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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 卡尔曼综合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。这种疾病最初于1944年由卡尔曼描述，是一种具有临床及遗传异质性的罕见病，卡尔曼综合征多累及男性，发病率男性约为1:10000，女性为1/50000-1/60000，男女比例大致为5:1，大多数病例呈散发性。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。评估每10000男人中就有1人患有这种疾病，而这不幸的万份之一，恰恰是发生在生命最绚烂的青春期，无法深嗅玫瑰的芬芳。在百度贴吧“卡尔曼综合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔绝的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，声音清脆，一直到16岁，他没有像其他男生一样变得强壮而粗犷，没有花香也没有玫瑰色的梦，难以启齿，刻意隐藏，有时候仿佛看见折翼的天使，忍受孤独和不解，极度自卑，多次试图自杀……从全世界来看，这是个极为罕见的病症，但在这个贴吧里，却是那么多患者痛苦的共同经历或记忆。所幸的是，有一些人，被看见，被爱和关怀“治愈”。卡尔曼不是多难治愈的病，只是比较罕见，因为不被了解、刻意隐藏等原因，患者比较难以被发现和接受治疗而已。如果能重视早期症状，积极配合医生治疗，患者有很大机会正常结婚生育。其实，每个卡尔曼都有精神压力的问题，不妨乐观一点，父母是这个世界最神奇的魔术师，赋予每个生命自己独特的色彩，即使我们暂时没有嗅到玫瑰的芬芳，我们仍然能看到它开放的娇美，触摸到它的柔软。现在我和大家一起解开神秘的卡尔曼综合征：一.什么是卡尔曼氏综合征？卡尔曼氏综合征患者就是由于下丘脑释放促性腺激素释放激素减少，或者垂体促性腺激素对其不识别，而发生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅觉障碍；在了解这个疾病以前，我们必须明白几个概念：下丘脑，垂体，性腺，这三个有什么关系呢？举个简单例子：如果把人体比作一个工厂的话，那下丘脑就属于董事长，垂体属于部门经理，性腺属于一个生产部门；当有生产需要时，董事长下命令给部分经理，部门经理把指令传达给生产部门，生产部门就开始生产，当产品达到需要时，就会反馈给部门经理或董事长后发出停止生产的指令，从而维持供需平衡；卡尔曼氏综合征患者就相当于工厂里董事长失连或者部门经理罢工了，没有指令下达给生产部门，从而遇到了瓶颈。二.卡尔曼综合征的病因是什么，为什么还会合并嗅觉问题？卡尔曼综合征发病机制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素释放激素（GnRH）神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑，导致完全或部分丧失合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）的能力，继而引起促性腺激素分泌不足和继发性的性腺机能减退，常伴有嗅球发育不全，故导致嗅觉完全或部分丧失。早在1856年，西班牙医生AurelianoMaestredeSanJuan就已经注意到嗅觉缺失和性腺功能减退的联系。“远亲不如近邻”。原来，在胚胎发育时，掌管性发育的GnRH神经细胞和主司嗅觉功能的嗅神经细胞既是“邻居”，也是“童年的伙伴”，它们俩互相影响，结伴同行。由于基因的突变，导致贪玩的二位都没有回到各自家中。正常情况下，起源于筛状板的GnRH神经元前体在犁鼻神经和嗅觉轴突的引导下遵循复杂的迁移路线最终到达下丘脑并发挥作用。嗅球和嗅束发育障碍，会导致GnRH神经元不能正常迁移到下丘脑，GnRH合成、分泌缺陷，进一步导致垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素不足。这两种激素可以促进男性分泌睾酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，发挥重要生理作用。男性下丘脑-垂体-性腺轴，下丘脑分泌的GnRH作用于垂体前叶，诱导促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睾酮，促进睾酮生成和精子发生三.遗传方式卡尔曼综合征具有很强的临床表型异质性和遗传异质性。除了性腺发育不良和先天性嗅觉缺失或减退之外，不同基因型所对应的表型也不尽相同，即使同一基因突变所致的表型也有可能不相同。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。卡尔曼综合征可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。四.临床表现1.性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。患者的青春期会比同龄人晚，当年龄相近的人对异性开始感兴趣时，他还懵懵懂懂。2.骨骺闭合延迟，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。3.嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。不少患者反映，经过各种促进性发育的治疗后，嗅觉可以得到不同程度改善，提示促进性发育的治疗或许可以重塑嗅神经的功能。亚里士多德将人体的感官分为5种，即触觉、嗅觉、味觉、听觉和视觉。嗅觉似乎是最容易被忽视的感觉，但是它居然和性发育紧密相关。因此，对于那些有发育落后的青少年，如果同时合并嗅觉问题，可能不是你所想象的只是患有单纯性鼻炎那么简单，而是需及时就诊，以排除卡尔曼综合征的可能。4.相关躯体异常表现：卡尔曼综合征除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降、镜像运动（联带运动）、眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的卡尔曼氏综合征中发现。四.诊断“没有性欲，无法生育”是卡尔曼综合征患者身上最醒目的标签。这种发生在下丘脑部位的遗传性疾病，最常见的症状是青春期不发育，长大后不能生育。因此，对于卡尔曼综合征患者来说，疾病是伴随着他们一生的噩梦。1.男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。伴随嗅觉丧失的患者，拟诊断本病。2.有性腺功能减退症的临床表现3.应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。3.黄体生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睾酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。4.甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常5.鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育6.嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。7.骨龄落后8.GnRH兴奋试验表现为反应延迟:戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。9.染色体核型正常。建议应用二代基因测序的方法，筛查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鉴别诊断1、多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。2、体质性青春发育延迟：又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。3、营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。4、慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等，可致青春发育延迟。5、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4-10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能，将来可能会恢复到正常。同时，对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。7、儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。8、高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如特纳氏综合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；克兰费尔特综合征（Klinefelter综合征，典型核型47,XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。六.治疗卡尔曼综合征不可怕，治愈后能生育科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对女性卡尔曼患者无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。1）雌孕激素替代治疗：可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前2年，间隔2～3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后应6～12个月随访1次。2）促排卵治疗：脉冲式GnRH治疗可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2～3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险；可在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。(一)睾酮替代治疗1.IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睾酮注射剂125mg肌注1/月。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睾酮注射剂250mg肌注1/月；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。2.小于18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg1~2/日，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。3.口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物，有助于药物吸收。4.十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌肉注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。5.疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.随访：起始2年，2-3个月随访一次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。(二)HCG/HMG联合治疗1.适用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。3.剂量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。5.疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。6.疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。7.其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。(三)GnRH脉冲泵:1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。4.生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。5.GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。6.GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。(四)遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。(五)下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：约3%-20%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。诊断时，基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平，基础睾丸体积相对较大，是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。(六)常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。(七)心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。(八)睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。(九)HCG治疗隐睾和小阴茎：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊。很多指南建议，应在1岁之内行隐睾下降固定手术，以减少对睾丸生精功能的影响。在儿童，短期HCG治疗（500-1000IU肌注每周2次，3个月)可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。(十)男性用药注意事项：已知对上述治疗药物以及所含成分过敏者禁用；应在有经验的内分泌专业医生指导下用药，并遵医嘱定期监测相关激素水平和复诊。儿童禁用，青春前期男性应避免使用，以防止性早熟和骨骺早闭。口服十一酸睾酮应在餐中或餐后立即服用。应用十一酸睾酮治疗，还应注意肝功能损伤者慎用，治疗期间定期监测肝功能。另外，哮喘、有水肿倾向的心脏病、癫痫、高血压、肾功能不全、垂体瘤或肥大、甲状腺功能不全禁用。怀疑有垂体增生或肿瘤、前列腺癌或其他与雄性激素相关的肿瘤患者禁用。当出现严重不良反应时，应即时停药。虽然人类很多遗传病没办法完全治愈，但对于卡尔曼综合症患者来说，充分了解自己的病情，与医生积极沟通，根据自己的情况选择合适的治疗方案尤为重要。“有时是治愈，经常是帮助，总是去安慰”。关爱是阳光，知识是雨露，有阳光雨露，才能盼得玫瑰花开。2022年05月04日
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