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田秦杰主任医师 北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心 性发育异常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一种先天性异常，表现为性染色体、性腺或性激素性别的不一致[1]。因DSD就诊妇产科的患者，社会性别均为女性。DSD的发生率为新生儿的 1/4,500～5,000，其病因复杂，临床表现复杂多样，变化多端，对于不熟悉DSD的临床医生而言往往难以诊断和治疗[2]。人类的性别通常是由性染色体决定的，性染色体决定性腺性别，性腺的性质决定内外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色体异常、性腺发育异常以及性激素合成和功能的障碍，形成三个层次的性别不匹配，即性腺性别与性染色体不匹配、内外生殖器官发育与性腺性别不匹配、以及性激素水平与性腺性别的不匹配。为了使广大临床医生，尤其是妇产科医生，能正确认识DSD、发现临床诊治线索、归类DSD，并最终确定DSD病因、提供恰当的治疗方案，特制定本共识，推荐适合于国内的DSD分类与诊断流程。一、DSD的分类长期以来，对此类疾病的诊断分类及命名一直难以统一，常以性腺的性质作为分类标准，将性染色体或性腺与表型不相符的称为“假两性畸形”。2005年在美国芝加哥国际会议上发布了DSD诊治共识，摒弃了既往“间性”、“两性人”的称谓，减少了歧视含义，也废除了“性反转”“XX男性”“XY女性”等词汇。进而将DSD按照染色体核型的不同分为性染色体核型异常DSD、46,XYDSD（主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、作用障碍有关）和46,XXDSD（主要与卵巢发育障碍、雄激素过多等有关）三大类[1]（表1），这一命名与分类方法有利于在未明确诊断时给临床医师提供诊疗方向，是目前国际上认同度最高的分类法。此分类法大的分类较简单，但46,XYDSD和46,XXDSD两类中重复疾病种类较多，仅仅是染色体不同；另外其他类型，如46,XXDSD中MRKH综合征和泄殖腔发育异常等疾病属于生殖道发育异常，是否属于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性发育异常诊治共识推荐的分类法[1,3-5]（一）性染色体异常DSD45,X（特纳综合征和变异）47,XXY（Klinefelter综合征和变异）45,X/46,XY（混合性性腺发育不全，卵睾性DSD）46,XX/46,XY（嵌合体，卵睾性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睾丸）发育异常： (1) 完全型性腺发育不全(Swyer综合征)(2) 部分型性腺发育不良(3) 性腺退化(4) 卵睾性DSD雄激素合成或作用障碍： (1) 雄激素生物合成缺陷a. LH受体突变（LHCGR）（如Leydig细胞发育不全或无发育）b. Smith-Lemli-Opitz综合征（DHCR7）c. 先天性磷脂增生（StAR突变）d. 胆固醇侧链裂解酶突变（CYP11A1）e. 3β羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）f. 17羟基类固醇脱氢酶缺乏（HSD17B3）g. 5α还原酶2缺乏（SRD5A2）(2) 雄激素作用缺陷（AR）a. 完全型雄激素不敏感综合征（CAIS）b. 部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）其他类别： (1) 综合征相关的男性生殖道发育异常（如泄殖腔异常，Robinow综合征，Aarskog综合征，手-足-生殖器综合征，腘翼状赘肉综合征）(2) 持续性苗勒管综合征（AMH，AMHR2）(3) 睾丸退化综合征(4) 与激素缺陷无关的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5) 先天性低促性腺激素性性腺功能减退(6) 隐睾症（INSL3，GREAT）(7) 环境影响（三）46,XXDSD性腺（卵巢）发育障碍：(1) 卵睾性DSD；(2) 睾丸性DSD（如SRY+，重复SOX9，RSP01）(3) 性腺发育不全雄激素过多： (1) 胎儿肾上腺a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏（POR）e. 糖皮质激素受体突变(2) 胎儿胎盘a. 芳香化酶缺乏（CYP19）b. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；(3) 母体a. 男性化肿瘤（如黄体瘤）b. 外源性雄激素药物其他类别(1) 综合征相关（如泄殖腔异常）(2) 阴道闭锁（MRKH综合征）；(3) MURCS(苗勒管，肾，颈胸部躯体异常)，其他综合征(4) 子宫异常（如MODY5）(5) 阴唇粘连 北京协和医院葛秦生教授总结多年的临床经验与基础研究，于1994年提出根据性发育过程中三个最关键的环节：性染色体、性腺和性激素作为分类的基础，将此类复杂疾病按病因分为三大类的方法[6]（表2），相比之下，我们认为葛氏分类法更简单、更实用、更方便，逻辑性也更强，推荐国内同行使用。葛氏分类法第一次彻底地抛弃了“假两性畸形”的混乱概念，根据疾病病因进行分类，并可据此进行相关病因的基础研究，避免了资源浪费，相比芝加哥共识，这一观念提前了10多年。1975年～2018年间，北京协和医院妇科内分泌组共收集了临床所见各种DSD病例近千例，按此分类法均可适当地进行分类，在实际应用中证明了此分类法条理清晰，简单明了，易于掌握，便于正确诊断和处理。葛氏分类法是一开放的分类法，虽未包括所有罕见类型，但亦不外乎这三个层次。表2 北京协和医院葛秦生性发育异常分类（一）性染色体异常：包括性染色体数与结构异常1. 特纳综合征2.XO/XY性腺发育不全3.超雌（47,XXX等）4.真两性畸形（嵌合型性染色体）5.曲细精管发育不良（Klinefelter）综合征（二）性腺发育异常1.XX单纯性腺发育不全2.XY单纯性腺发育不全（完全型与部分型）3.真两性畸形（46,XX或46,XY）4.睾丸退化（三）性激素量与功能异常1.雄激素过多1) 先天性肾上腺皮质增生a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)2) 芳香化酶缺乏（CYP19） 3) 早孕期外源性雄激素过多4) 孕母男性化肿瘤（如黄体瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1) 17α-羟化酶缺乏（完全型与部分型）2) 5α-还原酶缺乏3) Leydig细胞发育不全4) 类脂性先天性肾上腺皮质增生症（StAR突变）5) 胆固醇侧链裂解酶缺乏（CYP11A1）3. 雄激素功能异常（雄激素不敏感综合征）1) 完全型2) 部分型二、DSD的诊断流程临床上遇到下列情况：原发闭经、身高过矮或过高、第二性征不发育、外生殖器性别不清和特殊的躯体特征等，要考虑DSD存在的可能，需通过以下流程，进行诊断与鉴别诊断。（一）病史询问围绕患者的主诉,仔细了解现病史、孕期用药史及家族史，特别是询问外生殖器、乳房、身高的变化历史，以及有无高血压病史。外生殖器出生后就发现异常，以后未再进展，常见于胚胎期的雄激素异常，如睾丸退化、孕早期使用大剂量雄激素等；出生后发现异常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常见于21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感综合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真两性畸形(或卵巢-睾丸型DSD)等。青春期后有自动乳房发育，提示有内源性雌激素作用；如是用药后发育或乳房整形，病因等同于无发育；乳房无发育，提示缺乏内源性雌激素作用，常见于性腺发育不全；乳房有发育、但乳头发育不良，常见于AIS。身高从小一直偏矮见于Turner综合征；较同龄人先高后矮、合并有男性化表现的性早熟常提示21-羟化酶缺乏CAH。身高明显超过同龄人者合并乳房不发育，提示缺乏雌激素作用，常见于性腺发育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的药物或母体分泌雄激素肿瘤，可导致出生后外生殖器异常，如阴蒂长大、后联合融合，但出生以后不会再进展发育。有些DSD种类有遗传家族史，如CAH为常染色体隐性遗传病，而AIS为X-连锁隐性遗传病，常见于母系家族。（二）体格检查要注意观察身高、肤色、喉结、嗓音，以及全身的特殊体征，并注意外阴阴蒂大小、后联合高低、性腺部位和盆腔检查。检查有无血压升高，CAH中的11-羟化酶缺乏、17-羟化酶缺乏均可有严重的高血压，但患者及家属可能从未发现或重视。如身高低于150cm，高度怀疑特纳综合征或常见的21-羟化酶缺乏CAH可能；而身高过高提示患者有男性XY染色体或多个X染色体（如超雌）存在的可能。特纳综合征患者常伴有面部多痣、颈蹼、肘外翻等特殊体征。而21-羟化酶缺乏CAH常有肤色深、嗓音低沉、新出现喉结、阴蒂肥大等。注意腋毛、阴毛的发育，没有阴腋毛提示缺乏雄激素作用；阴腋毛过多则提示雄激素过高或作用过强。阴蒂增大、后联合融合提示雄激素作用过强、较久。检查腹股沟或大阴唇内是否可触及包块，如是性腺则为睾丸或卵睾，卵巢不会下降到此。注意检查有无阴道、盲端阴道、有无宫颈、子宫。（三）辅助检查1. 生殖激素测定DSD患者通常都需要检测生殖激素六项，包括黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）。首先可以根据促性腺激素（LH、FSH）的水平区分出促性腺激素升高、正常以及降低三种类型。常见的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常为主。雄激素是影响外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、双氢睾酮（DHT）等。孕酮水平持续升高（任何时间点测定P均超过排卵后的水平 3ng/ml），排除常见的怀孕、妊娠产物残留、排卵等病因后被称为高孕激素血症，则是怀疑CAH的重要线索，可通过检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、17-羟孕酮（17OHP）加以验证。涉及CAH相关的其他代谢酶缺乏，可通过质谱法检测的类固醇激素谱对比肾上腺类固醇激素合成途径，推断酶缺乏的部位。对于青春期前的患者，人绒毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激试验对于评估性腺的功能很有必要。鉴别肾上腺来源的高雄激素血症，有时会采用地塞米松抑制试验进行鉴别诊断。2. 血清电解质检查包括K+、Na+、Cl-测定。CAH患者中，失盐型21-羟化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羟化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3. 影像学检查最常用的是盆腔超声检查，未婚的经直肠超声较经腹超声好，了解子宫及性腺的结构和位置，必要时腹股沟区B超，及肾脏及肾上腺B超。但受限于子宫较小以及医生的经验不足，可能存在误报（超声报告有子宫而实际无子宫、报卵巢组织实际可能是睾丸组织等）和漏报（超声报告未见子宫而实际上有小子宫、未见到性腺组织等）的可能，还需结合其他临床信息综合判断。MRI 对DSD患者肾上腺增生与生殖器官的特异性及灵敏度均较高，其中子宫在93％左右，阴道在95％，阴茎在100％，睾丸在88％，卵巢在74％[7]，但对于排除腹腔内性腺仍然不是绝对可靠[8]。有无子宫取决于胚胎发育早期有无睾丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian hormone, AMH），对于缺乏AMH的DSD个体，绝大多数是会有子宫的，即使检查时偏小，多数是缺乏性激素所致，具有后天发育的潜能，所以对疾病的病因确认才能保证不错误切除患者有生育潜能的器官，而且不漏掉可能恶变的器官，这也是DSD疾病明确病因和正确分类的重要性所在。4. 染色体核型及基因检测染色体核型的检测对于DSD的诊断至关重要，临床常用的方法是染色体G带显色法，不仅可以检测染色体数目上的变化，而且可以观察到缺失、重复、倒位、异位等结构上的异常。染色体的检测结果不仅与诊断归类密切相关，更重要的是识别含Y染色体成分的患者，按女性生活需要进行性腺切除以预防肿瘤的发生[9]，关乎治疗决策和预后。值得注意的是，少数病例的核型检测虽然没有Y染色体，但存在标记染色体成分，需要进一步行SRY基因的检测，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色体性别决定区）基因阳性，应按含Y染色体成分处理[10]。随着基因检测技术的快速发展和对DSD作为公共卫生问题的认识提高，在过去10年中对DSD分子水平的病因认识有了长足的进步。对DSD患者进行相关病因基因的检测，为确定病因、鉴别诊断、改善预后和遗传咨询提供了条件[11-13]。但由于DSD的发病机制复杂，目前的基因检测技术并不能全部发现其基因突变，故其在临床的应用与价值尚需进一步的探索与研究，应在专业人士的指导下，结合临床诊断、有目的地开展与应用。5.手术探查对诊断不清楚、或怀疑真两性畸形诊断、有手术探查指征的DSD患者，手术探查对明确诊断、去除病灶、评估生殖预后有重要的意义[14]。真两性畸形的确诊，除个体有男女两性的临床表现外，还必须术中在一个个体中同时发现有睾丸和卵巢组织的存在、并且在活检或组织切除的病理切片中能同时见到卵泡和曲细精管。【共识要点】² DSD的诊断从症状、体征入手，结合影像学、激素水平和染色体、基因等辅助检查手段，绝大多数都可明确病因诊断、正确归类（见图）。 Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘脑性闭经；CGD：完全型性腺发育不全；POI：早发性卵巢功能不足；17OHP：17-羟孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮质激素；CAH：先天性肾上腺皮质增生；21OHD：21-羟化酶缺乏；11OHD：11-羟化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感综合征；46,XX、46XY：染色体结果。² 对于含有Y染色体或Y染色体成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的处理，理论上有子宫的尽量保留子宫，经规范的治疗后可有月经，且通过辅助生育技术可实现生育。² 北京协和医院葛氏分类法，经过多年临床验证，简洁实用，适于推广，同时也具有开放性，新发现或罕见的病种也可归入不同层次的类别中。参考文献省略2022年10月13日
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乔洁主任医师 上海第九人民医院 内分泌科 17岁小美，留着利落的短发，唇红齿白。当他第一次走进诊室的时候，会让人想到“又美又飒”日本影星天海佑希。初一的时候，小美看到自己的同学因为“大姨妈”体育课请假，心理还在暗自庆幸，不用受生理期困扰。14岁的时候，她无意当中发现自己腹股沟的地方有个肿块，很光滑。后来学习了一些生理的知识，逐渐对身体的秘密有了一定的了解。知道乳房发育2-3年后，应该有月经来潮。 但是，该来的却始终没有来。高二暑假的时候，父母带她去了上海第九人民医院做了检查。发现她的染色体核型是46，XY，而盆腔超声没有子宫和卵巢。自古以来，“最优秀的男女都是雌雄同体”。她想到了木兰。然而，这个结果还是让小美和家人陷入了长久的困惑和思索之中。随之而来的，是一连串需要选择的问题。保留女性社会性别？还是恢复男儿身？明明是正常男性的染色体核型，会出现小美这种情况？这个疾病和遗传有关系吗？如果小美选择女性社会性别继续生活，睾丸组织应该什么时间切除？等等。后来经过对小美的内分泌激素、影像学的全面评估，医生发现小美的睾酮水平在男性正常范围。她没有明显的声音低沉、长胡须，但是有一定程度的阴蒂肥大。经过进一步的分子诊断，小美被诊断为雄激素不敏感综合征。雄激素不敏感综合征，简称 AIS，是一种遗传性疾病（除偶发的自发性突变外），发生率约为 1 /99 000 ～ 1 /20 000。雄激素是我们体内重要的激素之一。各种内分泌激素作用的发挥，都需要细胞中有相应接收激素信号的受体发挥作用。就像很久以前我们看的电视，需要每家每户安装天线才能发挥作用。而细胞中的雄激素受体，简称AR，起的就是接收信号的作用。对于完全性雄激素不敏感综合征的病人来说，雄激素对身体里的细胞完全失去作用。除了完全性 AIS 之外，另外还有一些患者会表现为部分性雄激素不敏感。 染色体核型为 46, XY 的完全性 AIS 病人，睾丸在胚胎期就开始发育。胚胎期的睾丸功能很重要，决定出生婴儿是穿粉色或蓝色（新生儿科根据性别判断的初始性别）。睾丸分泌的副中肾管抑制因子（MIH） 会引起胚胎副中肾管结构退化，因此胎儿不会出现子宫，输卵管和阴道上 1/3 部分的结构。然而，因为胚胎发育中的细胞失去了对睾酮的反应，生殖器就朝女性方向分化，而不是男性，导致附睾，输精管和精囊结构缺失。 刚出生的 AIS 婴儿生殖器是正常的女性表现，睾丸未下降或者部分下降，通常会有短的阴道，但是没有子宫颈。在极少数的情况下，阴道也缺如。AIS 的病人表现为明显的女性。有的女孩，可能会出现了阴蒂肥大，或者腹沟股的“疝气”。在青春期的时候，睾丸会受到垂体分泌激素的刺激，分泌睾酮。由于睾酮在化学性质上和雌激素非常相似，结构也很相近，所以一部分睾酮在血液里会转化为雌激素。患者在青春发育较晚期的时候，雌激素会促进乳房发育。AIS 的女性没有子宫、卵巢，所以不会有月经，也不能生育。不管是男性还是女性，阴毛和腋毛的发育都需要睾酮的作用，所以大部分 AIS 女性患者都没有阴毛和腋毛，但是有一些病人会有比较稀疏的阴毛和腋毛。婴儿时期诊断为DSD的女孩，考虑到存在发生性腺肿瘤的危险性，早期切除睾丸是允许的。然而，对于AIS有所不同，根据的国际共识，由于AIS患者青春期之前发生睾丸肿瘤比较罕见。多主张青春期以后手术，可以给病人提供自己选择的机会；且对于保留女性社会性别的来说，会有很好的自发性乳房发育。医生和父母通常不愿意将情况如实告知病人，因为怕引起患者过度的心理负担。然而，在青春期后的个体，应该充分尊重患者性别选择的权利。阴道成形术通常可为 AIS 患者扩大阴道的体积，以便可以进行正常的性生活。这种手术是推荐性的，而不是强制性的，对于青春期女孩来说，关于性体验和手术的了解，以获得充分的知情同意是必要的。不是所有的 AIS 女性都会选择手术治疗。此外，雄激素受体的基因定位在X染色体上。AIS 是位于 X 染色体上的一种遗传缺陷，通常在家族中聚集。多数 AIS 患者的母亲都是携带者，生育 XY 孩子有50%的可能性会得 AIS，XX 孩子则有 50%的可能性是携带者上述病例中，小美的妈妈和姐姐也发现是雄激素受体基因突变的携带者。对于小美的姐姐，已经知道自己是携带者，但是不知道胎儿的情况，后续需要遗传咨询解决。AIS 最好的诊断时间是孕期 9-12 周，可以通过绒毛膜取样术进行检查。16 周的时候，可以通过超声和羊膜穿刺术进行检查。如果有 AIS 的家族史，产前诊断还是有必要的。部分性 AIS 患者的检查比完全性雄激素不明更为困难。刚出生表现为模糊外生殖器的 46, XY 患儿来说，激素检查结果通常为正常或者升高的睾酮和黄体生成素（LH），睾酮和双氢睾酮比例正常（T/DHT）。大部分表现为外生殖器的男性化不全，可能由于尿道下裂等等到泌尿外科就诊；除了激素和相关检查外，很多时候需要进行分子诊断才能和其他导致性发育异常的疾病进行鉴别。除了以上两种类型，临床还有轻微类型的雄激素不敏感（MAIS）。表型更倾向于正常男性，不易察觉，故就诊率相对前两者较低，此类患者常呈男性体态，可无明显外生殖器畸形，常在在青春期后期因出现不同程度、症状的男性化不足，如乳房发育、性毛稀疏以及少精不育等症状而就诊。临床上此类患者症状较轻，通过大剂量的雄激素治疗，如果精子量足够，该类患者有生育可能。对于AIS，早期诊断固然重要。后续的治疗，要综合评估患者内外生殖器的结构、心理状况，结合患者和家属医院，选择合适的社会性别，进行相应的性激素替代及手术治疗，最大可能减轻患者的身心创伤。当前，由九院内分泌科发起的性发育异常MDT团队，整合了包括内分泌科、泌尿外科、妇科、整复外科、分子诊断科、辅助生殖科和影像科和等多个学科的力量，将分子诊断用于临床，指导后续治疗方案。患者前期往往在内分泌科进行全面的内分泌功能评估和影像检查，分子诊断明确后，由MDT团队根据患者的情况进行多学科讨论，结合患者自己的意愿，决定后续的长期治疗方案，并进行生殖潜能的评估和遗传咨询。2020年09月13日2158
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祖建成副主任医师 湖南省儿童医院 泌尿外科 性分化异常过去称着两性畸形，包括真两性畸形、男性假两性畸形、女性假两性畸形、Turner综合症、无睾综合症等。一）、什么是真两性畸形？真两性畸形比较罕见，一个个体内有两种不同的的性腺（卵巢和睾丸）。有几种不同的情况，1）一侧是睾丸另一侧是卵巢或者卵睾，2）一侧是卵巢另一侧是卵睾，3）双侧都是卵睾。盆腔内有幼稚子宫。性染色质80％为阳性。染色体组型60％为46，XX，20％为如46，XY，其他为45XO或者46，XX／XY嵌合型。H-Y抗原阳性。血清女性激素呈周期性增高，与女性月经周期变化一致。这类患者外生殖器由于体内激素水平不同而表观也不同。治疗目的有一个合适的性别在社会生活，然后就是生育。因此须在小时候就要根据表观，父母的要求，小儿心理，社会本身的认可决定小孩的一个性别，同时切除体内异性的性腺，不管是哪种性别，卵睾必须切除。二）男性假两性畸形患者具有Y染色体，内生殖器为单一发育不完全的睾丸，有不同程度的外生殖器女性化表现。1根据外生殖器两性程度分为2型：1）．男性外生殖器型 阴茎发育接近正常，外表呈男性体型，有严重型尿道下裂；常有隐睾或腹股沟疝，极少数可能有阴道残迹或者幼稚的子宫和输卵管，但无卵巢。发病原因是男性胎儿在胚胎期未能抑制副中肾管的发育，而形成发育不全的子宫和输卵管。该型又称为副中肾管存留综合征。这类型小儿一般按尿道下裂处理，既修复尿道。2）、女性外生殖器型 又称为完全性睾丸，女性化，染色体核型为46，XY。有睾丸，睾丸酮生物合成正常，血液中睾酮的浓度呈正常水平。睾丸可在腹腔、大阴唇或腹股沟疝囊内，可同时出现附睾和输精管，也有患者缺失；外生殖器形态完全似女性，阴茎发育差似阴蒂，有阴唇和假阴道，但无卵巢、输卵管和子宫。其病变在于胚胎期患者性器官组织细胞完全缺乏雄激素受体黏附蛋白，使泌尿生殖窦及外生殖器原基自幼就发育成女性外生殖器。青春期可发育成正常女性乳房和女性体态。但无月经来潮。由于外生殖器完全似女性，出生时家长一般都当女孩抚养，在成长过程中因发现睾丸去医院检查才诊断。这类型患儿无法生长男性器官，因此不合适做男性，合适性别为女性，以后需切除睾丸，终身服用雌性激素替代治疗。三）女性假两性畸形患者的染色质阳性，染色体组型为46，XX，体内具有卵巢、输卵管和子宫，但有外生殖器畸形及形及早熟的男性化表现。先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺皮质肿瘤都可分泌过多的雄性激素，或怀孕的母亲服用男性激素类药物都可使胚胎期原始生殖管道和外生殖器原基向男性方向分化。其中以先天性肾上腺皮质增生症多见，它是常染色体的隐形遗传病，由于皮质激素合成过程中一种或者几种酶的先天缺陷，引起促肾上腺皮质激素分泌增高以致各种皮质醇的前驱物增多。患者外生殖器畸形表现为阴蒂肥大，大阴唇融合似分裂状的阴囊形，阴道与尿道有一共同开口，残留有漏斗状尿生殖窦。男性化表现为生长发育快，骨骺年龄超前；较早出现阴毛。腋毛及胡须，喉结增大，声音变粗；乳房不发育。无月经、阴蒂可勃起。此外，少数患者可出现高血压。这类型最好在3岁半前进行手术，包括阴蒂整形和阴道成形。并终身服用皮质激素。2012年03月28日17673
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施长春主任医师 杭州师范大学附属医院 儿科 一个月前，碰到一个矮小症女孩，12岁了，身高才130公分，第二性征也没发育。检查外生殖器完全是个女孩，可是B超检查发现子宫很小，几乎成条索状，而卵巢显示不清。骨龄落后。雌激素水平比较低，而促性腺激素水平超高。甲状腺功能正常。是不是“Turner综合征”？我心里在想。Turner综合征是性染色体异常性疾病，染色体核型为45，XO，而正常女孩是46，XX。也就是说少了一条X染色体，因此导致性腺发育不良和身材矮小。我告诉她妈妈，孩子要做染色体检查。 今天，结果出来了，患儿的染色体的确有问题，不过不是Turner，因为染色体核型为：10%的45，XO和90%的46，XY。这结果比Turner糟糕，Turner是表里一致的，纯粹女性，只不过卵巢发育不良，治疗起来方便——让她长高，到时候雌激素替代即可；而眼下这个结果却表明这个表面看来是女孩的孩子，实际上体内同时具备男性和女性两套性腺组织，医学上叫做“真两性畸形”。 这个病的治疗要分好几步走。首先要确定社会性别。父母亲都明确地选择了女性，因为孩子的表型性别是女孩，而且一出生就当做女孩抚养，现在已经12岁了，不可能改变性别。况且选择女性容易，选择男性的话光是要塑造男性外生殖器官就非常困难。上帝造人的时候，给创造男孩设置了许多的麻烦。人在胚胎时具备苗氏管和华氏管两条管道，分别向女性和男性分化。当染色体为46，XY，也就是男性染色体时，胚胎细胞先要产生一种叫做“抗苗勒管激素”的物质阻断女性生殖管道，然后在雄性激素的作用下将华氏管逐渐发育成男性的生殖管道。这个过程中的任何一个环节出错，虽然染色体核型是男性，出生时也会以女孩的外表呈现在我们面前。而成为女孩就容易多了，少了很多中间环节，是一条从苗勒管到女性生殖管道的捷径，而华氏管会自行退化。所以，女性是与生俱来、不需费什么周折的。这就为我们解释了为什么一个男性要做变性手术非常容易，而女性要变性就难上加难的原因。 扯远了。女孩选择了女性性别，下一步该做什么？既然是真两性畸形，那她的体内必然有睾丸，而睾丸留在体内是成为恶性肿瘤的定时炸弹，必须去除。我检查了她的外生殖器和腹股沟，都没有摸到类似睾丸的肿块。明天，我得叫B超室的主任给她好好查一下。如果B超查不出，还得外科腹腔镜探查或者剖腹探查。我和医院的普外科和泌尿外科主任联系，他们没有这方面的经验，到时候还得到上面大医院去。 一旦睾丸切除以后，根据目前孩子的不理想的身高，骨龄状况，以及父母和孩子的共同愿望，接下来要用生长激素让孩子长高。估计用药时间在两年以上。之后就是给她用雌激素替代治疗，让她有女性的特征。 所有的病情都是和父母悄悄说的，让孩子走到外面，不让她听到。咳，她迟早总归是要面对这个现实的。这个女孩今后的道路还很曲折，不知还要经受多少身心的痛苦。2012年03月15日11259
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杨建林主任医师 北京同仁医院南区 泌尿外科 第一节 概述一、 性的分化人类性分化非常复杂，需经过三个连续的阶段。遗传性别或染色体性别、性腺性别和表型性别。遗传性别是母亲的X染色体配子和父亲的X或Y染色体配子结合形成XX或XY合子。遗传性别指导原始性腺分化成卵巢或睾丸，这就是性腺性别。表型性别是胚胎的生殖管和外阴部分化而来的。生殖系统在胚胎期都经过一个男女不分的未分化期。当原始性腺分化成睾丸后，它分泌的睾酮和抑制苗勒管物质(muellerian inhibiting substance,MIS),分别作用于中肾管（Wolf管）和苗勒管（副中肾管，Muller管)这两对生殖管；睾酮促使中肾管分化成输精管、附睾和精囊；MIS使苗勒管退化、消失。卵巢缺失睾酮的作用，在胚胎期也不分泌MIS，因此中肾管退化、消失，苗勒管则分化成子宫输卵管和上部阴道。在男性由于睾酮的还原产物双氢睾酮的作用，原始会阴和尿生殖窦一起分化成阴茎和阴囊；在女性因没有双氢睾酮的作用，分化成下部阴道和前庭。从性别表型的发生机制来看睾丸和卵巢所起的作用不是等同的。男性表型的分化完全是睾丸的作用，而女性的分化和卵巢无关，因为胚胎的生殖管和外阴具有自发的向女性分化的能力。正常的性分化从胚胎发育开始至青春期发育成熟，是一个连续的过程。在此过程中胚胎期的性分化形成人的主性征，到青春期时性腺发育加速，性激素分泌增多，第二性征发育明显，最终成为性成熟的男性和女性。二、 两性畸形的病因两性畸形可起因于先天性缺陷或后天获得性异常，后天获得性异常主要是缘于某些全身性疾病、接触某些物理、化学因素或局部病变。性分化异常可能源于染色体、生殖腺或性激素的产生及活性异常，可发生于宫内发育的任何阶段，并导致不同程度的两性畸形。（一）染色体 染色体异常是导致性腺疾病的重要原因。在精子和卵子成熟过程中性染色体不分离或结构改变导致了性染色体的畸变，性染色体畸变可分数目畸变和结构畸变，数目畸变是染色体为非整倍体，即多于或少于正常的46条，男性发育异常中以Klinefelter综合症最多，由于染色体不分离导致X染色体增多，增多的X染色体抑制了Y染色体的正常功能，造成睾丸发育不良，典型核型为47,XXY；女性原发性闭经者以Tuner综合征最多，由于染色体不分离导致X染色体缺失或嵌合体染色体长臂上卵巢发育的两个键区域Xq13-22和Xq22-26的缺失、断裂或易位，使所有初级卵母细胞核迅速分裂、死亡、最终消失，典型核型为45，XY.。染色体结构异常同样影响性腺的发育，大Y染色体的异态现象与临床异常间有某种关系。（二）基因 整个性腺的分化、发育与成熟、衰老主要是由基因和染色体来调控。由于基因突变，睾丸、卵巢、肾上腺的性激素分泌异常或激素本身的作用，导致了性腺疾病。虽然染色体数目和结构无异常，但往往存在染色体性别与性腺性别、外生殖器性别不一致现象，即两性畸形。这种基因突变包括性别决定基因，影响性激素合成和作用的基因等。2.1 性别决定基因 1990年Sinclair等从人类Y染色体上分离出性别决定基因（sex-determining region of Y chromosome,SRY）,SRY因子是人类染色体上睾丸决定因子(testis-determining factor,TDF)的最佳候选因子。Y染色体在性别决定中起主导作用，有Y染色体存在原始性腺发育成睾丸，无Y染色体使原始性腺发育成卵巢。一般情况下，两性畸形者，不论其核型如何，只要有SRY基因存在，就会有睾丸组织存在。2.2 性激素合成代谢酶和激素受体基因 与性腺相关的基因还包括17羟化酶、21羟化酶、雄激素受体（AR）、5还原酶和苗勒管抑制因子（MIS）及其受体等，这些基因突变导致雄激素合成和作用障碍而导致两性畸形。三、性别认定个体的性别不能单独根据外阴形态、生殖管或核型（染色体组型）来决定，应从形态标准（表型）和行为标准两方面综合考虑。（一）形态标准包括如下方面：1.核型 46，XY或46，XX。2.性腺 卵巢或睾丸。3.生殖管 男性由中肾管分化的输精管、阴囊、附睾；女性由苗勒管分化的输卵管、子宫。4.外阴部及第二性征 男性外阴部为阴茎及阴囊，尿道口在阴茎头顶端，睾丸在阴囊内，青春期肌肉发达、声音低沉、胡须生长、阴毛呈菱形分布。女性尿道口及阴道口分别开口在前庭、阴蒂小，青春期出现月经、乳房肥大、阴毛一般呈倒三角分布。（二）行为标准分为1.抚育性别 当男或女性抚育的性别，包括名字、衣服、发型。2.社会性别 个体对同性或异性的反应如：性格、癖好等。四．两性畸形的定义和分类广义的两性畸形 4条形态标准间矛盾的个体，其性腺生殖管和外阴部三方面无矛盾，但性染色体出现畸变。狭义的两型畸形（Hermaphroditism） 遗传性别或染色体性别、性腺性别和表型性别三者间不一致，以及临床上明显的两性体。由于两性畸形的病原多种多样、变型很多，因此其分类比较困难，根据性腺的显微镜检查结果把两性体分为真、假两型畸形。即:1. 假两性畸（pseudohemaphroditism） 假两性畸是指男女个体的遗传性别，性腺性别和表型性别不一致的一组性分化异常的疾病，即性腺性别与遗传性别一致，而生殖导管和生殖窦的发育却具有异性的成分或兼有两性的特征。假两性畸形以遗传性别和性腺性别为基础又将假两性畸形再分为女性假两性畸形和男性假两性畸形。2. 真两性畸形(truehemaphroditism) 真两性畸形是在机体内同时存在卵巢和睾丸组织。五．两性畸形的诊断 外阴部明显非男非女的患者，常常被诊断为两性畸形。两性畸形的诊断较为复杂。询问病史、体格检查、实验室检查、影像学检查以及必要的手术探查有助于确诊。（一） 病史 要仔细询问母亲孕期用药史，有无近亲婚配史、有无家族遗传史，（二） 临床表现 可多种多样，（三） 体检 注意外生殖器的检查，有无尿道下裂、小阴唇、阴蒂、大小阴唇融合程度，性腺的位置，睾丸有无触及。成年患者的身高及乳腺是否发育。（四） 实验室检查 在病因诊断过程中非常关键。1.染色体检查 具有诊断价值。G显带染色体核型分析是最经典的染色体检查方法；聚合酶链反应（PCR）可在短期内检测到性别决定基因SRY，有一定的参考价值；DNA探针和基因芯片技术可发现染色体的基因突变；最精确的染色体核型分析方法是FISH（荧光原位杂交技术），与流式细胞技术结合，快速准确、漏检率低、准确的定位到基因。2.激素测定 激素的测定主要包括如下内容。（1）.性腺相关激素 包括血浆FSH、LH、睾酮、雌激素及C19、C21类固醇等测定可以明确病因，地塞米松试验有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症。（2）.应用hCG进行睾酮刺激实验能确定睾丸组织的功能。hCG刺激实验有助于鉴别5-还原酶缺乏症、雄激素合成障碍和不完全性雄激素抵抗综合症的诊断，还可以评估睾丸对hCG的治疗反应。(3).外阴部皮肤纤维细胞雄激素受体结合力缺陷是诊断雄激素不敏感综合征的金标准。3.影像学检查 如超声和肾图可发现泌尿生殖轴的形态异常，腹部和阴囊超声检查可以了解性腺的部位和性质，还可检查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺。CT或MRI有助于确诊肾上腺皮质增生。4.腹腔镜检查和剖腹探查 虽为有创性检查，对于性腺定位、定性困难者可以考虑。5.性腺的病理学检查 可以为性腺的性质提供直接的证据。 六．两性畸形的治疗两性畸形原因复杂，胚胎发育过程中任何环节的异常都可导致性别发育异常，如能早期发现，早期诊断，结合合理的治疗，不但可使患者第二性征适当发育，而且可有效防止性腺恶变的可能。目的 成为单一性别，达到能够结婚与性生活的目的，对有可能妊娠者尽可能辅助完成生育。原则 应根据两性畸形的分类、生殖器畸形情况、解剖特点和家庭倾向确定抚养性别。 治疗由手术治疗和激素替代治疗组成，前者主要包括外生殖器矫形和性腺去留；后者根据性别选择进行相应激素治疗。腹腔镜作为一种微创手术方法，越来越起着重要的作用。它可以替代剖腹探查，进行性腺检查、性腺活检，切除与确定性别不符的性腺未发育的及有可能恶变潜能的性腺、内生管道及行睾丸下降固定术。第二节 女性假两性畸形 女性假两性畸形的染色体核型为正常女性的46，XX，有正常的卵巢和苗勒氏管衍生物(子宫、输卵管和阴道上2/3)，伴外生殖器两性畸形。一．病因 多见于胚胎性分化时期内接触雄激素，男性化程度与胎儿接触雄激素是所处的发育阶段有关。女性假两性畸形的病因：1. 男性化型先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH)从遗传学角度来看，男性化型先天性肾上腺皮质增生患者性染色体和性腺正常或基本正常，此病是一组常染色体隐性基因遗传的先天性疾病。CAH与多种合成皮质激素的酶缺陷有关，由于某种酶的缺乏造成皮质激素合成障碍及其前体物质的集聚，使性激素合成过量或缺乏，从而诱发了男女性分化发育异常和不同程度肾上腺皮质功能异常的病理学表现。CAH是女性假两性畸形最主要的原因，可在尿生殖窦检查时发现阴道开口和子宫颈，插管造影可显示子宫和输卵管，尿中类固醇变化有助于明确诊断。男性CAH细胞核染色质为阴性，染色体为XY，男性双侧睾丸小，尿中类固醇变化有助于确诊。2. 胎盘芳香化酶P450缺乏3. 母亲摄入或产生雄激素过多发病机理主要是胚胎发育早期大量雄激素药物（如睾丸酮）在5-还原酶的作用下，转化为双氢睾酮，后者可使外生殖器始基发育为男性生殖器。4. 非雄激素引起的尿生殖窦发育异常二．诊断2.1病史 患者的家族史、患者母亲的妊娠史，特别是妊娠期间雌激素或雄激素的用药史，阳性病史有利于两性畸形的诊断。2.2临床表现 轻症男性化表现为阴蒂肥大，完全融合者表现为类似隐睾伴完全性尿道下裂的男性尿道口共同开口于“阴茎”根部，阴道和尿道无分隔或分隔不全。2.3体征 对婴幼儿外阴发育异常，仔细对生殖褶和腹股沟处进行触诊，确定性腺是诊断的第一步。不能触及性腺。对于青春期或成年后因外阴发育异常或原发闭经及不孕就诊者，应注意第二性征、外生殖器发育情况，仔细进行盆腔检查。2.4辅助检查对可疑新生儿可做染色体检查已确定真实性别。女性CAH的细胞核染色质阳性，染色体为XX。2.5激素的测定先天性肾上腺皮质增生 血浆17-羟孕酮升高，24h尿17-酮类固醇（17-KS）增高、血清睾酮增高、皮质醇降低。2.6影像学检查 如超声和肾图可发现泌尿生殖轴的形态异常，超声探查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺。CT或MRI有助于确诊肾上腺皮质增生。三．治疗 治疗的目的是经过手术或药物治疗后，成为单一性体并具备性功能。早期诊断和治疗、坚持补充肾上腺皮质激素。手术治疗 最好在2-4岁时进行手术矫形，对于尿道下裂应手术矫正，阴蒂肥大者可保留血管神经的的阴蒂缩小术、阴道和外阴成形术。对于成年患者在改善阴蒂外观的同时保留其感觉及勃起功能，充分告知患者行阴蒂手术对性功能的潜在影响。激素替代治疗 补充缺乏的皮质醇以抑制ACTH的分泌和肾上腺皮质增生，减少雄激素分泌，达到抑制男性化，促进正常生长和性腺正常成熟的目的。皮质激素治疗剂量应调整到既有治疗作用，又能减少副作用的最小剂量。对于先天性肾上腺皮质增生症，疗效的满意程度取决于病情的严重程度和开始治疗的时间的早晚，CAH的治疗是终生的。2岁以内开始治疗能有较好的控制阴蒂继续增大与其它男性化发展，抑制骨垢过早愈合而造成身材较矮。较低剂量的氢化可的松可以避免过多糖皮质激素对生长的抑制，治疗期间需监测生长、骨龄和17-羟孕酮水平，根据17-KS水平调整用药剂量，可改善卵巢功能，患者可以妊娠。第三节 男性假两性畸形男性假两性畸形的染色体核型为46，XY，性腺为睾丸，但有苗勒管衍化的生殖管和（或）外生殖器男性化不全。一、病因 男性假两性畸形的主要病因是X染色体上的基因突变引起，其病因有：1. 睾酮生物合成异常2. 雄激素对靶组织的作用异常3. 睾丸发育不全4. Muller管抵抗综合征5. Leydig细胞对黄体生成素无反应二、临床表现 外生殖器完全女性型伴盲管阴道、两性畸形或基本男性型伴有尿道下裂，睾丸位于腹股沟管内，有附睾和输精管，无子宫和输卵管。少数患者出生时有阴蒂肥大，青春期后，长达4-5cm，变声，男性体毛分布，肌肉发达。三、辅助检查1.性激素 包括血浆FSH、LH、睾酮、雌激素及C19、C21类固醇等测定可以明确病因，地塞米松试验有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症。2.应用hCG进行睾酮刺激实验能确定睾丸组织的功能 hCG刺激实验有助于鉴别5-还原酶缺乏症、雄激素合成障碍和不完全性雄激素抵抗综合症的诊断，还可以评估睾丸对hCG的治疗反应。3.外阴部皮肤纤维细胞雄激素受体结合力缺陷是诊断雄激素不敏感综合征的金标准。4.手术探查及活检 对大部分男性假两性畸形，手术及活检能起到重要的辅助作用。四、诊断 对婴幼儿外阴发育异常，腹股沟有包块者，仔细进行生殖褶和腹股沟触诊，如触及性腺，应为男性假两性畸形。有时也表现为腹股沟疝，疝可伴有隐睾。内容物是子宫和输卵管，外阴检查阴蒂及大阴唇有不同程度肥大、小阴唇不同程度的发育不良，阴道检查：多数为深度不等的盲端阴道，亦有无阴道者。五、治疗 对性别确定为女性者，切除睾丸，施行女性型外生殖器整形，如果先天性无阴道或阴道过多可行阴道成形术，腹腔镜下行带血管蒂回肠段移植再造阴道手术。青春期年龄给予雌激素周期治疗。 作为男性抚养者，施行男性外生殖器整形，睾丸固定于阴囊内，青春期给予雄激素替代治疗。第四节 真两性畸形真两性畸形是睾丸和卵巢两种性腺组织并存于同一机体内的一种性分化异常的疾病。其核型为46XX或46XY或他们的嵌合体。一、 致病原因真两性畸形的致病原因有四种可能性;1. 单合子性染色体镶嵌2. 非单核子性染色体镶嵌y染色体向x或常染色体基因突变，而具有Y染色体的功能。二、 临床表现患者的内外生殖器表现多种多样，外生殖器有3型：男性型都有不同程度的尿道下裂和隐睾；女性型都伴有阴蒂肥大如小阴茎、大阴唇发育发育不良；混合型介于不同程度男女性子间。外阴绝大多数非男非女，少数为完全女性型或男性型；约半数患者显示阴囊不对称发育，且常伴有腹股沟疝，内容物是子宫或发育不良的性腺。青春期第二性征的表现以体内何种激素占优势而定，绝大多多数有乳房发育，约半数有月经来潮或周期性血尿。性腺的部位对诊断有一定帮助，正常卵巢不能降到腹股沟外环以下，在此部位发现的性腺必为睾丸和卵巢。三、 诊断多因外生殖器性别不清就诊。真两性畸形的基本病理及诊断标准是体内同时具有睾丸和卵巢两种性腺组织。患者的性腺以卵睾最常见，根据卵睾的分布分为3型 1.双侧型：两侧都为卵睾。2.单侧性：一侧卵睾对侧卵巢或睾丸。单侧型中另一侧为卵巢最常见。3.分侧型：一侧卵巢，对侧睾丸。分侧型最为少见。对小儿外生殖似男非男似女非女的畸形，尤其是尿道下裂伴隐睾者；青春期按女性抚养者，有阴蒂肥大、阴唇似阴囊及先天性无阴道，按男性抚养者有尿道下裂伴隐睾乳房发育或周期性血尿者，都应考虑真两性畸形的可能。认真仔细的外生殖器检查对正确诊断真两性畸形非常重要。对一个男女难分的外生殖器必须认真触摸阴囊（大阴唇）及腹股沟，是否有可触及的包块，一般可以触及的包块往往是睾丸，而卵巢和卵睾常在腹腔内。另外还需行尿道口、阴道、尿生殖窦的检查，并进行直肠指检。伴有周期性腹痛或周期性血尿者，通过直肠指检可摸到子宫或阴道，而不能摸到前列腺。激素检查 血LH\FSH大都是在正常范围，成年患者血睾酮一般较低，而小儿对hCG的刺激睾酮分泌反应差。总之，真两性畸形确诊完全依赖于病理检查结果。四、 治疗 治疗原则是依据诊断时患者的年龄和内、外生殖器发育状态而定。手术时应保留与社会性别相同的性腺，根据社会性别确定治疗方案，包括性腺、内外生殖器及第二性征器官的手术治疗，术后的性激素辅助治疗。一般认为，真两性畸形适合女性抚养，因为阴道再造易于进行且功能较好。2011年01月06日8476
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