急性白血病

急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)，既往也称为急性非淋巴细胞白血病（ANLL），是成人最常见的急性白血病。和其他恶性肿瘤一样，属于血液系统恶性肿瘤，主要表现为骨髓原始细胞恶性增殖，正常的造血受到抑制，常合并感染、贫血、出血，以及存在组织器官浸润的可能。 AML是髓系原始细胞克隆性增生，因此AML的诊断标准，笼统来说髓系原始细胞≥20%（WHO标准颁布之前为30%）即可诊断。 我们的血细胞是由造血干细胞分化而来的，主要分为髓系和淋系。AML指的是髓系原始细胞的恶性增殖。而髓系又可以分化为粒系、单核系、红系、巨核系等等，因此我们所说的原始细胞常因疾病发生的系列不同又有所区别。1976年法英美三国协作组制定了急性白血病的诊断标准，也成为FAB标准，它可以帮助我们更好的理解原始细胞的概念。该诊断标准主要根据累及的系列和停滞的阶段不同，分为： 1） M0（急性髓系白血病微分化型），属于更早期的原始细胞，髓系的特异性染色POX常阴性，但髓系标志可阳性，免疫电镜MPO阳性。 2） M1（急性髓系白血病未分化型），原始细胞主要为原始粒细胞，数量≥90%，POX染色阳性。 3） M2（急性髓系白血病部分分化型），原始细胞主要为原始粒细胞，数量在20%～＜90%，根据原始粒细胞的形态不同，有2a、2b之分。因2b亚型常与t（8；21）染色体异常有关，预后相对较好。 4） M3（急性早幼粒细胞白血病），原始细胞主要为早幼粒细胞，根据细胞胞浆颗粒的粗细又分为不同的亚型，该型AML常伴有t（15；17）染色体的异常，治疗不同于其他AML，采用维A酸、亚砷酸诱导分化治疗±化疗，治愈率在90%以上。 5） M4（急性粒-单核细胞白血病），原始细胞主要指原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞，根据数量不同分为4a、4b亚型，如伴有嗜酸性粒细胞增多，可诊断为M4Eo。 6） M5（急性单核细胞白血病），原始细胞主要为原始单核细胞和幼稚单核细胞。根据数量多少又分为5a、5b亚型。 7） M6（急性红白血病），诊断主要依据有核红所占的比例以及原始粒细胞的比例。 8） M7（急性巨核细胞白血病），原始细胞主要为原始巨核细胞，因原始巨核细胞形态不能确认，常需借助流式细胞仪或免疫酶标或免疫电镜确诊。 FAB分型沿用多年，但存在很多问题，比如同样为M2型，预后相差很大，也就是异质性较强，对治疗不能形成指导。而且随着多学科的发展，比如免疫学、分子生物学、遗传学等，发现细胞分子遗传学异常在诊断、治疗中起着重要的作用。因此在2001年颁布了WHO的标准（称为WHO2001），它与FAB主要的不同点在于：1）诊断AML 时，FAB 要求骨髓原始细胞数≥30%, 而WHO 则为原始细胞数≥20%；2）伴有特殊染色体类型AML如t(15;17)、t(8;21)、inv(16)和t(16;16)等诊断时除单独列出外，骨髓原始粒细胞可≤20%，因这类疾病大多有着相似的预后；3）由骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓增殖性肿瘤 (MPN)转化而来及治疗相关性AML单独列出，因这类患者总体疗效较差；4、诊断上引入免疫表型的概念，相当于给原始细胞加上了数字认证，提高了诊断的精度；5）增加了AML新的疾病谱，如急性全髓增殖性疾病伴骨髓纤维化等。对于不符合上诉分类的AML，仍沿用FAB分型。目前最新的诊断标准为WHO2016，总体框架、理念仍沿用WHO2001。 因AML主要依据骨髓形态学诊断，而FAB分型对骨髓形态有着详细的规范，因此我们拿到骨髓形态报告时，看到仍是采用FAB分型标准。但临床医生会根据流式细胞学、遗传学、分子生物学、临床特征等的结果，给予综合诊断，同时对患者进行危险分层，分为低危、中危、高危，一般来说，低危患者通过规范化疗治愈可能性较大，高危患者通过化疗难以长期生存，完全缓解后需尽早行异基因造血干细胞移植。中危患者根据情况选择化疗或异基因造血干细胞移植。

秋高气爽的金秋11月，抚州吴阿姨精神抖擞的走进了江西省中医院血液病区，相较以往前3次吴阿姨入院场景，简直判若两人，故事还得从今年5月说起。 今年5月上旬，吴阿姨突然出现咳嗽咳痰，伴头晕乏力、活动后胸闷气促，在当地医院予消炎、止咳、化痰等治疗后无明显好转，遂至当地人民医院就诊，查血常规提示血细胞三系明显减少，遂于2021年5月19日至南昌某三甲医院就诊，经过骨髓细胞学、免疫分型、染色体、二代基因测序等相关检查，诊断为“急性髓性细胞白血病(AML-M5 中危组)”。吴阿姨一家如晴天霹雳，迷茫、无助，但又不得不面对现实，经过一疗程标准剂量的D-CAG方案化疗，化疗后重度骨髓抑制让原有的肺部感染再次加重，在采用高级广谱抗生素”大包围”治疗下，肺部感染终于被控制，可是复查骨髓细胞学示原始及幼稚细胞占22%，微小残留：骨髓中幼稚细胞比例7.1%，这预示着化疗失败，上苍再一次关上了吴阿姨人生的幸运之门。经历了鬼门关前走一遭，吴阿姨坚决拒绝化疗，要求出院。出院后吴阿姨在当地医院予输血、输血小板等对症支持治疗，可身体状况每况愈下，多方打听后，带着一丝希望，6月30日吴阿姨一家辗转来到了我院。入院时吴阿姨精神疲倦，食欲差，咳嗽咯痰，反复低热，四肢无力、下肢水肿、消极悲观。在曾英坚主任指导下，吴敏主治医生、袁秋全住院医生诊疗小组对吴阿姨的病情深入剖析，考虑吴阿姨有心脏病、高血压、心功能不全等基础疾病，曾合并严重的肺部感染、低蛋白血症、情绪低落等多重不利因素，经过严谨全面(包括病情、体能、合并症、情绪等多方面)多因素综合分析，权衡利弊，制定了相对适宜的治疗方案。在第一个诱导化疗方案前，我们从整体观、辨病与辨证相结合入手，予益气养血、化痰止咳内服中药汤剂，外予调节免疫中药熏药、穴位贴敷等外治法。经过近半月余的中医调治，吴阿姨虚弱的身体有了改善。紧接着开始了第一疗程化疗，我们采用针对老年虚弱急性髓系白血病患者一线方案，予阿扎胞苷联合减量维奈克拉，第一个疗程结束后复查骨髓细胞学：髓片原始细胞占1.5%，提示CRI;微小残留(MRD)：未见白血病相关表型细胞(MRD：0.00%)，取得了一个可喜的成绩。尽管期间遇到了感染关、出血关、血源紧张等多重困难，但都一一攻克了。 这好比打了一场翻身仗，给吴阿姨及我们诊疗小组莫大的信心。接下来第二个疗程顺利完成，吴阿姨的血象慢慢恢复了，血小板恢复至正常，血红蛋白逐步升高，已脱离输血;第二疗程后复查骨髓提示完全缓解——CRi;微小残留(MRD)：阴性，取得了第一阶段性胜利(见图1至图3)。目前第三个疗程也已顺利完成。吴阿姨兴奋的告诉我们，自打生病以来，从未有过如此轻松、高兴，现在在家还可以简单下厨，下楼散步，逛公园，逗逗娃等，生活有了色彩，日子也有了味道。 图1 图2 图3 老年急性髓系白血病现状 急性髓系白血病系造血干/祖细胞突变引起的克隆性恶性血液肿瘤，其治愈率低，病死率高，严重威胁人类健康。随着人口老龄化、环境污染加重，老年患急性髓系白血病呈逐年上升趋势。据报道，老年急性白血病的发病中位年龄是68岁，5年生存率不超过10%。目前化疗、放疗、造血干细胞移植等是主要的治疗手段。但是很多老年患者在发病时往往合并多脏器功能衰退以及免疫功能差等特点，无法耐受标准剂量化疗，对化疗的耐受性差，化疗相关病死率也较高，总体治疗效果差。因此，针对老年急性白血病患者，寻找一种更为科学、合理、有效的治疗方法已成为目前临床治疗老年急性髓系白血病的研究重点。 中医对急性髓系白血病的认识 从急性髓系白血病的临床表现，中医归属于“温病”“癥积”“血证”“急髓毒病”等范畴。中医认为急性髓系白血病是播散于血液的一类恶性疾病，发生于骨髓，其致病特点是温热邪毒内聚骨髓，耗伤人体气阴，气阴(血)两虚是发病机制，因此，临床上治疗原则应是清热解毒、益气养阴，扶正祛邪，使邪去正复。 中西医结合治疗老年急性髓系白血病优势互补 老年急性髓系白血病患者绝大多数已经失去了造血干细胞移植机会，治疗上一般选择化疗、姑息治疗或中西医结合治疗等。化疗会快速杀伤体内细胞，迅速降低机体免疫力，容易继发感染、出血、贫血等并发症(许多老年患者无法扛过这一关);而中医从整体、辨证施治角度出发，具有增效减毒、祛邪扶正、清热养阴、益气补血的功效。我们针对老年白血病患者，采取科学有效的治疗方案，个体化治疗，在化疗方案选择上、给药剂量大小上作出合理的调整，以减轻药物不良反应，降低致死率，改善生存预后。中西医结合有良好的优势互补，实为老年急性白血病患者的首选治疗。

部分急性白血病患者发病时白细胞会显著升高，甚至超过10万（100*10^9/L）。这种状态是极其凶险的，属于血液科的急危重症之一，患者随时有可能发生呼吸衰竭、脑出血等危及生命。这种情况下，绝大部分条件许可的医院血液科，都会建议做血细胞分离单采。 血细胞分离单采，顾名思义，就是用特殊的仪器把体内多余的白细胞分离出来，防止这些白细胞（实际上也就是肿瘤细胞）堵在血管内、侵蚀血管壁、栓塞脏器。但是由于其费用较常规治疗要高，存在一定的风险，有的患者及家属犹豫迟疑，结果错过了最佳时机，最终需要上呼吸机、需要气管插管的时而有之。 全世界顶尖专家在著名的blood期刊上发表的治疗建议显示，做白细胞分离单采，可以大大降低急性肺损伤、肿瘤溶解综合征的发生率。 白细胞涨得太快、白细胞用化疗药打不下来，都需要考虑是否具备了细胞分离单采的时机。把经费花在刀刃上，在危急时刻需要做选择的时候千万不要迟疑。

最近写了一篇论文，通过了专家评审，正在终审中。它和CEBPA突变有关，总结了本中心的数据。 虽然不知道能不能顺利发表，但还是想分享一下自己的体会。 目前CEBPA相关的中文文章很少，见于公开文献的、专门阐述这类疾病的中文文章发现了一篇，时间也有点久。当然不排除这两年还会陆续有其它文章正准备发表。查阅国内外资料，有一些英文文章，数据量不多，国内也有几个大型中心做过类似的研究。 血液科的白血病病人，不少人可能会羡慕具有CEBPA突变的病友，因为这类患者是有可能不需要移植而仅仅通过化疗能够实现长期生存的。 到这也依然存在变数。CEBPA突变，包括双突变，单突变，双突变还包括典型双突变和不典型双突变。如何把典型双突变从这众多的患者中鉴别出来是一个难点：凭突变的位点、突变的频率、突变的致病性分析、其它中心(包括国内外）检出同样突变的患者预后如何等等来综合判断。 鉴别出CEBPA双突变急性髓系白血病后，那么，这个患者需不需要移植，还是可以只做化疗，如果要做移植，是早移植好还是打几个巩固化疗再移植好，能做自体还是非要做异体，这时，微小残留病变(MRD)监测和初诊时伴随的附加突变的作用就体现出来了。

经常有患者问我，免疫组化单上明明Her-2为1+，为什么说Her-2为阴性呢？这个问题问的很好，下面我为大家说说Her-2阴性与阳性如何判定。 标本经过免疫组织化学检测，检测结果Her-2为0或1+，则直接判断Her-2为阴性；如果Her-2为3+，则直接判断Her-2为阳性; 若免疫组织化学检测Her-2为2+，还需再进行FISH检测以明确Her-2为阴性或阳性。如果FISH检测为阴性，判定Her-2为阴性；如果FISH检测为阳性，则判定Her-2为阳性。 换句话说，只有免疫组化检测Her-2为2+时，才需要进一步FISH检测以明确Her-2为阴性或阳性，其它情况则可直接判定Her-2状态。

急性髓系白血病可简单划分为急性早幼粒细胞白血病（旧称AML-M3）和非早幼粒细胞急性髓系白血病（AML-非M3）两大类。这里我们就谈谈AML患者的移植问题，到底哪些AML患者需要做移植？一、急性早幼粒细胞白血病/AML-M3型得益于国内医学工作者的努力（维甲酸和砷剂等），急性早幼粒细胞白血病的疗效得到极大改善，其治疗手段不断简化，部分患者甚至能实现“无细胞毒化疗”的靶向治疗。因此，M3患者一般不需要做异基因造血干细胞移植移植，只在下列情况下需要考虑植：①初始诱导失败，②首次复发的早幼粒细胞白血病白血病患者，包括分子生物学复发（PML/RARa融合基因阳性）、细胞遗传学复发（染色体检出t（15；17）易位）或血液学复发（骨髓或外周血涂片见到较多的早幼粒细胞），经再诱导治疗后无论是否达到第2次血液学完全缓解，只要PML/RARa融合基因仍阳性，均需考虑异基因造血干细胞移植。二、其他急性髓系白血病患者/AML-非M3型1)年龄不超过60岁1.第一次完全缓解/CR1时①WHO分层预后良好组别的患者，一般不建议移植，可参考强化治疗后微小残留病/MRD的变化来做决定，譬如两疗程巩固强化后AML/ETO下降不足3log或在强化治疗后由阴性转为阳性；②WHO分层预后中危组；③WHO分层预后髙危组；④经过2个以上疗程达到第一次完全缓解者；⑤由骨髓增生异常综合征/MDS转化而来的或治疗相关的（如实体瘤放化疗后发生的第二肿瘤）2.首次缓解后复发、再化疗后达到缓解（CR2及以上）①首次血液学复发的患者，经诱导治疗或挽救性治疗达到CR2后，应争取尽早进行移植；②≥CR3的患者3.未获得完全缓解的AML：难治及复发性AML，如果不能达到CR，可行挽救性移植，建议在有经验的单位进行2)年龄达60岁以上如果患者疾病符合上述条件，身体状况也符合异基因造血干细胞移植的条件，建议在有经验的单位接受移植三、小结目前大家对急性白血病的WHO预后分层（发病时的染色体和基因异常）都比较熟悉了，但预后分层（静态指标）并不能把AML的所有疾病特点反映出来，患者的治疗反应及病情演变（动态指标）是绝对不可忽视的信息。希望AML患者和家属切莫误以为分层决定一切，而延误移植时机。参考文献：《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（I)—适应证、预处理方案及供者选择(2014年版）》

近期，选择性BCL-2抑制剂Venetoclax（维奈克拉）获得我国FDA批准上市，用于难治复发或不能耐受强烈化疗的老年急性髓系白血病患者。维奈克拉是首个获批的BCL-2抑制剂，也是首个获批的以蛋白质-蛋白质相互作用为靶点的小分子药物。一项II期临床试验结果表明，维奈克拉单药治疗复发或难治性AML或不适合密集化疗的患者，CR/CRi率为19%。一项入组145例65岁以上初治AML患者的Ib期研究结果显示，维奈克拉与去甲基化药物（HMA）地西他宾或阿扎胞苷联合使用的总体CR/CRi率为67%，其中维奈克拉400mg/d联合HMA的疗效最好，CR/CRi率为73%。所有患者CR/CRi的中位持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月。一项Ⅲ期多中心、随机对照、双盲研究。阿扎胞苷：75mg/m2 qd ×7d，4周/疗程联合维奈克拉 400mg qd。入组标准：18岁以上，未治疗AML。年龄≥75岁或有妨碍强化化疗的以下至少一种合并症的患者不适合接受标准诱导化疗：需接受治疗的充血性心力衰竭病史或射血分数≤50%或慢性心绞痛，肺一氧化碳弥散量≤65%或第1秒用力呼气量≤65%，PS评分为2分或3分。既往因MDS接受过低甲基化药物、维奈托克或化疗的患者也被排除。阿扎胞苷联合维奈克拉组 CR达66.4%，而阿扎胞苷+安慰剂组 仅28.3%。 维奈克拉属于口服用药，常见不良反应是消化道副反应，比如恶心，呕吐等，一般能耐受。具有骨髓抑制作用，可导致白细胞减少，贫血，血小板减少。价格方面由于是投入市场不久，价格相对昂贵，100mg/片，14片约5625元。

血液肿瘤可波及患者的血细胞和骨髓。骨髓是骨骼内的海绵状软组织,具有造血功能。而血液肿瘤则会导致血细胞的生物学行为以及功能发生异常。 人体内有3种血细胞： 白细胞作为免疫系统的一部分对抗感染。 红细胞可以把氧气输送到全身各处的组织、器官，并将代谢产生的二氧化碳带回肺部,通过气体交换,将其排出体外。 血小板在受伤时可有助于血液凝结。 临床有3种主要类型的血液肿瘤： 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 上述血液肿瘤可导致患者的骨髓和淋巴系统生成不具正常功能的血细胞，它们可能通过不同的作用方式影响不同类型的白细胞。 白血病 白血病患者会产生大量不具备正常功能的白细胞。依据其累及白细胞的种类以及属于快速生长(急性)还是缓慢生长(慢性),白血病可分为4种类型 急性淋巴细胞白血病( ALL ) 始于骨髓中称为淋巴细胞的一种白细胞。患者将会生成过多的淋巴细胞,从而挤占健康白细胞的生存空间。如果未经治疗,病情将会迅速发展。 如果伴有以下情况,则发病风险将有所上升: 有兄弟或姐妹罹患急性淋巴细胞白血病; 过去曾接受化疗或放疗治疗另一种癌症; 近距离受到大剂量辐射； 患有唐氏综合症或其他遗传病。 急性髓细胞性白血病( AML ) 始于骨髓细胞。正常的骨髓干祖细胞通常会分化成白细胞、红细胞和血小板。发生急性髓细胞性白血病会导致所有3种类型健康血细胞的数量减少。此类白血病细胞可快速生长。 急性髓细胞性白血病主要影响65岁以上的人群,男性比女性更常见。伴有以下情况者,发病风险更高:。 过去曾接受化疗或放疗治疗另一种癌症; 曾暴露于苯等有毒化学物质; 吸烟; 伴有血液疾病,如骨髓增生异常或真性红细胞增多症; 伴有遗传性疾病,如唐氏综合征 慢性淋巴细胞白血病( CLL ) 是成人最常见的白血病类型。与急性淋巴细胞白血病类似,它源于骨髓中的淋巴细胞,但生长速度较为缓慢。许多慢性淋巴细胞白血病患者直到病情进展几年后才会表现出较为明显的临床症状。 CLL 多发生于60-70岁以上的人群。血液肿瘤家族史会增加罹患该病的风险。此外，长期接触化学试剂，如除草剂或杀虫剂也会导致发病风险上升。 慢性髓细胞性白血病( CML ) 与急性髓细胞性白血病类似，也是起源于骨髓细胞。但癌变细胞的生长速度较为缓慢。 慢性髓细胞性白血病在男性人群中的发病率略高于女性。临床多为成年患者，儿童偶尔也会发病。假如曾经暴露于大剂量辐射环境中，发病风险可能会更高。 淋巴瘤 这是属于淋巴系统的肿瘤。淋巴系统包括淋巴结、脾脏和胸腺，主要功能是储存和输送白细胞帮助人体抵抗感染。淋巴瘤起源于一种称为“淋巴细胞”的白细胞。淋巴瘤有2种主要类型： 霍奇金淋巴瘤 始于称为 B 淋巴细胞或 B 细胞的免疫细胞。此类细胞会产生被称为抗体的蛋白质，用于抵抗病原体。霍奇金淋巴瘤患者的淋巴结中会产生所谓“里德-斯登伯格氏细胞”的大淋巴细胞。 非霍奇金淋巴瘤 始于 B 细胞或 T 细胞。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见。上述2种类型的淋巴瘤都可以分为多个亚型，区分亚型的依据是肿瘤在患者体内的起始部位、其生物学行为及肿瘤细胞免疫标记。 淋巴瘤最常见于15-35岁及50岁以上的人群；免疫系统功能低下者更容易罹患淋巴瘤;感染 EB 病毒(疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员）、人类免疫缺陷病毒( HIV )或幽门螺杆菌也会增加发病风险。 骨髓瘤 虽然病因不明确,但是现有证据表明可能与以下因素有关: 职业环境因素:没有防护的情况下经常接触工业或农业毒物。 辐射因素:长时间处在电离辐射的环境。 生活方式:例如吸烟、饮酒、肥胖等。 疾病因素:易感体质人群。特别是与病毒感染、慢性炎症、慢性抗原刺激有关的因素。 哪些人容易得骨髓瘤？ 有如下危险因素或诱因的人群，更容易得病:可以预防的因素:。 疾病因素:慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病、慢性肝炎等慢性感染及自身免疫性疾病等患病人群。 辐射因素：工作中可能长期接触电离辐射的人群。 职业环境因素：没有防护或防护不足的情况下，经常接触工业或农业毒物的人群。 生活方式:长期不良生活习惯的人群,如吸烟、饮酒、熬夜等。 很难预防的因素: 年龄因素:40岁以上中老年人群。

老年急性髓系白血病人群根据身体情况，分为适合强烈化疗患者和不适合强烈化疗患者。适合强烈化疗患者建议选择化疗，不适合强烈化疗患者，既往治疗手段有限，生存不理想，中位生存只有10个月。近年来新型靶向药物Bcl-2抑制剂维奈克拉的上市，改善了老年不适合强烈化疗患者的生存。维奈克拉联合去甲基化药物，缓解率可以达到60-70%。缓解后建议患者持续治疗，直到不耐受或者复发。根据临床研究及真实世界数据，低危患者中位生存为18个月，中高危患者中位生存为14.7个月。如果能达到缓解的患者，中位生存为40个月。关于AML的危险度分层，请参考“一文教会你如何判断急性髓系白血病的危险度”。