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2022年10月13日
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2022年08月16日94
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乔洁主任医师 上海第九人民医院 内分泌科 17岁小美，留着利落的短发，唇红齿白。当他第一次走进诊室的时候，会让人想到“又美又飒”日本影星天海佑希。初一的时候，小美看到自己的同学因为“大姨妈”体育课请假，心理还在暗自庆幸，不用受生理期困扰。14岁的时候，她无意当中发现自己腹股沟的地方有个肿块，很光滑。后来学习了一些生理的知识，逐渐对身体的秘密有了一定的了解。知道乳房发育2-3年后，应该有月经来潮。 但是，该来的却始终没有来。高二暑假的时候，父母带她去了上海第九人民医院做了检查。发现她的染色体核型是46，XY，而盆腔超声没有子宫和卵巢。自古以来，“最优秀的男女都是雌雄同体”。她想到了木兰。然而，这个结果还是让小美和家人陷入了长久的困惑和思索之中。随之而来的，是一连串需要选择的问题。保留女性社会性别？还是恢复男儿身？明明是正常男性的染色体核型，会出现小美这种情况？这个疾病和遗传有关系吗？如果小美选择女性社会性别继续生活，睾丸组织应该什么时间切除？等等。后来经过对小美的内分泌激素、影像学的全面评估，医生发现小美的睾酮水平在男性正常范围。她没有明显的声音低沉、长胡须，但是有一定程度的阴蒂肥大。经过进一步的分子诊断，小美被诊断为雄激素不敏感综合征。雄激素不敏感综合征，简称 AIS，是一种遗传性疾病（除偶发的自发性突变外），发生率约为 1 /99 000 ～ 1 /20 000。雄激素是我们体内重要的激素之一。各种内分泌激素作用的发挥，都需要细胞中有相应接收激素信号的受体发挥作用。就像很久以前我们看的电视，需要每家每户安装天线才能发挥作用。而细胞中的雄激素受体，简称AR，起的就是接收信号的作用。对于完全性雄激素不敏感综合征的病人来说，雄激素对身体里的细胞完全失去作用。除了完全性 AIS 之外，另外还有一些患者会表现为部分性雄激素不敏感。 染色体核型为 46, XY 的完全性 AIS 病人，睾丸在胚胎期就开始发育。胚胎期的睾丸功能很重要，决定出生婴儿是穿粉色或蓝色（新生儿科根据性别判断的初始性别）。睾丸分泌的副中肾管抑制因子（MIH） 会引起胚胎副中肾管结构退化，因此胎儿不会出现子宫，输卵管和阴道上 1/3 部分的结构。然而，因为胚胎发育中的细胞失去了对睾酮的反应，生殖器就朝女性方向分化，而不是男性，导致附睾，输精管和精囊结构缺失。 刚出生的 AIS 婴儿生殖器是正常的女性表现，睾丸未下降或者部分下降，通常会有短的阴道，但是没有子宫颈。在极少数的情况下，阴道也缺如。AIS 的病人表现为明显的女性。有的女孩，可能会出现了阴蒂肥大，或者腹沟股的“疝气”。在青春期的时候，睾丸会受到垂体分泌激素的刺激，分泌睾酮。由于睾酮在化学性质上和雌激素非常相似，结构也很相近，所以一部分睾酮在血液里会转化为雌激素。患者在青春发育较晚期的时候，雌激素会促进乳房发育。AIS 的女性没有子宫、卵巢，所以不会有月经，也不能生育。不管是男性还是女性，阴毛和腋毛的发育都需要睾酮的作用，所以大部分 AIS 女性患者都没有阴毛和腋毛，但是有一些病人会有比较稀疏的阴毛和腋毛。婴儿时期诊断为DSD的女孩，考虑到存在发生性腺肿瘤的危险性，早期切除睾丸是允许的。然而，对于AIS有所不同，根据的国际共识，由于AIS患者青春期之前发生睾丸肿瘤比较罕见。多主张青春期以后手术，可以给病人提供自己选择的机会；且对于保留女性社会性别的来说，会有很好的自发性乳房发育。医生和父母通常不愿意将情况如实告知病人，因为怕引起患者过度的心理负担。然而，在青春期后的个体，应该充分尊重患者性别选择的权利。阴道成形术通常可为 AIS 患者扩大阴道的体积，以便可以进行正常的性生活。这种手术是推荐性的，而不是强制性的，对于青春期女孩来说，关于性体验和手术的了解，以获得充分的知情同意是必要的。不是所有的 AIS 女性都会选择手术治疗。此外，雄激素受体的基因定位在X染色体上。AIS 是位于 X 染色体上的一种遗传缺陷，通常在家族中聚集。多数 AIS 患者的母亲都是携带者，生育 XY 孩子有50%的可能性会得 AIS，XX 孩子则有 50%的可能性是携带者上述病例中，小美的妈妈和姐姐也发现是雄激素受体基因突变的携带者。对于小美的姐姐，已经知道自己是携带者，但是不知道胎儿的情况，后续需要遗传咨询解决。AIS 最好的诊断时间是孕期 9-12 周，可以通过绒毛膜取样术进行检查。16 周的时候，可以通过超声和羊膜穿刺术进行检查。如果有 AIS 的家族史，产前诊断还是有必要的。部分性 AIS 患者的检查比完全性雄激素不明更为困难。刚出生表现为模糊外生殖器的 46, XY 患儿来说，激素检查结果通常为正常或者升高的睾酮和黄体生成素（LH），睾酮和双氢睾酮比例正常（T/DHT）。大部分表现为外生殖器的男性化不全，可能由于尿道下裂等等到泌尿外科就诊；除了激素和相关检查外，很多时候需要进行分子诊断才能和其他导致性发育异常的疾病进行鉴别。除了以上两种类型，临床还有轻微类型的雄激素不敏感（MAIS）。表型更倾向于正常男性，不易察觉，故就诊率相对前两者较低，此类患者常呈男性体态，可无明显外生殖器畸形，常在在青春期后期因出现不同程度、症状的男性化不足，如乳房发育、性毛稀疏以及少精不育等症状而就诊。临床上此类患者症状较轻，通过大剂量的雄激素治疗，如果精子量足够，该类患者有生育可能。对于AIS，早期诊断固然重要。后续的治疗，要综合评估患者内外生殖器的结构、心理状况，结合患者和家属医院，选择合适的社会性别，进行相应的性激素替代及手术治疗，最大可能减轻患者的身心创伤。当前，由九院内分泌科发起的性发育异常MDT团队，整合了包括内分泌科、泌尿外科、妇科、整复外科、分子诊断科、辅助生殖科和影像科和等多个学科的力量，将分子诊断用于临床，指导后续治疗方案。患者前期往往在内分泌科进行全面的内分泌功能评估和影像检查，分子诊断明确后，由MDT团队根据患者的情况进行多学科讨论，结合患者自己的意愿，决定后续的长期治疗方案，并进行生殖潜能的评估和遗传咨询。2020年09月13日2145
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2019年09月02日2259
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伍学焱主任医师 北京协和医院 内分泌科 疾病简介 两性畸形的病因、临床表现和治疗均十分复杂。简单说来，男性胎儿在发育过程中因睾酮合成不足或作用障碍，导致阴茎短小、尿道下裂、盲端阴道形成，或女性胎儿在发育过程中因暴露于过多雄激素，引起阴蒂阴茎样增大、大阴唇融合等，导致出生时男女性别难辨的临床表现，称为“两性畸形”。学术定义为：染色体、性腺、外生殖器的表现不一致，现称为性发育异常疾病（Disorders of Sex Development,DSD ）。对性发育异常疾病的患者进行染色体性别、性腺性别、外生殖器性别和社会性别的鉴定和确定，是处理此类疾病的基础。疾病分类 内分泌疾病，男性学疾病，妇科内分泌，整形外科，泌尿外科；发病原因 正常男性的性分化，有赖于雄激素足量且能够正常地发挥其生理作用。根据雄激素缺乏或其作用障碍的不同程度就会出现轻重不一的男性假两性畸形（46,XY,DSD）；女性的性分化不需要卵巢分泌雌激素的参与。当没有雄激素的作用时，性分化原基就自然而然地分化为女性的内、外生殖器。相反，当遭受到各种原因所致的不恰当的雄激素作用的干扰时，女性胚胎就会出现不同程度男性化表现，此为女性假两性畸形（46,XX,DSD）。如染色体核型为46,XY，则Y染色体上含有一个重要的决定男性性别的基因，称为“SRY基因”，胚胎原始性腺分化为睾丸，若睾丸能正常的合成和分泌睾酮，同时体内5α还原酶活性正常，能将部分睾酮转化成双氢睾酮，且雄激素受体功能正常，则胚胎分化为正常的男性。否则，就会出现胚胎的男性化不足，表现为其内外生殖器不同程度的畸形。如染色体核型为46,XX的女性胎儿，性分化时因暴露于过高的雄激素水平，就会导致阴蒂增大、大阴唇融合等男性化表现，而这些雄激素，可能来源于肾上腺，也可能来自外源的药物和食物。此外，先天性肾上腺皮质增生症（如17α羟化酶缺陷症等）、P450氧化还原酶缺陷症等，很多疾病都可有两性畸形的临床表现。因此，疾病的鉴别诊断非常复杂。发病机制和病理生理 正常情况下，男、女性的性分化始于完全相同的原基。染色体核型决定性腺的分化方向，进而性腺又决定了性激素的分泌。来源于睾丸的雄激素，是统领男性一生的重要激素，造就了男性隆起的肌肉和正常的勃起功能。就像一把钥匙只能开启相对应的门锁一样，体内的睾酮必须通过其特异的受体才能发挥作用。如果受体功能异常，尽管有大量雄激素，也不能发挥正常生物学效应。这种情况称为“雄激素抵抗”。对这类患者，即使补充大量雄激素治疗，也难以促进阴茎的增长，因为这些雄激素在体内不能找到相应的受体而发挥作用。另一种常见的疾病为“5α还原酶缺陷症”。在人体中，一部分睾酮只有在5α还原酶作用下转变为双氢睾酮后，才能更好地发挥特异的生物学作用：促进男性外生殖器的分化和发育。若5α还原酶缺乏，则体内睾酮不能在外生殖器皮肤部位顺利转变为双氢睾酮，尽管睾酮水平正常，也不能达到完全男性化，表现为阴茎短小、不同程度的尿道下裂和隐睾等表现。女性出现两性畸形的风险相对小一些。一些女性胎儿，如在母体子宫内发育过程中接触到较大量雄激素，可出现阴茎样阴蒂肥大、大阴唇融合等男性化征象。对此类患者，尽早发现和去除雄激素水平升高的病因，有助于疾病的治疗。临床表现 性分化异常疾病的临床表现多样。外生殖器的异常可以表现为完全的男性或完全女性，更多的时候表现为介于女性和男性之间的一个表现型：如阴蒂增大、阴茎样阴蒂、尿道下裂、大阴唇融合，阴囊样阴唇，阴道闭索，小阴茎，隐睾等。尿道下裂（hypospadias）是指尿道开口于阴茎腹侧面，是一种先天性外阴畸形，是性分化异常疾病最常见的体征之一，一般认为是雄激素水平太低或雄激素不能充分发挥作用的结果。阴蒂增大是指阴蒂的长度和直径显著超过正常大小，常见于高雄激素状态的女性患者。小阴茎和隐睾常常是雄激素水平低下或作用不足的表现。一些性激素合成障碍的疾病（如17α羟化酶缺乏），因酶缺乏程度不同而出现明显的临床差异。诊断和鉴别诊断性发育异常疾病的鉴别诊断首先要明确染色体核型。同时，围绕内、外生殖器的畸形展开检查，包括查体、影像学和超声波。在查体时，需要评价外阴男性化的对称性和男性化程度。原始的阴唇阴囊皱褶可以发育成大阴唇，也可以发育成不同程度的阴唇－阴囊融合。新生儿的阴茎可以表现为典型的幼女阴蒂，而尿道开口位于阴茎的顶端。可以出现一个或者两个和腹腔相通的开口。也可以出现不同程度的阴唇尿道皱褶的融合。根据融合的不同程度，尿道开口可以位于阴茎的下方，也可以位于阴茎顶端。鉴别诊断还需要测定性激素水平。功能试验对于明确患儿是否存在性腺的诊断很有必要。其中HCG兴奋试验有助于明确体内是否存在有功能的睾丸组织。探查性的腹腔镜检查和性腺活检，有助于最终确立诊断。 雄激素抵抗、5α还原酶缺乏症是导致男性两性畸形最常见的病因。这些疾病的鉴别诊断还需要进行双氢睾酮的测定。目前，大约只有一半的两性畸形患者能通过各种检查明确诊断。 分子遗传学的进展，使不少单基因突变疾病的病因得以获得快速的明确诊断。且有益于进行生育遗传咨询。急救措施一般不需要急救。疾病治疗诊断明确后，可根据病因和外生殖器发育状况、患者本人和父母的意愿来决定性别取向。外科整形手术，能够部分的重塑外生殖器形态，但在功能上很难达到令人满意的效果。社会性别受到家庭和社会等多重因素的影响，需要医生、患者及其家庭共同讨论后慎重决定。染色体核型为46,XX的女性假两性畸形患者，需要考虑增大的阴蒂是否进行整形手术。手术的时间可以选择在婴儿期，也可以选择在成人后进行。一旦医生和患者家属在性别选择上达成一致意见，那么外生殖器的手术应该尽早进行，最好在儿童本人尚未意识到两性畸形的问题之前进行，以减少疾病和手术对儿童造成不良的心理影响。阴道成形手术一般在青春期后进行，因为术后需要长期放置帮助阴道扩张的器具，防止人工阴道发生狭窄。最近研究显示，如果仅表现为阴蒂轻度增大，在纠正高雄激素水平后可以自行缩小，应随诊观察，尽量不做手术为宜。染色体核型为46,XY的男性假两性畸形患者，根据尿道下裂的严重程度，可分步进行尿道修复和阴茎重塑整形手术。手术目的之一是能够让患者站立位小便。对于阴囊发育不良的患者，可以考虑阴囊整形或移植术。因为隐睾发生恶变的可能性明显高于普通人群，所以对于选择社会性别为女性的患者，需行睾丸切除术。对于选择社会性别为男性的患者，如通过药物或手术不能使睾丸下降到阴囊，可长期规律超声检查随诊，密切观察睾丸可能出现的恶变，也可以行手术切除，用雄激素长期替代治疗。对于先天性外生殖器发育异常的儿童，需多学科协作处理：内分泌科、整形外科、心理学科、泌尿生殖科的医生和家庭成员一起讨论，做出全面的分析评价后再选择治疗方案。需要为患者本人和家属制定一份长期随诊、教育计划。外生殖器畸形和随后的治疗过程会给患者本人和家庭带来很大的心理创伤，胚胎早期的性激素紊乱也会干扰其大脑的性分化，有必要为此类患者提供长期的心理支持和照顾。疾病预后 一般不影响寿命，但会严重影响生活质量。疾病预防 不同病因有不同的预防措施。例如，孕期避免性激素的滥用；女性避免富含雄激素的药物和食物；有两性畸形家族史的人员，在妊娠期间应及时和产科医生进行交流，进行产前咨询。对某些诊断明确的疾病，可行羊水或绒毛膜穿刺对胎儿进行相关基因检测，有助于判断胎儿是否携带了此致病基因。参考文献（3--5条左右）1. Larson A, Nokoff NJ, Travers S. Disorders of sex development: clinically relevant genes involved in gonadal differentiation. Discov Med. 2012, 14(78): 301-9 2. Schober J, Nordenstrm A, Hoebeke P, Lee P, Houk C, Looijenga L, Manzoni G, Reiner W, Woodhouse C. Disorders of sex development: Summaries of long-term outcome studies. J Pediatr Urol. 2012, 8(6):616-233. Chitty LS, Chatelain P, Wolffenbuttel KP, Aigrain Y. Prenatal management of disorders of Sex development. J Pediatr Urol. 2012, 8(6):576-84（伍学焱，茅江峰， 聂敏）2013年01月18日21686
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祖建成副主任医师 湖南省儿童医院 泌尿外科 性分化异常过去称着两性畸形，包括真两性畸形、男性假两性畸形、女性假两性畸形、Turner综合症、无睾综合症等。一）、什么是真两性畸形？真两性畸形比较罕见，一个个体内有两种不同的的性腺（卵巢和睾丸）。有几种不同的情况，1）一侧是睾丸另一侧是卵巢或者卵睾，2）一侧是卵巢另一侧是卵睾，3）双侧都是卵睾。盆腔内有幼稚子宫。性染色质80％为阳性。染色体组型60％为46，XX，20％为如46，XY，其他为45XO或者46，XX／XY嵌合型。H-Y抗原阳性。血清女性激素呈周期性增高，与女性月经周期变化一致。这类患者外生殖器由于体内激素水平不同而表观也不同。治疗目的有一个合适的性别在社会生活，然后就是生育。因此须在小时候就要根据表观，父母的要求，小儿心理，社会本身的认可决定小孩的一个性别，同时切除体内异性的性腺，不管是哪种性别，卵睾必须切除。二）男性假两性畸形患者具有Y染色体，内生殖器为单一发育不完全的睾丸，有不同程度的外生殖器女性化表现。1根据外生殖器两性程度分为2型：1）．男性外生殖器型 阴茎发育接近正常，外表呈男性体型，有严重型尿道下裂；常有隐睾或腹股沟疝，极少数可能有阴道残迹或者幼稚的子宫和输卵管，但无卵巢。发病原因是男性胎儿在胚胎期未能抑制副中肾管的发育，而形成发育不全的子宫和输卵管。该型又称为副中肾管存留综合征。这类型小儿一般按尿道下裂处理，既修复尿道。2）、女性外生殖器型 又称为完全性睾丸，女性化，染色体核型为46，XY。有睾丸，睾丸酮生物合成正常，血液中睾酮的浓度呈正常水平。睾丸可在腹腔、大阴唇或腹股沟疝囊内，可同时出现附睾和输精管，也有患者缺失；外生殖器形态完全似女性，阴茎发育差似阴蒂，有阴唇和假阴道，但无卵巢、输卵管和子宫。其病变在于胚胎期患者性器官组织细胞完全缺乏雄激素受体黏附蛋白，使泌尿生殖窦及外生殖器原基自幼就发育成女性外生殖器。青春期可发育成正常女性乳房和女性体态。但无月经来潮。由于外生殖器完全似女性，出生时家长一般都当女孩抚养，在成长过程中因发现睾丸去医院检查才诊断。这类型患儿无法生长男性器官，因此不合适做男性，合适性别为女性，以后需切除睾丸，终身服用雌性激素替代治疗。三）女性假两性畸形患者的染色质阳性，染色体组型为46，XX，体内具有卵巢、输卵管和子宫，但有外生殖器畸形及形及早熟的男性化表现。先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺皮质肿瘤都可分泌过多的雄性激素，或怀孕的母亲服用男性激素类药物都可使胚胎期原始生殖管道和外生殖器原基向男性方向分化。其中以先天性肾上腺皮质增生症多见，它是常染色体的隐形遗传病，由于皮质激素合成过程中一种或者几种酶的先天缺陷，引起促肾上腺皮质激素分泌增高以致各种皮质醇的前驱物增多。患者外生殖器畸形表现为阴蒂肥大，大阴唇融合似分裂状的阴囊形，阴道与尿道有一共同开口，残留有漏斗状尿生殖窦。男性化表现为生长发育快，骨骺年龄超前；较早出现阴毛。腋毛及胡须，喉结增大，声音变粗；乳房不发育。无月经、阴蒂可勃起。此外，少数患者可出现高血压。这类型最好在3岁半前进行手术，包括阴蒂整形和阴道成形。并终身服用皮质激素。2012年03月28日17638
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施长春主任医师 杭州师范大学附属医院 儿科 一个月前，碰到一个矮小症女孩，12岁了，身高才130公分，第二性征也没发育。检查外生殖器完全是个女孩，可是B超检查发现子宫很小，几乎成条索状，而卵巢显示不清。骨龄落后。雌激素水平比较低，而促性腺激素水平超高。甲状腺功能正常。是不是“Turner综合征”？我心里在想。Turner综合征是性染色体异常性疾病，染色体核型为45，XO，而正常女孩是46，XX。也就是说少了一条X染色体，因此导致性腺发育不良和身材矮小。我告诉她妈妈，孩子要做染色体检查。 今天，结果出来了，患儿的染色体的确有问题，不过不是Turner，因为染色体核型为：10%的45，XO和90%的46，XY。这结果比Turner糟糕，Turner是表里一致的，纯粹女性，只不过卵巢发育不良，治疗起来方便——让她长高，到时候雌激素替代即可；而眼下这个结果却表明这个表面看来是女孩的孩子，实际上体内同时具备男性和女性两套性腺组织，医学上叫做“真两性畸形”。 这个病的治疗要分好几步走。首先要确定社会性别。父母亲都明确地选择了女性，因为孩子的表型性别是女孩，而且一出生就当做女孩抚养，现在已经12岁了，不可能改变性别。况且选择女性容易，选择男性的话光是要塑造男性外生殖器官就非常困难。上帝造人的时候，给创造男孩设置了许多的麻烦。人在胚胎时具备苗氏管和华氏管两条管道，分别向女性和男性分化。当染色体为46，XY，也就是男性染色体时，胚胎细胞先要产生一种叫做“抗苗勒管激素”的物质阻断女性生殖管道，然后在雄性激素的作用下将华氏管逐渐发育成男性的生殖管道。这个过程中的任何一个环节出错，虽然染色体核型是男性，出生时也会以女孩的外表呈现在我们面前。而成为女孩就容易多了，少了很多中间环节，是一条从苗勒管到女性生殖管道的捷径，而华氏管会自行退化。所以，女性是与生俱来、不需费什么周折的。这就为我们解释了为什么一个男性要做变性手术非常容易，而女性要变性就难上加难的原因。 扯远了。女孩选择了女性性别，下一步该做什么？既然是真两性畸形，那她的体内必然有睾丸，而睾丸留在体内是成为恶性肿瘤的定时炸弹，必须去除。我检查了她的外生殖器和腹股沟，都没有摸到类似睾丸的肿块。明天，我得叫B超室的主任给她好好查一下。如果B超查不出，还得外科腹腔镜探查或者剖腹探查。我和医院的普外科和泌尿外科主任联系，他们没有这方面的经验，到时候还得到上面大医院去。 一旦睾丸切除以后，根据目前孩子的不理想的身高，骨龄状况，以及父母和孩子的共同愿望，接下来要用生长激素让孩子长高。估计用药时间在两年以上。之后就是给她用雌激素替代治疗，让她有女性的特征。 所有的病情都是和父母悄悄说的，让孩子走到外面，不让她听到。咳，她迟早总归是要面对这个现实的。这个女孩今后的道路还很曲折，不知还要经受多少身心的痛苦。2012年03月15日11241
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杨建林主任医师 北京同仁医院南区 泌尿外科 第一节 概述一、 性的分化人类性分化非常复杂，需经过三个连续的阶段。遗传性别或染色体性别、性腺性别和表型性别。遗传性别是母亲的X染色体配子和父亲的X或Y染色体配子结合形成XX或XY合子。遗传性别指导原始性腺分化成卵巢或睾丸，这就是性腺性别。表型性别是胚胎的生殖管和外阴部分化而来的。生殖系统在胚胎期都经过一个男女不分的未分化期。当原始性腺分化成睾丸后，它分泌的睾酮和抑制苗勒管物质(muellerian inhibiting substance,MIS),分别作用于中肾管（Wolf管）和苗勒管（副中肾管，Muller管)这两对生殖管；睾酮促使中肾管分化成输精管、附睾和精囊；MIS使苗勒管退化、消失。卵巢缺失睾酮的作用，在胚胎期也不分泌MIS，因此中肾管退化、消失，苗勒管则分化成子宫输卵管和上部阴道。在男性由于睾酮的还原产物双氢睾酮的作用，原始会阴和尿生殖窦一起分化成阴茎和阴囊；在女性因没有双氢睾酮的作用，分化成下部阴道和前庭。从性别表型的发生机制来看睾丸和卵巢所起的作用不是等同的。男性表型的分化完全是睾丸的作用，而女性的分化和卵巢无关，因为胚胎的生殖管和外阴具有自发的向女性分化的能力。正常的性分化从胚胎发育开始至青春期发育成熟，是一个连续的过程。在此过程中胚胎期的性分化形成人的主性征，到青春期时性腺发育加速，性激素分泌增多，第二性征发育明显，最终成为性成熟的男性和女性。二、 两性畸形的病因两性畸形可起因于先天性缺陷或后天获得性异常，后天获得性异常主要是缘于某些全身性疾病、接触某些物理、化学因素或局部病变。性分化异常可能源于染色体、生殖腺或性激素的产生及活性异常，可发生于宫内发育的任何阶段，并导致不同程度的两性畸形。（一）染色体 染色体异常是导致性腺疾病的重要原因。在精子和卵子成熟过程中性染色体不分离或结构改变导致了性染色体的畸变，性染色体畸变可分数目畸变和结构畸变，数目畸变是染色体为非整倍体，即多于或少于正常的46条，男性发育异常中以Klinefelter综合症最多，由于染色体不分离导致X染色体增多，增多的X染色体抑制了Y染色体的正常功能，造成睾丸发育不良，典型核型为47,XXY；女性原发性闭经者以Tuner综合征最多，由于染色体不分离导致X染色体缺失或嵌合体染色体长臂上卵巢发育的两个键区域Xq13-22和Xq22-26的缺失、断裂或易位，使所有初级卵母细胞核迅速分裂、死亡、最终消失，典型核型为45，XY.。染色体结构异常同样影响性腺的发育，大Y染色体的异态现象与临床异常间有某种关系。（二）基因 整个性腺的分化、发育与成熟、衰老主要是由基因和染色体来调控。由于基因突变，睾丸、卵巢、肾上腺的性激素分泌异常或激素本身的作用，导致了性腺疾病。虽然染色体数目和结构无异常，但往往存在染色体性别与性腺性别、外生殖器性别不一致现象，即两性畸形。这种基因突变包括性别决定基因，影响性激素合成和作用的基因等。2.1 性别决定基因 1990年Sinclair等从人类Y染色体上分离出性别决定基因（sex-determining region of Y chromosome,SRY）,SRY因子是人类染色体上睾丸决定因子(testis-determining factor,TDF)的最佳候选因子。Y染色体在性别决定中起主导作用，有Y染色体存在原始性腺发育成睾丸，无Y染色体使原始性腺发育成卵巢。一般情况下，两性畸形者，不论其核型如何，只要有SRY基因存在，就会有睾丸组织存在。2.2 性激素合成代谢酶和激素受体基因 与性腺相关的基因还包括17羟化酶、21羟化酶、雄激素受体（AR）、5还原酶和苗勒管抑制因子（MIS）及其受体等，这些基因突变导致雄激素合成和作用障碍而导致两性畸形。三、性别认定个体的性别不能单独根据外阴形态、生殖管或核型（染色体组型）来决定，应从形态标准（表型）和行为标准两方面综合考虑。（一）形态标准包括如下方面：1.核型 46，XY或46，XX。2.性腺 卵巢或睾丸。3.生殖管 男性由中肾管分化的输精管、阴囊、附睾；女性由苗勒管分化的输卵管、子宫。4.外阴部及第二性征 男性外阴部为阴茎及阴囊，尿道口在阴茎头顶端，睾丸在阴囊内，青春期肌肉发达、声音低沉、胡须生长、阴毛呈菱形分布。女性尿道口及阴道口分别开口在前庭、阴蒂小，青春期出现月经、乳房肥大、阴毛一般呈倒三角分布。（二）行为标准分为1.抚育性别 当男或女性抚育的性别，包括名字、衣服、发型。2.社会性别 个体对同性或异性的反应如：性格、癖好等。四．两性畸形的定义和分类广义的两性畸形 4条形态标准间矛盾的个体，其性腺生殖管和外阴部三方面无矛盾，但性染色体出现畸变。狭义的两型畸形（Hermaphroditism） 遗传性别或染色体性别、性腺性别和表型性别三者间不一致，以及临床上明显的两性体。由于两性畸形的病原多种多样、变型很多，因此其分类比较困难，根据性腺的显微镜检查结果把两性体分为真、假两型畸形。即:1. 假两性畸（pseudohemaphroditism） 假两性畸是指男女个体的遗传性别，性腺性别和表型性别不一致的一组性分化异常的疾病，即性腺性别与遗传性别一致，而生殖导管和生殖窦的发育却具有异性的成分或兼有两性的特征。假两性畸形以遗传性别和性腺性别为基础又将假两性畸形再分为女性假两性畸形和男性假两性畸形。2. 真两性畸形(truehemaphroditism) 真两性畸形是在机体内同时存在卵巢和睾丸组织。五．两性畸形的诊断 外阴部明显非男非女的患者，常常被诊断为两性畸形。两性畸形的诊断较为复杂。询问病史、体格检查、实验室检查、影像学检查以及必要的手术探查有助于确诊。（一） 病史 要仔细询问母亲孕期用药史，有无近亲婚配史、有无家族遗传史，（二） 临床表现 可多种多样，（三） 体检 注意外生殖器的检查，有无尿道下裂、小阴唇、阴蒂、大小阴唇融合程度，性腺的位置，睾丸有无触及。成年患者的身高及乳腺是否发育。（四） 实验室检查 在病因诊断过程中非常关键。1.染色体检查 具有诊断价值。G显带染色体核型分析是最经典的染色体检查方法；聚合酶链反应（PCR）可在短期内检测到性别决定基因SRY，有一定的参考价值；DNA探针和基因芯片技术可发现染色体的基因突变；最精确的染色体核型分析方法是FISH（荧光原位杂交技术），与流式细胞技术结合，快速准确、漏检率低、准确的定位到基因。2.激素测定 激素的测定主要包括如下内容。（1）.性腺相关激素 包括血浆FSH、LH、睾酮、雌激素及C19、C21类固醇等测定可以明确病因，地塞米松试验有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症。（2）.应用hCG进行睾酮刺激实验能确定睾丸组织的功能。hCG刺激实验有助于鉴别5-还原酶缺乏症、雄激素合成障碍和不完全性雄激素抵抗综合症的诊断，还可以评估睾丸对hCG的治疗反应。(3).外阴部皮肤纤维细胞雄激素受体结合力缺陷是诊断雄激素不敏感综合征的金标准。3.影像学检查 如超声和肾图可发现泌尿生殖轴的形态异常，腹部和阴囊超声检查可以了解性腺的部位和性质，还可检查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺。CT或MRI有助于确诊肾上腺皮质增生。4.腹腔镜检查和剖腹探查 虽为有创性检查，对于性腺定位、定性困难者可以考虑。5.性腺的病理学检查 可以为性腺的性质提供直接的证据。 六．两性畸形的治疗两性畸形原因复杂，胚胎发育过程中任何环节的异常都可导致性别发育异常，如能早期发现，早期诊断，结合合理的治疗，不但可使患者第二性征适当发育，而且可有效防止性腺恶变的可能。目的 成为单一性别，达到能够结婚与性生活的目的，对有可能妊娠者尽可能辅助完成生育。原则 应根据两性畸形的分类、生殖器畸形情况、解剖特点和家庭倾向确定抚养性别。 治疗由手术治疗和激素替代治疗组成，前者主要包括外生殖器矫形和性腺去留；后者根据性别选择进行相应激素治疗。腹腔镜作为一种微创手术方法，越来越起着重要的作用。它可以替代剖腹探查，进行性腺检查、性腺活检，切除与确定性别不符的性腺未发育的及有可能恶变潜能的性腺、内生管道及行睾丸下降固定术。第二节 女性假两性畸形 女性假两性畸形的染色体核型为正常女性的46，XX，有正常的卵巢和苗勒氏管衍生物(子宫、输卵管和阴道上2/3)，伴外生殖器两性畸形。一．病因 多见于胚胎性分化时期内接触雄激素，男性化程度与胎儿接触雄激素是所处的发育阶段有关。女性假两性畸形的病因：1. 男性化型先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH)从遗传学角度来看，男性化型先天性肾上腺皮质增生患者性染色体和性腺正常或基本正常，此病是一组常染色体隐性基因遗传的先天性疾病。CAH与多种合成皮质激素的酶缺陷有关，由于某种酶的缺乏造成皮质激素合成障碍及其前体物质的集聚，使性激素合成过量或缺乏，从而诱发了男女性分化发育异常和不同程度肾上腺皮质功能异常的病理学表现。CAH是女性假两性畸形最主要的原因，可在尿生殖窦检查时发现阴道开口和子宫颈，插管造影可显示子宫和输卵管，尿中类固醇变化有助于明确诊断。男性CAH细胞核染色质为阴性，染色体为XY，男性双侧睾丸小，尿中类固醇变化有助于确诊。2. 胎盘芳香化酶P450缺乏3. 母亲摄入或产生雄激素过多发病机理主要是胚胎发育早期大量雄激素药物（如睾丸酮）在5-还原酶的作用下，转化为双氢睾酮，后者可使外生殖器始基发育为男性生殖器。4. 非雄激素引起的尿生殖窦发育异常二．诊断2.1病史 患者的家族史、患者母亲的妊娠史，特别是妊娠期间雌激素或雄激素的用药史，阳性病史有利于两性畸形的诊断。2.2临床表现 轻症男性化表现为阴蒂肥大，完全融合者表现为类似隐睾伴完全性尿道下裂的男性尿道口共同开口于“阴茎”根部，阴道和尿道无分隔或分隔不全。2.3体征 对婴幼儿外阴发育异常，仔细对生殖褶和腹股沟处进行触诊，确定性腺是诊断的第一步。不能触及性腺。对于青春期或成年后因外阴发育异常或原发闭经及不孕就诊者，应注意第二性征、外生殖器发育情况，仔细进行盆腔检查。2.4辅助检查对可疑新生儿可做染色体检查已确定真实性别。女性CAH的细胞核染色质阳性，染色体为XX。2.5激素的测定先天性肾上腺皮质增生 血浆17-羟孕酮升高，24h尿17-酮类固醇（17-KS）增高、血清睾酮增高、皮质醇降低。2.6影像学检查 如超声和肾图可发现泌尿生殖轴的形态异常，超声探查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺。CT或MRI有助于确诊肾上腺皮质增生。三．治疗 治疗的目的是经过手术或药物治疗后，成为单一性体并具备性功能。早期诊断和治疗、坚持补充肾上腺皮质激素。手术治疗 最好在2-4岁时进行手术矫形，对于尿道下裂应手术矫正，阴蒂肥大者可保留血管神经的的阴蒂缩小术、阴道和外阴成形术。对于成年患者在改善阴蒂外观的同时保留其感觉及勃起功能，充分告知患者行阴蒂手术对性功能的潜在影响。激素替代治疗 补充缺乏的皮质醇以抑制ACTH的分泌和肾上腺皮质增生，减少雄激素分泌，达到抑制男性化，促进正常生长和性腺正常成熟的目的。皮质激素治疗剂量应调整到既有治疗作用，又能减少副作用的最小剂量。对于先天性肾上腺皮质增生症，疗效的满意程度取决于病情的严重程度和开始治疗的时间的早晚，CAH的治疗是终生的。2岁以内开始治疗能有较好的控制阴蒂继续增大与其它男性化发展，抑制骨垢过早愈合而造成身材较矮。较低剂量的氢化可的松可以避免过多糖皮质激素对生长的抑制，治疗期间需监测生长、骨龄和17-羟孕酮水平，根据17-KS水平调整用药剂量，可改善卵巢功能，患者可以妊娠。第三节 男性假两性畸形男性假两性畸形的染色体核型为46，XY，性腺为睾丸，但有苗勒管衍化的生殖管和（或）外生殖器男性化不全。一、病因 男性假两性畸形的主要病因是X染色体上的基因突变引起，其病因有：1. 睾酮生物合成异常2. 雄激素对靶组织的作用异常3. 睾丸发育不全4. Muller管抵抗综合征5. Leydig细胞对黄体生成素无反应二、临床表现 外生殖器完全女性型伴盲管阴道、两性畸形或基本男性型伴有尿道下裂，睾丸位于腹股沟管内，有附睾和输精管，无子宫和输卵管。少数患者出生时有阴蒂肥大，青春期后，长达4-5cm，变声，男性体毛分布，肌肉发达。三、辅助检查1.性激素 包括血浆FSH、LH、睾酮、雌激素及C19、C21类固醇等测定可以明确病因，地塞米松试验有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症。2.应用hCG进行睾酮刺激实验能确定睾丸组织的功能 hCG刺激实验有助于鉴别5-还原酶缺乏症、雄激素合成障碍和不完全性雄激素抵抗综合症的诊断，还可以评估睾丸对hCG的治疗反应。3.外阴部皮肤纤维细胞雄激素受体结合力缺陷是诊断雄激素不敏感综合征的金标准。4.手术探查及活检 对大部分男性假两性畸形，手术及活检能起到重要的辅助作用。四、诊断 对婴幼儿外阴发育异常，腹股沟有包块者，仔细进行生殖褶和腹股沟触诊，如触及性腺，应为男性假两性畸形。有时也表现为腹股沟疝，疝可伴有隐睾。内容物是子宫和输卵管，外阴检查阴蒂及大阴唇有不同程度肥大、小阴唇不同程度的发育不良，阴道检查：多数为深度不等的盲端阴道，亦有无阴道者。五、治疗 对性别确定为女性者，切除睾丸，施行女性型外生殖器整形，如果先天性无阴道或阴道过多可行阴道成形术，腹腔镜下行带血管蒂回肠段移植再造阴道手术。青春期年龄给予雌激素周期治疗。 作为男性抚养者，施行男性外生殖器整形，睾丸固定于阴囊内，青春期给予雄激素替代治疗。第四节 真两性畸形真两性畸形是睾丸和卵巢两种性腺组织并存于同一机体内的一种性分化异常的疾病。其核型为46XX或46XY或他们的嵌合体。一、 致病原因真两性畸形的致病原因有四种可能性;1. 单合子性染色体镶嵌2. 非单核子性染色体镶嵌y染色体向x或常染色体基因突变，而具有Y染色体的功能。二、 临床表现患者的内外生殖器表现多种多样，外生殖器有3型：男性型都有不同程度的尿道下裂和隐睾；女性型都伴有阴蒂肥大如小阴茎、大阴唇发育发育不良；混合型介于不同程度男女性子间。外阴绝大多数非男非女，少数为完全女性型或男性型；约半数患者显示阴囊不对称发育，且常伴有腹股沟疝，内容物是子宫或发育不良的性腺。青春期第二性征的表现以体内何种激素占优势而定，绝大多多数有乳房发育，约半数有月经来潮或周期性血尿。性腺的部位对诊断有一定帮助，正常卵巢不能降到腹股沟外环以下，在此部位发现的性腺必为睾丸和卵巢。三、 诊断多因外生殖器性别不清就诊。真两性畸形的基本病理及诊断标准是体内同时具有睾丸和卵巢两种性腺组织。患者的性腺以卵睾最常见，根据卵睾的分布分为3型 1.双侧型：两侧都为卵睾。2.单侧性：一侧卵睾对侧卵巢或睾丸。单侧型中另一侧为卵巢最常见。3.分侧型：一侧卵巢，对侧睾丸。分侧型最为少见。对小儿外生殖似男非男似女非女的畸形，尤其是尿道下裂伴隐睾者；青春期按女性抚养者，有阴蒂肥大、阴唇似阴囊及先天性无阴道，按男性抚养者有尿道下裂伴隐睾乳房发育或周期性血尿者，都应考虑真两性畸形的可能。认真仔细的外生殖器检查对正确诊断真两性畸形非常重要。对一个男女难分的外生殖器必须认真触摸阴囊（大阴唇）及腹股沟，是否有可触及的包块，一般可以触及的包块往往是睾丸，而卵巢和卵睾常在腹腔内。另外还需行尿道口、阴道、尿生殖窦的检查，并进行直肠指检。伴有周期性腹痛或周期性血尿者，通过直肠指检可摸到子宫或阴道，而不能摸到前列腺。激素检查 血LH\FSH大都是在正常范围，成年患者血睾酮一般较低，而小儿对hCG的刺激睾酮分泌反应差。总之，真两性畸形确诊完全依赖于病理检查结果。四、 治疗 治疗原则是依据诊断时患者的年龄和内、外生殖器发育状态而定。手术时应保留与社会性别相同的性腺，根据社会性别确定治疗方案，包括性腺、内外生殖器及第二性征器官的手术治疗，术后的性激素辅助治疗。一般认为，真两性畸形适合女性抚养，因为阴道再造易于进行且功能较好。2011年01月06日8465
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