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管玉青主治医师 南方医科大学南方医院 神经内科 什么是肌营养不良:肌营养不良,又称进行性肌营养不良,是一组遗传因素所致的肌肉变性疾病。“肌营养不良”这个名称容易给非专业人员造成误解,认为这组疾病跟营养有关,其实肌营养不良的发病跟营养没有关系,也不是可以通过补充营养来根治的。要对这一组疾病建立正确的认识,我们来看一下它的英文名称:progressive muscular dystrophy,这里关键的一个词是dystrophy,我们知道dys-这个词根是不良、异常的意思,而-trophy是增生、生长的意思,所以muscular dystrophy指的是肌肉生长不良,与营养(nutrition)并无直接关系。那么,骨骼肌细胞为什么会“生长不良”呢?我们知道,骨骼肌是人体内最劳苦功高的一个群体,人体内有600余块骨骼肌,占体重的40%,其功能是按运动神经元的指令进行收缩、舒张,产生骨骼运动。人体不同部位的骨骼肌形态、大小各异,与其功能相适应。在骨骼肌细胞的表面、细胞膜、细胞质中、细胞核上有多种蛋白成分,他们在结构和功能上都紧密联系、互相协作,从而维持骨骼肌细胞的稳定性,使其在反复的收缩舒张活动中不会遭到破坏。当编码这些蛋白成分的基因发生突变,导致相应蛋白的表达减少或缺失,骨骼肌细胞的就会失去稳定性而逐渐变性、坏死,这就导致了肌营养不良。目前,很多肌营养不良亚型已经明确了致病基因及其编码的蛋白成分,有些肌营养不良的类型是由非编码区域的突变引起,尚未明确其相关蛋白成分,有些则尚未明确其基因突变位点。肌营养不良的病理:经典的肌营养不良病理改变包括:骨骼肌细胞大小不均,肌纤维变性、坏死、圆形化,肌间结缔组织增生、脂肪增多,肌细胞吞噬、再生等。临床具体患者肌活检的病理改变与病变阶段、程度、取材位点有关,有些肌营养不良类型除上述肌营养不良改变外还有其他特征性病理表现。目前临床肌活检强调取材部位的选择及规范的冰冻切片、正规组织化学染色、酶组织化学染色,针对特定蛋白成分的免疫组织化学染色对某些肌营养不良亚型有确定诊断的意义。流行病学:肌营养不良的各具体类型都属于罕见病,不同地区的流行病学统计结果有较大差异。研究较多的Duchenne肌营养不良(DMD)发病率为1/3500活产男婴。国内不同医疗机构对肌营养不良的诊断水平参差不齐,漏诊、误诊很普遍,没有确切的流行病学资料发表。肌营养不良的分类有多种体系,以最初报道者命名有的DMD、Beker肌营养不良(BMD)、Miyoshi肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良(EDMD)等;按发病年龄,有1岁以内甚至胎儿期即发病、儿童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的,各有相应亚型;按受累肌肉分布,分为假肥大型、面肩肱型、肢带型、远端型、眼咽型、眼咽远端型等;按致病基因,又可分为dystrophinopathy(含DMD、BMD等)、dysferlinopathy(包括肢带型肌营养不良2B型和Miyoshi远端型肌营养不良)、calpainopathy(肢带型肌营养不良2A型) Sarcoglyconopathy(包括肢带型肌营养不良2C-2F型)等;按遗传方式,分为X连锁隐性遗传(DMD、BMD、EDMD)、常染色体显性遗传(包括肢带型肌营养不良1型、强直性肌营养不良、某些远端型肌营养不良)、常染色体隐性遗传(包括肢带型肌营养不良2型、先天性肌营养不良等)。不同的分类系统之间有交叉重叠,易造成混乱,随着基因诊断的日益普及,越来越多的患者可以在分子生物学水平得到确诊,按致病基因分类是将来的趋势。肌营养不良的临床表现:共同表现为缓慢起病、逐渐进展的肌无力和肌萎缩。不同的具体类型各有其特点,有些亚型存在特征性的受累肌群分布模式(如面肩肱型、眼咽型、远端型肌营养不良等),有些有特征性的伴随症状,如DMD、BMD和某些类型的肢带型肌营养不良伴有腓肠肌假性肥大,强直性肌营养不良伴有肌强直,EDMD早期出现关节挛缩,某些先天性肌营养不良伴有中枢神经系统异常,有些肌营养不良亚型可伴有早期心脏和呼吸肌受累。值得注意的是同一亚型中不同患者的临床表现可以有较大差异,甚至在同一个家系中,不同患者的受累程度也可不同。肌营养不良的危险因素:作为一组遗传性疾病,肌营养不良的危险因素主要有家族中近亲结婚史、亲属中有肌营养不良患者等,需结合具体致病基因及遗传方式进行分析。同时,不管何种遗传方式的疾病,都可以出现新发突变而导致的散发病例。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》2015年12月06日 10840 2 3
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潘虹主任医师 北京大学第一医院 遗传咨询科 1、进行性肌营养不良包括的类型有哪些?致病基因是什么?其遗传概率有多大?进行性肌营养不良包括假肥大型Duchenne肌营养不良(Duchennemuscular dystrophies, DMD)和Becker型肌营养不良(Becker musculardystrophies, BMD),是肌营养不良这组疾病中最常见的类型。致病基因是编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因,称为DMD基因,定位在X染色体短臂2区1带2亚带(Xp21.2)。DMD与BMD由DMD基因突变位点和性质决定,突变如产生过早的终止信号,就产生不稳定的RNA,后者被迅速降解而不能合成截断的蛋白,引起临床表现较重的DMD;如DMD基因突变保持基因翻译和阅读则产生质和量降低的蛋白,可以保留部分功能,引起临床表现较轻的BMD。DMD是X连锁的隐性遗传病,在活产男婴中的发生率为1/3500。如果母亲是DMD基因突变的携带者,突变传递给男孩的几率50%,且患病;突变传递女孩的几率50%,但多数不患病,与母亲相同仅为携带者。2、进行性肌营养不良患者可以生育吗?如何判断是否会遗传给后代?DMD/BMD是X连锁的遗传病。多数患者有家族史,但也有没有家族史的患者。对于DMD男性患者而言,由于目前没有有效的治疗方法,绝大多数患者不能成婚;BMD男性患者如果能够结婚,在遗传咨询的指导下是可以生育的。建议做DMD基因突变的检测。对于男性患者而言生育女儿时,突变的X染色体一定传给女儿,女儿为携带者;如果生育男孩,因为传递了Y染色体,男孩不携带突变,故不患该病。但还应当明确携带的基因突变,这样才能更好的指导生育,避免孩子们的下一代再有患儿出生。3、家族中有进行性肌营养不良患者,本人未出现症状,后代会遗传到该病吗?DMD/BMD是X连锁的遗传病。多数患者有家族史,但也有没有家族史的患者。家族中有DMD/BMD患者,家族中成员的性别与是否可能为DMD基因突变携带者有密切的关系。对于男性如果已是成年人没有任何临床表现,血清酶学检测完全正常者,携带突变的可能性就很小。对于女性则不然即使没有临床表现也不能完全排除为基因突变携带者的可能性。目前由于做基因检测方法成熟,建议有家族史的成员在决定生育前最好做基因分析。4、做产前遗传咨询时,患者需要进行相关基因的检测吗?患者不做基因检测直接检查胎儿基因可以吗?在做产前遗传咨询时,患者需要进行基因突变的检测。如果患者已经去世,家族中的女性同胞打算生育前也一定要做基因突变检测,尽量排除做为携带者的可能性。如果检测出是基因突变的携带者,在孕期一定要做产前的基因诊断。此外,DMD的临床特点为新生性突变多见,表现为散发性、无家族史,即母亲家族无患者;还有可能已经生育一个患儿的母亲的外周血基因检测没有突变,在这种情况下不能排除生殖腺嵌合(即母亲的卵巢中有基因突变的卵子)。当考虑母亲为生殖腺嵌合时,再次生育DMD患儿的几率高。因此,散发病例的母亲再次妊娠都应进行产前诊断。5、产前诊断进行羊水穿刺和绒毛膜检查时,准确率有多高?出现阳性就说明遗传到致病基因,出现阴性就能说明没有发生遗传吗?对于家族中已经明确致病性基因突变者做产前诊断时,无论是绒穿或是羊穿,准确性很高,大于95%,(因为任何工作都不能做到100%)。产前基因诊断结果如果提示:胎儿男性,与家族中男性患者突变相同,则出生后患病可能性非常之高,一般判断为患病胎儿。如果提示:胎儿女性,与家族中男性患者突变相同的杂合突变(女性有二条X染色体,一条X染色体有突变,另一条没有突变),则为携带者,由于女性还存在X染色体随机失活的影响,使一部分携带者可能出现临床表现,但相对男性一般较轻。对于家族中突变明确的孕妇,如果产前诊断中未发现家族中存在的突变,没有遗传的可能性很大,但由于基因突变的复杂性,不能说100%没有突变。6、什么机构可以做胎儿的这种疾病的产前基因筛查?最好到有做产前诊断资质的医院进行产前基因诊断。2015年12月28日 14622 8 6
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2014年12月09日 8413 0 0
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2014年12月06日 11056 2 0
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李宏福副主任医师 浙江大学医学院附属第二医院 医学遗传科 假肥大型肌营养不良(DMD)是我国最常见的X连锁隐性遗传肌病,发病率约为30/10万男婴,致病基因为Dystrophin基因。迄今为止,DMD尚无有效的治疗方法,只能对症处理及营养支持。但是,通过基因检测进行产前诊断,可有效预防DMD患儿的出生。下面对DMD的常见问题进行归纳总结,并做简要回答。1、假肥大型肌营养不良(DMD)的患者有哪些典型症状?回答:DMD一般在3~5岁开始起病,表现为走路慢,脚尖着地,容易摔跤,上楼及蹲位站立困难,大部分患儿双下肢肌肉肥大,走路成鸭步。随着病情进展,出现跟腱挛缩,双足下垂,走平地困难。12岁左右不能行走,需坐轮椅。晚期上下肢、躯干、肩部肌肉均明显萎缩,大关节不能伸直、脊柱侧弯。多数患者在20~30岁因呼吸道感染、心力衰竭而死亡。2、为什么DMD患者发生肌肉萎缩,反而会出现肢体肥大呢?回答:DMD患者肌肉萎缩后,肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代,故体积增大而肌力减弱。3、DMD是哪种遗传类型?患者的后代中,男孩女孩都会得病吗?回答:DMD是X连锁隐性遗传,该病传男不传女。患者的后代女性不会发病(为基因携带者),男孩中有50%会发病。4、如何防止DMD遗传到下一代?回答:DMD是Dystrophin基因突变引起。若父母生育过DMD患儿,需先对患儿进行Dystrophin基因检测,若为阳性,进一步查父母的基因(一般母亲为携带者,父亲基因正常)。再次怀孕时,建议孕16周左右时进行性别鉴定,若为女孩,则不会发病;若为男孩,可抽羊水查Dystrophin基因,阳性的话建议流产,阴性可继续妊娠。5、男方为DMD患者,女方怀孕后进行产前基因检查时,什么情况下需要进行选择性流产?回答:男方为DMD患者,需对女方进行Dystrophin基因筛查,若女方基因正常,则生育的后代不管男孩女孩都不会患病;若女方为基因携带者,生育的后代男孩女孩都有50%的可能性患病,这种情况需要在孕早期抽羊水做基因检测,阳性的话建议流产。6、携带DMD基因的女性患者在生育后代时,什么情况下需要选择性流产?回答:女性携带者生育后代,若男方正常,则男孩50%会发病,女孩不发病;若男方为患者,生男生女均50%会发病。女性DMD患者极为罕见,若男方为正常人,生育的后代男孩全部发病,女孩不发病(基因携带者);若男方为患者,生育的后代全部为患者。7、如果夫妻双方都患该病,还可以生育后代吗?回答:若夫妻双方都患该病,则生育的后代全部会发病,不建议生育后代。2014年11月21日 13353 0 1
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罗苏珊副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 目前最为常见的肌营养不良类型有:假肥大型肌营养不良,强直性肌营养不良以及面肩肱型肌营养不良,其次是肢带型肌营养不良,以及儿童或婴儿起病的先天性肌营养不良,较为少见的眼咽型肌营养不良等。每一种肌营养不良症多因其临床特点而命名,如假肥大型肌营养不良有小腿后群肌肉的假性肥大,强直性肌营养不良有寒冷或反复运动后的肌肉强直,面肩肱型肌营养不良以肩带肌、肱肌、面部肌肉萎缩无力为主要表现等。尽管如此,肌营养不良均为遗传性疾病,绝大部分目前已明确致病的基因及蛋白,只有少数几种发病机制尚未明朗。 假肥大型肌营养不良依据不同的发病年龄、疾病严重程度可分为两种临床类型:杜兴氏肌营养不良及贝克型肌营养不良。杜兴氏肌营养不良多在5岁以内起病,表现为四肢乏力,以双下肢为主,可发展至上肢,在12岁左右多丧失独立行走能力。贝克型肌营养不良发病年龄较晚,少数患者甚至可在成年后仍长期保留行走能力。假肥大型肌营养不良因位于X染色体的Dystrophin基因突变所致,呈伴性遗传,因此绝大部分患者均为男性,而其母亲为携带者。非常少数的情况下,女性携带者也会出现四肢无力的症状。这一类型肌营养不良患者可出现心脏受累的症状,因此对于心功能的监测非常重要。早期诊断对于母亲的再生育也有很大帮助,可以更好得实现优生优育。对于Dystrophin 基因的特定部位突变,基因治疗的研究正在进行。 强直性肌营养不良是一种常染色体显性遗传的疾病,患者通常有家属出现类似症状,但每一代患者由于外显率不一样,发病的严重程度也可能不一致。除了寒冷及反复运动后诱发的肌肉强直外,随着时间推移,患者出现四肢肌肉萎缩、无力的症状。根据临床表现不同,可分为强直性肌营养不良1型和2型。1型患者还可出现早秃、白内障及心脏传导障碍等,需要及早排查,防治并发症。对于患者的强直症状,美西律部分有效。 面肩肱型肌营养不良患者呈常染色体显性遗传,早期可出现不对称的肩带肌及肱肌的萎缩、无力,并逐渐出现面肌无力。由于面部肌肉的受累,患者嘴唇向前撅起,出现“鱼唇”,无法吹口哨。也会出现眼睑闭合不全等症状。 肢带型肌营养不良为一大组疾病,目前已发现的有二十余种亚型。根据遗传方式可分为常染色体显性遗传(1型)及常染色体隐性遗传(2型)两种,目前发现和报道的多为2型。肢带型肌营养不良症2型患者部分有父母近亲婚配史,自少年或青年起病,以肩带肌、盆带肌萎缩、无力为主要表现。每一种亚型均由不同的蛋白病变所导致,诊断需依赖肌肉病理、免疫印迹及基因检测。目前我国较为常见的是肢带型肌营养不良症2B型及2A型。 无论哪一种肌营养不良,目前均无非常有效的治疗手段。但功能康复锻炼和基因治疗是目前发展迅速的手段之一。2014年11月19日 7337 1 7
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 前几天接诊了一位DMD患儿的母亲,再一次讲述了一个“干细胞移植”的故事。限于当年的技术水平,孩子仅在早年做过DMD基因缺失筛查,提示外显子45和48存在缺失。此后一直在求治,可惜并未接受激素治疗。治疗过程中,在某医院(不少DMD患者都接触过的一家军队医院)做过不止一次干细胞移植,包括数万元的普通“干细胞移植”(此前我们曾经在患者群体中做过调查,接受过这种治疗的几十名患者,无一有效)。更可怕的是,最后一次“干细胞移植”是按白血病的治疗方案,先完全杀灭自身造血系统,再做亲属间造血干细胞移植,花费高达60-70万元。然而这接近100万的治疗却并未换来孩子病情的稳定甚至延缓,目前孩子已丧失行走能力。在提供病史的过程中可以感受到患儿父母对孩子倾尽一切的深爱,孩子的母亲当场泪洒诊室,孩子的父亲甘愿为孩子提供骨髓,做造血干细胞移植。然而有些东西不是只靠情感就能改变的。DMD患儿的血液、免疫系统并无缺陷,却要用治疗白血病(血液系统存在异常增殖的恶性肿瘤细胞)超大剂量的化疗药物将自身的血液系统完全摧毁,然后进行造血干细胞移植。先不说移植期间在移植仓中的九死一生,即使幸运的躲过一劫,却对DMD的病情毫无作用。这种情况并非个例,当时做过这种治疗的30余人都是类似的结果。而这样惊心动魄的移植在孩子身上留下了什么印记吗?确实是有的,那就是患儿新生的血液细胞完全继承其父亲的遗传特点,而与身体除血液系统以外的其他系统不再相同。再给孩子取血查DMD全外显子筛查,发现已经没有外显子缺失,而不是之前的外显子45和48缺失,因为所查的其实是其父亲的相关情况。但这样的好现象却并未出现在疾病集中表现的肌肉中,肌肉中仍然是存在缺陷的基因,肌肉的病变也仍然按照固有的节奏在进展。这就是治疗无法取得效果的根本原因。此前的文章已经详细阐述过目前干细胞治疗的现状,在这里再强调一次。真正的“干细胞治疗”绝不是像目前某些“医院”所做的,把一些可能有体外再生能力的细胞输入体内就万事大吉了。如何选择最为合适的干细胞,如何让干细胞进入其所需到达的靶器官,又如何让其在新环境中增殖分化,与受体器官融为一体,如何防止干细胞变为肿瘤细胞等等等等,还有许多尚未解决的问题。有些医院会告诉患者,现在“干细胞治疗”已经更进一步了。之所以部分患者干细胞治疗效果不佳是因为未找到合适的供体,如果找到亲属间合适的供体,并且消灭受体自身的排异反应就能取得好效果。事实真的是这样吗?上面的病例和他所代表的30多个病例已经给了我们答案。请广大患者千万三思而后行!2012年11月21日 11497 16 8
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 再谈DMD的激素治疗——权衡利弊、持之以恒这段时间接触了几名不同的患者,更加深了我对激素长期治疗DMD效果的直观认识。一名患儿进入诊室,是明显的满月脸、向心性肥胖,一看就知道是激素长期治疗的病人。与此同时,他的运动能力保存的状况也出乎我的预料,目前已经十三岁,上小学六年级,可以自己上学、上下楼梯。询问详情,已经坚持激素治疗三年多了,从未间断。患儿母亲自己说,和同一所学校的另一名同龄患儿(已经不能行走)相比,两人是走上了不同的道路。这名患儿的家庭是不幸的,小儿子(比患者小4岁)也是DMD患者,同样激素治疗3年余,运动功能比哥哥还要好,但由于较早开始激素治疗(5岁半),身高发育确实受到明显影响,比同龄孩子落后3年左右,是班里最矮的孩子。另一名患儿8个月以前就已确诊,当时建议激素治疗,家长也取了药。但随后一商量,激素副作用这么多,因此没有真正治疗。这次随诊,患儿已经完全不能独自站立。家长在诊室里叹气,后悔当初没有激素治疗,没想到疾病会进展这么快。但流逝掉的这宝贵的8个月,是无论如何也无法找回,破坏殆尽的肌肉也同样无法挽回。这两个病患是日常见到的DMD患儿中的针对激素治疗不同选择的代表,类似的情况每天都在发生。举这两个例子,并不是要鼓动所有患儿都接受激素治疗。确诊DMD后,如果还有独自行走的能力(也就是骨骼肌还有一定量的留存),医生会建议激素治疗,但是否应用要根据实际情况。现代医学是讲求证据的,也就是所谓“循证医学”,并非依靠个人经验。比如某个医生看到使用某药后,来随诊的病人情况都有好转,就认为某药对这种病治疗有效,这个结论一定正确吗?不一定,可能某药治疗效果不好的病人就不会来随诊了,甚至服用某药后病情加重,不可能来随诊了。所以靠单个医生“盲人摸象”般的观察,很难得到真实可信、确凿无误的证据。循证医学证据来源于前瞻性随机对照研究,也就是未开始治疗前就随机将病人分组,对比药物和安慰剂(或两种药物之间)治疗后,患者病情的变化情况,而且整个过程中有盲法和审查,保证结果公正可信。经过不懈的努力,对于DMD这种少见病,我们现在已经有确凿的证据表明,激素治疗可以明显延缓疾病的进展,这不是几个、十几个病人治疗效果的观察,也不是一个两个医生的经验积累,而是放之四海而皆准的准则。当然,循证医学同时还告诉我们一个肯定的结论,长期激素治疗有其固有的副作用,比如体重增加、身高发育减缓、骨质疏松、白内障、消化道溃疡等等。其中一些副作用,我们可以通过其他药物加以抵消或减缓,如骨质疏松、消化道溃疡。一些副作用目前还难以消除,如体重增加、向心性肥胖、身高发育减缓、白内障等。任何获益都是要付出代价的,“有百利无一害”只是一种想象中的理想状态。重要的是,针对自己的实际情况,权衡利弊。对绝大多数患儿来说,与副作用相比,长期激素治疗的获益还是主要的。接受治疗的患者虽然有副作用,但生存质量是明显好于未接受治疗的患者的。正因为如此,才会在确诊DMD后,推荐患者长期口服激素治疗。激素只能对于存留下来的肌肉细胞和肌肉再生能力起延缓破坏的作用,而这种作用只有在服药时才能发挥,所以激素治疗需要在合适的时期开始,并持之以恒,长期坚持。在激素的选择上左右摇摆,是不能取得预期效果的。当然,这是一个针对患者群体共性的结论,但具体到每一个病人,也会有不同的考虑。与国外医生交流,大家都很重视患者教育和自我决定。一个德国医生说,他的一个DMD患儿接受激素治疗,效果还算满意,副作用也不太明显,仅仅是因为患儿觉得脸型比较臃肿就不愿继续服用,家长也觉得要尊重孩子的选择,那么很自然,就停用的激素治疗。而医生要做的就是在患儿、家长作出选择前,确保他们知道这样选择意味着什么,确保是在了解后果的情况下作出的选择,这就够了。还是那句话,每个患儿家庭的实际情况都不一样,作为医生,我们尊重大家的选择。只要这些选择是在了解全面信息后,慎重作出的选择,以后不会后悔就可以。2012年04月05日 16500 12 6
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杨彩凤副主任医师 山西医科大学第二医院 儿科 是一种由位于 X染色体上的 隐性致病基因导致的 一种遗传病, 特点为骨骼肌进行性萎缩,肌力逐渐减退,最后完全丧失运动能力。主要发生于男孩;女性则为遗传基因携带者,有明显的家族发病史。患儿多于4~5岁发病,一般不晚于7岁。患儿的坐、立及行走较一般小儿晚,常在会走路以后才发现,走路行走缓慢,步态不稳,左右摇摆,宛如"鸭步"。易跌倒、登梯困难、下蹲后不能迅速站起;3-5岁后,胸部、肩部及臀部肌肉逐渐萎缩变松变细,而三角肌,腓肠肌等则日益增粗变硬、无弹性,多在二十岁以前死亡。进行肌肉活体检查、肌电图、血清肌酸磷酸酶等有关检查可帮助诊断。本病无特殊有效治疗药物,目前医学水平不能治愈,但有一些办法可以延缓进展,预防挛缩1、中医中药:临床常用针灸和按摩的方法来改善肌肉的萎缩状况2、西药:可试用激素延长行走时间,肌松药减轻肌肉强直等。3、体疗,鼓励病儿适当锻炼,以保持肌肉功能和预防挛缩。4、接种疫苗:预防流感和肺炎。5、手术:松解严重挛缩等。2011年07月07日 7167 0 1
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