醇激素治疗男孩中,与泼尼松和安慰剂相比,观察艾美龙的疗效和安全性。针对肢带型肌营养不良2B临床研究还没有开始。
袁云医生的科普号2020年11月22日 15622 7 17 -
进行性肌营养不良的诊治
进行性肌营养不良是一组以骨骼肌进行性无力萎缩为主要临床表现的异质性基因缺陷性疾病。可伴有中枢神经系统,心脏、呼吸及胃肠道受累,起病时间,进展速度,受累范围、严重程度差异很大,遗传方式分为x连锁隐性遗传、显性遗传隐性遗传等。目前已发现的致病基因达数10种。 临床表现: 杜氏肌营养不良,在儿童期起病运动发育轻度迟滞,骨骼肌进行性无力萎缩,影响肢体运动功能,逐渐出现步态异常,上肢活动受限。常在10岁左右丧失行走能力,脊柱侧弯,关节挛缩,呼吸肌无力,扩张性心肌病。20岁左右因呼吸衰竭,心功能衰竭死亡。双侧腓肠肌假肥大,双前臂及舌肌假肥大,Gowers征阳性,腰椎前凸等。贝氏型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型,因DMD基因功能未完全丧失,所以病情明显轻于杜氏肌营养不良,可青年甚至成年起病,部分患者不影响生存期。假肥大体征明显,部分患者肢体无力尚轻时,先出现明显的扩张性心肌病。 辅助检查: 1.血清学检测 肌酸激酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶肌红蛋白损害时释放入血,血中浓度明显升高,可达正向正常上限的20~200倍。 2.肌电图对于判定肌肉疾病很重要,尤其在轻型BMD肌酶升高不突出时。需针极肌电图配合神经传导速度检查肌源性损害。幼年BMD患儿检查配合不佳情况下可能无特殊发现。 3.肌肉MR 在肌肉病变发展的不同阶段通过肌肉MR可发现肌肉组织中存在炎性水肿和脂肪替代,帮助明确受累肌群分布特点和病变程度。可用于辅助诊断和随诊病情进展。4.肌肉活检 进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。通过免疫组化或免疫荧光染色可以发现肌膜上Dystrophin蛋白表达完全或部分缺失,另外肌肉活检还可鉴别炎性疾病、代谢性肌病等。5.基因检测 基因检测对进行性肌营养不良诊断具有重要价值。有多种不同方法,可以采用多重连接探针扩增技术、高通量测序技术检测微小病变。 治疗: 1.药物治疗 对于确诊的DMD患者建议在3岁后、运动功能下降前开始规范口服激素治疗。一般推荐每日疗法,波尼松或波尼松龙0.75mg/kg/d一次顿服,根据治疗反应和副作用情况。周末疗法,周末2天服用整周剂量,间断疗法,服药10天,停药10天,疗效弱于每日疗法,是备选方案。 2.康复治疗 进行性肌营养不良规范的家庭康复治疗非常重要,在开展有关疾病治疗经验的康复科医师指导下,长期坚持延缓疾病造成的关节挛缩,姿势异常等,并在肌力不足的情况下,维持更好的生活功能和姿态。一些器械康复足部矫形支具、站立架等也在疾病不同阶段康复中有重要作用。 3.新兴治疗,随着基因治疗、细胞治疗的快速发展,杜氏肌营养不良,已有新的基因治疗药物,如外显子51跳跃药物eteplirsen已被批准上市,范围更广的AAV载体导入外源截短蛋白的基因治疗临床试验正在开展。其他如基因编辑、干细胞治疗、其他调整药物等也都在快速推进中,在不远的未来就会出现更多更好的治疗选择造福于病人。
王海萍医生的科普号2020年08月26日 3257 1 3 -
DMD,激素什么时候开始吃?
在上一篇提到我们为什么要使用激素治疗,使用糖皮质激素对DMD患儿的好处,那么家长们问题就来了,那我孩子什么时候开始用激素?该怎么用?既然激素可以延缓肌肉功能减退,还有保护心肌、肺功能的作用,那么是不是一诊断这个病要马上开始激素治疗呢?本文我们就这个问题和大家一起讨论研究一番。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜激素时机选择的临床试验虽然DMD的家长非医务人员,但在长期管理孩子的过程中已经具有一定的知识背景,因此我们的公众号虽然是科普推文,但会尽量提供一些专业数据供大家参考。首先数据说话,我们来看一组关于激素开始使用时机的临床研究:2012年,Merlini et al 在Muscle&Nerve杂志上将他们对5名2-4岁就开始使用激素治疗的DMD患儿长达14年随访研究结果发表。其中一名患儿10岁时便丧失了行动能力,而其余4名患儿,在16~18岁时行动能力均存在,其中3名患儿还可以爬楼梯。两名患儿肺功能明显下降。从Merlini的研究看来,早期使用激素似乎是可取。到了2017年时,Kim et al 对MD STARnet数据库内的726例DMD患儿研究结果发现,激素用得越早,其临床效益并不见得越好。其结果发现早期接受皮质类固醇治疗的DMD患者(接受激素治疗时间5岁)与晚期接受皮质类固醇治疗(接受激素治疗时间>5岁)或不接受治疗的患者相比,发生早发性心肌病、骨折风险的更高(见图1)。而从丧失行动能力及发生脊柱侧弯的发生率来看,早期治疗组和晚期治疗组之间并没有统计学意义上的差异。由此可见,激素选用时机并不是越早越好。图1 Kaplan-Meier图 激素使用时机和患儿行动能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱侧弯(scoliosis)、骨折(fracture)之间的关系。Nave:未接受激素治疗组;Early:早期接受激素治疗组;Late:晚期接受激素治疗组。实际临床工作中激素时机的选择根据美国2010年DMD Care Considerations Working Group,2016年美国神经病学会DMD皮质类固醇激素治疗指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中对DMD诊断与管理提出的建议。首先,开始使用糖皮质激素治疗的时间一定基于每个患者个体情况来考虑,要综合评估其疫苗接种情况、运动功能情况、年龄、已存在的不良反应等风险因素,建议首次使用激素在面诊评估后再开始。不建议在患儿其运动功能发育仍处于进步期,尤其是年龄小于2岁时开始激素治疗。而当其运动发育处于平台期时,若年龄小于2岁时,这种情况并不常见,可以暂时不启用激素治疗,但是一定要密切进行临床监控。若年龄超过两岁,处于平台期时我们就应该及时启用激素治疗。对于运动发育处于减退期的患儿,一经诊断我们就要立刻开始激素治疗(见下图)。而对于已经丧失运动能力的患儿而言,正如我们之前关于“为什么使用激素”文章里面讨论的,此时使用激素治疗对其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保护作用,所以也是可以考虑使用激素治疗的。激素治疗方案选择目前来说,每日疗法的应用最为普遍,同时其效果较其他替代方案好。常见的泼尼松治疗方案见表1。但是DMD的激素治疗方案还是需要个体化制定,建议定期随访,由专科医生评估后调整。若患儿体重或行为问题持续存在,可考虑改为间歇疗法;若患儿依从性差可考虑改为周末疗法。如果患儿出现无法耐受的不良反应,如肥胖、严重感染时需减量,原则为1月内减少每日剂量25~33%,若仍无法耐受可继续减量,最低有效剂量为0.3mg/kg/d。对于病情恶化出现不能行走等情况,则建议可以按照0.3~0.6mg/kg/d继续服用泼尼松治疗。此外,地夫考特0.9mg/kg/d等效于泼尼松0.75mg/kg/d,而地夫考特具有不易引起患儿体重增加,但在改善心脏功能方面优势不明显。小结关于激素开始使用时机选择,是临床医生与家长们共同关注的问题。在实际生活中,要密切观察患儿运动功能的变化情况,把握好进步期、平台期与恶化期的精准判断,定期随访,充分解释患儿肌酸激酶和肌肉核磁改变,制定合理的激素治疗方案。但是总的来说,对于DMD患儿,激素治疗是必要的。在后期我们会推出激素治疗中常见的副作用及防治指导,大家关注的温和激素等,敬请关注。参考文献[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.
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