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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 α-突触核蛋白及其显像技术的应用：探索致病蛋白清除的未来突触核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系统萎缩(multiplesystematrophy,MSA)和路易体痴呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，这些疾病的共同特征是脑内存在α-突触核蛋白的异常积聚。图1：MSA患者脑组织α-syn纤维冷冻电镜结构MSA患者脑组织提取来源α-syn纤维有上图所示的两种构象：typeI和typeII。正是由于α-syn的错误折叠和异常沉积，使得MSA患者患者病情进展迅速。图片来（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常见的突触核蛋白病，以运动迟缓、震颤和僵硬为主要症状，此外还有一系列非运动症状，如快速眼动睡眠期行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦虑、嗅觉减退、认知障碍等。DLB表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。帕金森病痴呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多见于PD的晚期，与DLB的区别依赖于临床运动症状出现的时间。MSA是一种罕见但进展迅速的神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白包涵体在少突胶质细胞中病理积累并伴有神经元细胞损失，MSA的帕金森亚型(MSA-P型)在早期可能会被误认为PD。很遗憾，目前尚无有效减缓或阻止疾病进展的治疗方法，但相关的致病蛋白清除药物正在研发中，我们希望未来能够在疾病早期使用这些药物，以维持神经元的功能和存活。因此，早期准确诊断疾病显得尤为重要。在此，我们将与各位一起探讨α-突触核蛋白的作用、相关显像技术的应用，以及未来在清除致病蛋白方面的展望，帮助患者和家属更好地理解这种复杂的疾病发病机制和新的临床治疗思路。一、什么是α-突触核蛋白？正常生理状态下，α-突触核蛋白是一种14 kDa多肽，主要在神经细胞的突触末端存在，参与神经信号的传递和多巴胺的释放。然而，当α-突触核蛋白在脑中异常折叠并过度积累时，它会形成路易体，这些都是α-突触核蛋白病的标志。异常的α-突触核蛋白会对多巴胺能神经元造成损伤，进而影响细胞功能，促进神经退行性疾病的发生。这些病理状态的α-突触核蛋白甚至可以通过肠神经系统和外周器官扩散到黑质，从而引发帕金森病。图2：α-突触核蛋白在病理生理中的作用及与PD的关系图片来自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、显像技术在α-突触核蛋白研究中的应用近年来，研究人员在开发α-突触核蛋白放射性示踪剂方面取得了进展，这有助于医生直接观察患者脑内这种蛋白质的积累，从而实现早期诊断。以下是几种国际上新研发的已经开始在患者中实践和应用的示踪剂：1. [18F]-C05-05这种示踪剂在PD和DLB患者的PET扫描中可以增强信号，首次证明了这些疾病中α-突触核蛋白病理的可视化。 图3：[18]F-C05-05实现了α-突触核蛋白的可视化注射后100-120min，以深部白质为参照区(SUVRdwm)在中脑水平轴位的SUVRs代表性参数图像。（图片来自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2. [18F]ACI-12589这种示踪剂在MSA患者的小脑白质和小脑中脚中显示出明显的结合，这些区域受α-突触核蛋白病理影响很大，而在PD中的结合则有限。图4：[18F]ACI-12589可显示MSA患者的α-突触核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小脑中部脚水平的横断面图像。（图片来自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）综上，国际上研发的这两种α-突触核蛋白示踪剂取得了令人振奋的进展，但它们各自仍有一些不足和局限性。未来，我们期望能出现更具鉴别力和更佳显影效果的新型示踪剂，这将有助于在临床上更早地发现疾病，并监测新型靶向疗法的效果。三、清除致病蛋白的未来展望随着对α-突触核蛋白的研究深入，科学家们正探索有效清除这种致病蛋白的方法，以减缓或逆转帕金森病的进程。以下是一些前沿的治疗方向和展望：1.免疫治疗干预：由于聚集的α-突触核蛋白具有毒性并与PD病理有关，它可能成为免疫治疗的靶点。通过免疫疗法减少α-突触核蛋白的聚集，抑制其扩散，或促进其清除，有望成为治疗帕金森病的一种新方法。2.针对SNCA基因的治疗干预：SNCA基因编码α-突触核蛋白，通过基因沉默机制减少这种蛋白质的产生和积聚，可能是一种有效的治疗选择。虽然这项技术仍在实验阶段，但未来具有很大的潜力。3.针对减少α-突触核蛋白聚集体的干预措施：抑制α-突触核蛋白聚集是治疗α-突触核蛋白诱发的突触核蛋白病的一个有吸引力的靶点，一些新型小分子药物正在研发中，它们可以与α-突触核蛋白结合，防止其聚集或促进其清除。这些药物有望在临床试验中显示出良好的疗效。结语对α-突触核蛋白的研究极大地丰富了我们对帕金森病机制的理解。随着显像技术的进步，我们现在能够更早、更准确地诊断这一疾病。未来，随着科技的不断发展，我们有望找到更有效的方法来清除这些致病蛋白，从而改善患者的生活质量。希望本文能帮助患者和家属更好地了解α-突触核蛋白病的最新研究进展，并为未来的治疗带来更多希望。2024年09月26日
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 选取适龄的小鼠使用三溴乙醇腹腔注射进行麻醉，之后使用剃毛器剃除头部毛发，使用立体定位仪定位目标皮层。然后使用高速颅骨钻，钻出一个大约0.2mm2的小洞，随后使用微量注射控制台和微量注射泵将相关腺相关病毒注射到目标皮层的第五层，速度设置为40nL/min，注射完成后留针10-15min，以防止病毒泄露至其他区域。病毒注射完成后，涂抹碘伏杀菌，然后将头皮缝合，放回到鼠笼，等待病毒表达及相关处理。双光子在体钙成像实验由于需要做小鼠活体清醒时钙成像实验，所以该实验分为两步进行。在第一天准备阶段，首先选取实验小鼠腹腔注射三溴乙醇进行麻醉，使用剃毛器剃除头部毛发，之后使用手术剪去除头皮组织，并使用酒精棉球擦拭除去颅骨表面结缔组织，向小鼠眼睛涂抹卡波姆滴眼液。随后将两根固定棒以恰当的距离平行粘在小鼠颅骨上，进一步使用牙科水泥进行加固。等待固定完成后，将小鼠放回鼠笼饲养。第二天进行实验阶段，在正式实验之前将小鼠提前固定适应0.5-1h，然后使用高速颅骨钻在目标脑区制作一个圆形成像区域，小心去除颅骨，避免出血，保留硬脑膜，随后盖上盖玻片并使用胶水封闭缝隙。等待胶水凝固后，用ACSF小心清洗盖玻片表层，去除污渍后滴加超纯水后，就可以进行双光子成像。成像时在Time series模式下以2Hz的速度进行图像采集。所采集得到的图像使用ImageJ软件进行分析。转棒实验加速转棒实验被用来检测小鼠的运动学习能力。该实验使用Rotamex Rotarod系统，参数设置为：最小速度2rmp，最大速度为80rmp，加速度为5，单方向转动。共分为三天进行，在每天中午进行三次测量，每次开始之前使用酒精擦拭除去味道，并将小鼠放于2rmp转棒上适应1min，然后开始计时直到小鼠掉落或者小鼠抱杠旋转3圈为止，最后统计每只小鼠三次时间取平均值代表该小鼠当天运动能力。旷场实验旷场实验被用于检测小鼠焦虑情绪及自主运动能力。该实验使用50cm×50cm×50cm的透明旷场，旷场中心区域为（25cm×25cm），使用动物行为分析软件来跟踪记录和分析小鼠在旷场中10min的运动轨迹及时间。使用中心区域停留时间来衡量小鼠的焦虑水平，在旷场内总移动距离衡量小鼠自主运动能力。爬杆实验爬杆实验是用来检测小鼠的肢体协调能力的实验之一。该实验是将一直径为2.5cm的乒乓小球固定于一根长为70cm、直径为1cm的竹竿顶端，并在竹竿上缠纱布防止打滑。将小鼠置于球顶，使其沿着垂直竹竿从上向下爬动，记录所使用时间，共进行三次，每次间隔5min。在正式开始之前一天，让小鼠学习2-3次。平衡木实验（横杆跑动实验）平衡木实验（横杆跑动实验）被用来检测小鼠平衡能力和运动能力。该实验在一昏暗安静房间进行，使用一宽3cm，长70cm的扁平木板，并在平衡木一端连接一干净小鼠的鼠笼，整个装置距离地面高100cm。将小鼠放到平衡木另一端，记录小鼠从平衡木一端穿越到鼠笼所用的时间，共进行三次，每次间隔5min。在正式实验开始之前，训练小鼠3-5次。埋珠实验埋珠实验被用于检测小鼠的焦虑水平及刻板行为。该实验在一安静环境下进行，将小鼠单独放入一个实验箱，铺满高5cm的垫料，并放入15颗大理石珠，共放3排，每排5颗，测试10min，然后人工统计掩埋体积>50%的大理石珠数量，共进行三次。巴恩斯迷宫实验巴恩斯迷宫被用于评估小鼠的空间学习和记忆能力。该实验在安静黑暗环境下进行，使用一个直径为60cm，厚度为15mm的圆形乳白色亚克力板制作而成，在其边缘1cm处均匀分布有12个直径为5cm的圆洞，同时配备有两个五面的开放性黑色盒子，规格分别为20cm×8cm×8cm及10cm×10cm×10cm，一个为起始盒，一个为躲避盒，整个装置被放置于距离地面100cm高的可旋转的支柱上。使用动物行为分析软件来跟踪记录和分析小鼠的运动轨迹及时间。具体实验步骤如下：第一天正式实验开始前两个小时提前将小鼠安置于黑暗安静环境中，并依次单独置于躲避盒内适应2min。将实验小鼠从黑暗环境取出，放置于位于迷宫中央的黑色起始盒内。移开起始盒，开始追踪小鼠轨迹。当小鼠身体完全进入躲避盒，则计为成功逃避，并让小鼠在躲避盒内停留30s，每次最多观察4min。若在此期间，小鼠未能够成功找到躲避盒，则将小鼠人为放入躲避盒内并停留30s。每只动物开始前都要使用酒精对迷宫进行除味。之后第2-5天实验步骤均同上，除去单独放入躲避盒内适应，且要保证都在同一时间段内进行，并且每天训练时最好将迷宫随机转动数个洞的位置，但要确保躲避盒始终固定在同一方位，以防止小鼠依靠气味而非记忆来确定躲避盒的位置。实验参数：找到安全盒的潜伏期（时间）和在此之前的错误次数（小鼠把头伸向或嗅探任何一个非目标洞记为一次）。新物体识别实验新物体识别实验是利用小鼠对于新奇物体的探索行为而设计的检测学习记忆的方法。实验分为两天进行，第一天是学习阶段和短期记忆阶段，第二天是长期记忆阶段。在实验开始的前一天，将小鼠置于实验箱（50cm×50cm×50cm）中饲养以提前适应实验盒子。在第一天学习阶段，在实验箱的左上角和右上角放置完全相同的两个柱形隔离笼，快速将小鼠面向两隔离笼，放置于底部中间位置，然后启动追踪记录软件，使小鼠在箱内自由探索10min。之后将小鼠取出，单独置于一鼠笼，等待30min以进行短期记忆测试。在短期记忆阶段，在将试验箱右上角的物体换为以新奇物体，然后按照学习阶段方法将小鼠放入箱内使其自由探索5min。间隔24h后，进行第二天的长期记忆阶段，与第一天短期记忆阶段实验相同。实验使用动物行为分析软件记录并分析小鼠各个阶段的探索过程及对不同物体的探索时间。注意：实验要保证在安静环境下进行，并且每一只小鼠进行实验前都要使用酒精对试验箱及物体进除味。高架十字迷宫实验高架十字迷宫实验是用于检测小鼠焦虑样情绪的实验。该实验使用十字形迷宫，包含两个开放臂，两个闭合臂，相间排列，开放臂为44cm×12cm，闭合臂膀为44cm×12cm×30cm，整个装置离地高100cm。测试之前，使用酒精擦拭除去残留气味。测试时，将小鼠放入到中心区域，使头朝向开放臂，并用动物行为分析软件记录和分析小鼠在10min的运动轨迹及时间。使用开放臂的停留时间与总时间的比值来衡量小鼠的焦虑水平。病毒介导的突触核蛋白过表达诱导运动缺陷，但对运动、焦虑或空间记忆的影响很小在MPTP诱导的早期PD模型中，运动皮层的树突有着显著升高的转化率，并且其钙活动也增加了三倍以上。在注射AAV-SNCA和AAV-mCherry的同时，等比例混入了钙指示剂AAV-CaMKIIα-GCaMP6s到运动皮层的第五层，等病毒表达21天后进行钙成像。聚核蛋白过表达导致皮质过度活跃2024年09月04日234
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 发表期刊NatureCommunications发表时间2024.01.10通讯作者JoelBlanchard | NashFamilyDepartmentofNeuroscienceatMountSinai研究背景帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是继阿尔茨海默病之后，第二常见的神经退行性疾病。PD主要的病理表现是中脑黑质区域（substantianigra，SN）的多巴胺能神经元（dopaminergicneurons，DNs）退变死亡，导致脑运动控制中枢“纹状体”（striatum）的多巴胺含量减少，并由此引发纹状体运动调控功能障碍。除此之外，PD病人脑中会出现α-突触核蛋白（α-syn）的异常累积，最终影响神经系统的蛋白质稳态和功能。PARK7基因编码的蛋白质DJ1功能缺失（Lossoffunction,LOF）突变与早发性帕金森病的发病存在因果关系，但是DJ1的功能降低是如何导致帕金森病的发病机制还不清楚。在动物模型中，研究人员发现DJ1在氧化应激时可作为保护性蛋白发挥作用。此外，最近又发现了DJ1具有乙二醛酶和降糖酶的活性。来自美国纽约西奈山阿尔茨海默病研究中心的研究人员通过构建DJ1突变的中脑类器官（humanmidbrainorganoids，hMIDOs）模拟早期帕金森病，发现DJ1功能缺失导致的糖化应激是早期帕金森病进展的核心机制，这一过程通过星形胶质细胞介导的溶酶体水解功能失调，最终导致α-syn寡聚体和磷酸化形式的积累。///01DJ1KO的人中脑器官组织具有与帕金森病相关的α-syn表型，并累积蛋白糖化损伤首先，研究人员通过CRISPR介导的基因组编辑获得DJ1基因敲除的中脑类器官，hMIDOs成功表达了中脑标记物FOXA2、 LMX1A和成熟中脑标记物NURR1，并生成了TH+神经元。同时在第200天时，DJ1KO 的hMIDOs出现磷酸化α-syn的聚集。溶酶体通路对多种形式的自噬至关重要，而且溶酶体可处理α-syn单体和聚集体。为了研究DJ1KO 的hMIDOs中α-syn聚集是否由于自噬改变所导致，研究人员用巴佛洛霉素A1（BAF）处理第100 天的hMIDOs，发现处理后LC3II 水平和自噬底物P62积累并没有显著改变。此外，成熟形式的溶酶体酶GBA在第200天的 hMIDOs会消耗殆尽。这些结果表明，在DJ1KO的 hMIDOs中，自噬系统有效清除较高的聚集体生成，最终导致了低聚α-syn的积累。图1.DJ1KOhMIDOsα-syn积累和自噬表型有研究认为，高级糖化终产物（AGEs）的积累可导致神经退行性变。在帕金森病患者中，AGEs及其相应的RAGE受体在鼻窦和皮质中累积，这可能是由于DJ1功能障碍所致。在该研究的中脑类器官模型中，同样出现MGH（一种高级糖基化修饰）和RAGE水平的升高。应用Amino抑制剂使MGH水平降低后，磷酸化α-syn的表达也相应降低，表明中脑AGE积累和α-突触核蛋白聚集可能与溶酶体功能障碍有关。图2.DJ1KOhMIDOs累积蛋白糖化损伤///02星形胶质细胞DJ1功能缺失导致非细胞自主性神经元毒性，具有促炎表型并积累聚集蛋白星形胶质细胞是大脑中主要的糖酵解细胞类型，与神经元和其他脑细胞类型相比，星形胶质细胞受到糖化损伤的风险更高。因此，研究人员深入探究了中脑类器官中星形胶质细胞的功能。研究人员从成熟的中脑器官组织（100天以上）中分离星形胶质细胞，并将其培养在二维培养液中，之后在第25天的hMIDO中播种成熟的突变组或对照组星形胶质细胞进行共培养，发现DJ1功能缺失的星形胶质细胞会导致TH+神经元减少。此外，星形胶质细胞与中脑神经元共培养发现，DJ1功能缺失的星形胶质细胞蛋白水解清除能力受损，GFAP水平显著升高。上述结果提示星形胶质细胞中DJ1具有显著的神经保护作用，而与PD相关的DJ1功能缺失变异通过星形胶质细胞导致神经退行性变。此外，DJ1功能缺失的星形胶质细胞出现肥大炎症表型，并伴有蛋白质聚集体的积累。图3.星形胶质细胞DJ1LOF导致非细胞自主性神经元毒性图4.DJ1LOF星形胶质细胞导致蛋白质聚集体积累///03DJ1功能缺失会损害溶酶体，导致α-syn在星形胶质细胞中积聚在神经退行性疾病的早期阶段，聚集蛋白的降解即自噬通量会升高。因此，研究人员试图确定在DJ1功能缺失的星形胶质细胞中观察到蛋白质聚集体积累是何种原因所致。通过评价自噬通量指标、溶酶体核周定位、蛋白质水解等，研究人员发现AGE损伤至少是DJ1功能缺失的星形胶质细胞溶酶体蛋白水解减少的部分原因，DJ1KO损害了溶酶体对突触核蛋白单体的清除，导致神经元死亡。图5.DJ1LOF导致星形胶质细胞溶酶体功能受损结果讨论根据对早发型帕金森病DJ1模型的研究发现，糖化产物的积累会加重蛋白质降解和修复系统的负担，从而导致蛋白稳态失效。其中，星形胶质细胞功能障碍、糖化和广泛的蛋白质聚集是家族性DJ1帕金森病的病理表型，这为开发更有效的治疗方法指明了方向。本推文旨在总结学习，分享交流，如有错误与不到之处，欢迎联系我们批评指正。2024年08月18日91
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 帕金森病（PD）是第二大神经退行性疾病，除了经典的四大主征（运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍），还有许多非运动症状：如认知障碍、嗅觉减退、便秘等。01帕金森病统一评分量表1．量表介绍帕金森病统一评分量表（UPDRS）共六个分量表：第一分量表——用于判断PD患者的精神活动、行为和情感障碍程度；第二分量表——用于判断PD患者的日常生活能力；第三分量表——用于判断PD患者的运动功能；第四分量表——用于判断PD患者治疗1周内出现的治疗并发症；第五分量表——用于判断PD患者病程中疾病发展程度；第六分量表——用于判断PD患者在活动功能最佳状态（“开”期）和在活动功能最差状态（“关”期）程度上的差别。通过这些量表的评判，仔细分析后可对PD患者的运动、日常生活能力、病程发展程度、治疗后的状态、治疗的不良反应和并发症等方面作出一个十分客观的评判。2.量表内容3.量表解释表格中（1~17项）每一项目的计分值用0、1、2、3、4五个等级。分值越高，PD患者的症状越重。（18～31项）每一项目的计分值用0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。5个等级的4个等级中有0.5的高低之差。检查PD患者运动体征得分越高，病情越严重。2024年08月06日3278
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 经颅超声探查中脑黑质结构技术操作简便、可重复、耗时短、无创、无辐射、经济实用、患者易耐受。基于经颅超声探查黑质在帕金森病诊断的创新应用，其被纳入最新的中国帕金森病诊断标准。 检查方法：1.患者平卧位（如不易移动上检查床，亦可坐位检查），头分别转向两侧。2.探头可选择相控阵探头，亦可选用凸阵探头。3.通过耳前颞窗探查低回声蝶形中脑结构，在其内黑质区域识别是否有回声增高区，并标记面积。 图1：经颅超声探查中脑黑质结构检查体位图2：经右侧颞窗见低回声中脑结构，彩色多普勒下大脑后动脉绕过中脑有助于识别 瑞金医院神经内科与超声科合作利用经颅超声进行黑质高回声扫查辅助诊断帕金森病，首先证实经颅黑质超声与DAT-SPECT诊断帕金森病的一致性（91.7%），明确经颅黑质超声早期诊断帕金森病的黑质高回声评定标准（≥18mm2），创新应用经颅黑质超声联合嗅觉检测提高帕金森病早期诊断正确率，同时利用经颅黑质超声鉴别诊断帕金森病与帕金森叠加综合征（如多系统萎缩）。通过经颅黑质超声单独及联合诊断，将帕金森病早期诊断正确率从过去的77%提高至90%以上。图3：颅脑超声与分子影像SPECT诊断符合率高达91.7％，更安全、简便、经济 图4：黑质异常高回声区≥18mm2，有效辅助早期诊断PD图5：同一患者经左右侧颞窗扫查中脑结构，在双侧黑质区域可见高回声灶 图6：图像局部放大下，对高回声进行描记获得面积大小图7：磁共振影像融合技术有助超声下辅助识别结构★此项检查技术难点：经颅超声由于频率低，颅内结构分辨率有限。部分患者不能穿透看见颅内结构或者仅显示部分。进而该检查存在一定的主观性，同一医生不同时间获得黑质高回声的图像存在差异，不易良好复制。2024年08月03日342
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 介绍帕金森患者主要症状：帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是各种改变生活的运动功能障碍症状，包括震颤、运动迟缓(运动缓慢)、僵硬(肢体僵硬)、平衡受损和步态紊乱。震颤研究价值：作为第二常见的神经系统疾病，PD的诊断主要依赖于基于帕金森症状(如震颤、运动迟缓)、病史和左旋多巴或多巴胺反应的临床标准。但由于诊断效能受到不同医学专家的主观意见或经验的挑战，PD的临床诊断准确率仅约为73-84%。因此，一个高效且可解释的PD自动诊断系统对于支持临床医生做出更稳健的诊断决策具有重要价值。具体研究概述：最近的机器学习和基于深度学习的方法通过分析神经影像学、脑脊液、语音信号、步态模式和手部震颤，在PD诊断中取得了令人印象深刻的表现。尽管基于神经影像或脑脊液的模型表现良好，但它们面临着成本高、侵入性强的问题。对于非侵入性方法，目前基于语音的模型受到其泛化性的限制，因为不同地区和国家的人们的语言和发音习惯差异很大。一些研究表明，步态障碍不太可能是早发性PD患者的主要症状，但超过70%的患者至少有一种震颤。因此，我们认为通过诊断帕金森震颤(PT)来检测PD是一种比其他方法更普遍的方法。传统的基于手部震颤的研究通过使用可穿戴传感器数据的深度学习网络来检测PD，取得了很好的效果。然而，使用可穿戴传感器仍然是费时耗力的，并且需要仔细同步从不同传感器捕获的数据。我们首次提出了一种通过PT分类诊断PD的图神经网络，因为它可以有效地从图结构数据中学习身体关节之间的空间关系。受信息获取分析和临床医生观察的启发，PT通常只发生在早期PD患者上半身的一侧，我们提出了一种新颖的注意力模块，采用轻量级的金字塔通道挤压融合架构来捕捉自我。短期和长期联合信息特定的PT和过滤噪声。这种设计有助于提高分类性能和系统可解释性。我们的系统只需要消费级的非侵入式视频记录，并且在PT与非PT类别的分类中实现了90.9%的平衡精度和90.6%的f1分数，超过了目前的技术水平。我们的工作证明了计算机辅助技术在支持PD非侵入性诊断方面的有效性和效率，为临床资源不丰富的资源有限地区支持PD诊断提供了PT分类预警信号。方法如图1所示，输入包括每个参与者以正常直立姿势坐在椅子上的各种姿势(例如，敲击)的视频记录。1.姿态提取我们从视频中提取2D骨架信息使用OpenPose，专注于其在检测直立人体2D关节上的高效与准确性，每帧图像经过处理。为避免3D估计引入的噪声，特别是针对细微如震颤的特征，我们不采用3D姿态估计算法。从OpenPose输出中，我们提取了18个带置信度的关节坐标，但实际用于PT分类的只有7个上肢关节，因PT主要涉及手部与手臂。此策略去除了不直接相关的特征，旨在减小模型偏差并提升效率，同时保护隐私，避开面部信息。通过将姿态以颈部和髋关节中心归一化并居中至全局原点，我们实施了标准化处理，以减少视频间差异导致的偏差，对抗过拟合，并且使关节坐标成为相对于新原点的相对位置，从而完成预处理步骤。2.分类网络我们提出了一个用于PT诊断的空间锥体注意帕金森震颤分类网络(SPAPNet)。提出的SPAPNet由具有空间注意机制的图神经网络和增强注意机制的新型金字塔通道挤压融合块组成。具有空间注意机制的图神经网络图神经网络(GNN):我们建议使用图神经网络通过对PT进行分类来诊断PD，因为它可以有效地从图结构数据(例如人体姿势)中学习人体关节之间的空间关系。为此，我们按照引用的方法应用姿势图G=（V，E）与人体骨骼图对齐，以在图领域中结构化人体姿势数据。在此图中，{V=vpq}表示关节位置，其中vpq表示第q帧的第p个关节。我们采用了局部连接网络（LCN）来学习关节i的注意力权重，从而考虑其与其他关节之间的关系。这种方法克服了普通图卷积网络（GCN）中不同关节共享相同权重集合的表示能力限制。此外，它使系统能够从关节i与其他关节之间的关系中学习到关节i的注意力。基本公式如下所示：金字塔通道挤压融合块（PCSF）作为空间注意力模块的扩展，我们提出了一种新颖的轻量级倒金字塔架构，包括一个通道挤压块和一个通道融合块，用于提取相关的PT信息并过滤噪音。（a）GCN中的普通权重共享机制的架构（b）所提出的金字塔通道挤压融合（PCSF）机制。实现细节：如图1所示，我们使用两个GNN块（分别具有64和128个输出通道大小），每个块包括一个LCN层、一个批量归一化层、一个LeakyReLU层（0.2alpha）和一个Dropout层（0.2rates）。在两个GNN块之后，我们应用了一个PCSF块、一个全局平均池化层和一个全连接层。我们使用focal-loss作为损失函数，用于解决多类别分类任务中的类别不平衡问题。优化器选择为Adam，我们以批量大小为16、学习率为0.01（衰减率为0.1）以及最大迭代次数为500来训练二分类模型；对于多类别分类，学习率、权重衰减、批量大小和迭代次数分别为0.001、0.1、8和500。根据经验，我们将短程和长程通道挤压比率b和d设置为0.9和0.125，这样可以获得最一致的好结果。3.实验我们的实验是在一台装有Ubuntu18.04和NVIDIAGeForceRTX3080的个人电脑上进行的。我们的系统成本较低，因为它只需要平均1.48GB的GPU内存用于训练。在TIMTREMOR数据集上，总模型训练时间约为十小时，包括从RGB视频中提取人体姿势特征。对于1000帧30FPS视频录制的PT分类，仅需大约48秒（约为33秒），这可以用于交互式诊断。数据集：我们在公开可用的TIM-TREMOR（技术在运动震颤数据集）数据集上验证了我们的模型。该数据集包含来自55名坐在椅子上并执行一组21项任务的参与者的917个视频录制，视频时长从18秒到112秒不等。其中579个视频展示了不同类型的震颤，包括105个PT、182个本体性震颤（ET）、88个功能性震颤（FT）和204个肌张力障碍性震颤（DT）视频。另外60个视频在评估过程中未出现震颤。其余278个具有模糊诊断结果的视频标记为“其他”。实验设备：实验是在一台装有Ubuntu18.04和NVIDIAGeForceRTX3080的个人电脑上进行的。我们的系统成本较低，因为它只需要平均1.48GB的GPU内存用于训练。设置：我们首先排除了不一致的视频，以避免标签噪音，即（i）仅在一小部分参与者记录了运动任务的视频；（ii）具有模糊诊断标签“其他”的视频。然后，我们将每个视频剪辑成每个样本100帧的样本，剪辑数量取决于参与者未因与临床医生的互动而被遮挡的连续视频帧的长度。每个剪辑继承了源视频的标签，并被视为一个独立的样本。采用投票系统获得视频级别的分类结果。这种剪辑和投票机制增强了系统的稳健性并增加了用于训练的样本大小。我们采用5折交叉验证来评估我们提出的系统。评估所提方法的泛化能力：我们在二分类（即将PT标签与非PT标签进行分类）以及更具挑战性的多类别分类任务上验证我们的系统，后者将样本分为五种震颤标签（PT、ET、FT、DT和无震颤）。我们报告了所有交叉验证中以下指标的平均值和标准差：二分类的指标包括准确率（AC）、敏感度（SE）、特异度（SP）和F1得分；多类别分类的指标包括AC以及每个类别和宏平均的F1分数、SE和SP。4.结论在这项工作中，我们提出了一种新颖的可解释方法SPAPNet，用于从消费级RGB视频录制中诊断帕金森病。我们的系统通过实现90.9%的准确率和90.6%的F1得分，优于现有技术。所提出的注意力模块有助于提高分类性能和系统可解释性。我们提出的新颖轻量级的金字塔形频道压缩融合块有效地学习了与帕金森震颤相关的自身、短距离和长距离的相关信息，并过滤了无关的噪音。我们的系统显示了支持通过人体姿势视频进行非侵入性PD诊断的潜力。由于我们的系统只需要消费级别的人体姿势视频作为输入，因此它为在临床专家不丰富的资源有限地区诊断PD提供了一种方法。此外，我们的系统在特殊情况（例如COVID-19流行病）下进行PD的远程诊断和自动监测PT症状在日常生活中的潜力显示出潜力。扫描二维码获取原文（下载论文仅用于学术交流，如有版权保护请联系删除。）2024年05月13日827
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 论坛导读：多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期阶段具有相似的临床表现。自主症状，如直立性低血压（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障碍，是MSA的主要标志。国际帕金森和运动障碍学会的研究将神经源性和症状性OH添加到前驱PD的标准中。OH可以说是自主神经衰竭最常见的症状。它对α-突触核蛋白病的残疾有个别的负面影响，反映了PD的“恶性”表型。帕金森病伴直立性低血压(PD+OH)在临床上可能很难与多系统萎缩的帕金森病形式(MSA‐P)相区别。以前的研究检查了心脏交感神经成像以区分PD和MSA，但没有特别关注PD+OH与MSA‐P，这通常是相关的鉴别诊断问题。直立性低血压（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常见的表现之一，可在早期出现。越来越多的证据表明，羟基自由基与帕金森病患者患痴呆症的风险增加有关。因此，OH可能是帕金森病患者认知障碍的一个潜在可改变的危险因素。然而，这两种疾病的致病机制是复杂的，仍然知之甚少。这种相关性独立于其他自主神经症状，甚至在无症状性OH中也存在，表明这是一种因果关系，而不是共有的神经解剖学基础或更广泛的神经病理学参与。OH已被证明会导致脑供血障碍，最被接受的假设是脑灌注不足反复发作后的慢性缺氧会导致血管病变和协同神经变性增加，从而导致认知障碍。OH与磁共振白质高信号的严重程度相关，白质高信号是一种推测的小血管疾病的影像学标志，与PD患者的认知障碍独立相关。此外，额外的研究表明，OH可能与神经变性的影像学标志有关，如MRI上的前颞和中颞萎缩，以及脑脊液神经丝轻链水平升高（神经元损伤的非特异性标志）。OH是多系统萎缩的诊断特征之一，其相关症状比PD患者更普遍且通常更严重。OH与病理证实的MSA患者存活率降低有关。尽管OH更普遍，症状更明显，但MSA患者的痴呆更罕见，最初被视为重新诊断的一个特征。最近的研究表明，经神经病理学证实的少于30%的MSA患者表现出认知障碍，其额叶执行功能障碍模式类似于早期可能出现的PD和PSP患者。MSA患者的认知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否会像PD一样增加MSA患者未来痴呆的风险仍有待评估。多系统萎缩和帕金森病的早期临床表现相似。体位性低血压是一种常见的与MSA和PD相关的自主神经功能障碍。心率（HR）和收缩压（SBP）的变化是根据主动站立测试来测量的，该测试被广泛用于筛选心血管自主功能。测量活动站立时的心率和SBP变化，这种方法在临床上应用更广泛。进一步研究PD和MSA患者的神经原性直立性低血压(nOH)证明当倾斜试验设备不可用时，δHR/δSBP代表了一种有价值的nOH床旁筛查。连续逐搏无创血压监测分析主动站立试验可以识别OH及其变异，包括初始直立性低血压(IOH)、延迟恢复、经典直立性低血压(COH)、延迟直立性低血压(延迟OH)。帕金森病伴直立性低血压(PD+OH)在临床上可能很难与多系统萎缩的帕金森病形式(MSA‐P)相区别。以前的研究检查了心脏交感神经成像以区分PD和MSA，但没有特别关注PD+OH与MSA‐P，这通常是相关的鉴别诊断问题。根据血浆去甲肾上腺素水平、神经影像学检查和神经药理学检查的结果，伴有OH的PD患者心脏交感神经支配的丧失最为明显。相反，MSA患者有完整的心脏交感神经支配。公认的是，PD病变通常位于节后，而MSA则位于节前。δ心率(HR)/δ收缩压(SBP)-3分钟比值0.492bpm/mmHg被认为可以区分神经源性OH和非神经源性OH；然而，该指数在中枢和外周形式的自主神经功能障碍之间没有差异。帕金森病（PD）的神经化学标志是黑质纹状体系统中儿茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在壳核中。当特征性运动症状在临床上表现出来时，很可能很大一部分纹状体多巴胺能末梢已经丧失。脑桥蓝斑（LC）的神经元损失相当大，可能发生在黑质（SN）神经元损失之前。多系统萎缩（MSA）在临床上可能很难与帕金森病区分开来。这两种疾病的特征都是α-突触核蛋白（α-syn）在PD的路易体和MSA的神经胶质胞质内含物中的胞质沉积。PD和MSA现在被认为属于被称为突触核蛋白病的疾病家族，因为PD的特征是蛋白质α-突触核蛋白在脑干神经元的路易体（LBs）中沉积，而MSA的特征是α-突触核蛋白在神经胶质胞质内含物（GCIs）中沉积。MSA有两种形式，帕金森型（MSA‐P）和小脑型（MSA‐C）。直立性低血压是MSA的一个特征，但不是普遍特征。尽管英国帕金森病学会脑库标准将早期严重自主神经受累列为帕金森病的排除因素，但OH也发生在相当少数的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的发生而言，PD+OH和MSA‐P的重叠使这两种疾病的临床区分具有挑战性。由于不同的遗传倾向、可能的病理生理机制、疾病进展、预后和对治疗的反应，这种区别非常重要。MSA‐P的临床诊断通常并不简单。在一项临床病理研究中，尸检证实的MSA患者的初始临床诊断的中位敏感性仅为56%。对多巴胺能治疗的显著反应并不仅限于PD，可能在多达一半的MSA患者中明显。另外，高达50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰卧位高血压(SH),定义为仰卧位休息至少5分钟后测得的血压≥140/90mmHg。新的证据表明，SH可能导致神经退行性疾病中的认知障碍，尽管关于PD和MSA患者的数据很少。这些发现促使人们努力开发临床实验室手段来区分MSA‐P和PD。在这方面，许多研究已经就123I-间碘苄基胍（123I-MIBG）扫描的实用价值达成一致，尽管两组之间通常存在重叠。用于区分PD和MSA的其他成像生物标志物包括结构磁共振成像上的十字征和高信号壳核边缘；然而，这些体征的敏感性和特异性较低。在根据PD组中是否存在OH对PD组进行分层的少数研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比较并不是重点。在MSA‐P和PD+OH患者中进行的心血管自主功能测试在区分这两种疾病方面的价值有限，因为这两种疾病都具有明显的压力感受性反射-交感神经衰竭。其他有前景的生物标志物包括分析脑脊液或皮肤中α-突触核蛋白的沉积。2024年05月13日633
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 2024临床常用的帕金森病评估量表分享！帕金森病是一种常见的老年神经系统退行性疾病，帕金森病症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍，还有许多非运动症状，如认知障碍、嗅觉减退、便秘等，所以临床上对帕金森病症状的评定也尤为重要。为了迎接2024年4月11日“世界帕金森病日”，常笑医学整理了临床常用的帕金森病评估量表，支持在线使用和下载。01统一帕金森病评定量表（UPDRS3.0版）统一帕金森病评定量表（UPDRS3.0版）（完整量表请点击量表名称查看）统一帕金森病评定量表（UPDRS）是国际公认的帕金森症状评定量表，包括4个亚量表，该量表得分越高代表症状越严重。UPDRS-Ⅰ为精神、行为及情绪评分，评估患者的精神状态，包括1~4项，总分0~16分，分值越高症状越重。UPDRS-Ⅱ为日常生活活动评分，包括书写、着装、个人卫生、翻身等13项，总分0~52分，总分越高日常生活能力越差，生活越不能自理。UPDRS-Ⅲ为运动检查评分，包括面部表情、震颤、强直、运动迟缓、姿势障碍、步态检查等14项，总分0~56分，得分越高躯体运动症状越严重。UPDRS-Ⅳ为运动并发症，包括对异动症、症状波动等并发症的评估，总分0~23分。第32项评分＞1分表明该PD患者存在异动症；第36项评分=1分表明患者存在“开关”现象。02修订Hoehn和Yahr分期修订Hoehn和Yahr分期（完整量表请点击量表名称查看）Hoehn-Yahr分级表是一个用来记录帕金森症病情的分级表。此表于1967年发表于美国Neurology刊物上，作者为MelvinYahr和MargaretHoehn。修订的Hoehn-Yahr分级标准是：0级：无疾病体征。1级：单侧肢体症状，无功能障碍或仅有轻度障碍。1.5级：单侧肢体十躯干症状。2级：双侧肢体症状，无平衡障碍，仍可维持正常姿势；日常生活、工作多少有些障碍。2.5级：轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复。3级：轻至中度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力，可见直立反射(rightingreflex)障碍。4级：严重障碍，在无协助的情况下仍可行走、站立。5级：病人限制在轮椅或床上，不能站立，需人照料。分级越高，疾病越严重。2.5级之前，通常可以尝试服用药物治疗；在2.5～4级，考虑做脑起搏器手术。如果是药物无法控制的震颤，1级也可以考虑手术治疗。5级时手术时机过晚，药物和手术的治疗效果差。此时要加强护理，预防食物误吸、呛咳、压疮等并发症。03异动症评定量表异动症评定量表（完整量表请点击量表名称查看）异动症评定量表，是1994年Goetz等根据患者执行运动任务的录像记录，分配到全面严重程度分级（0~4级），用以鉴别异动症的类型和严重程度。评定方法：1.观察患者行走、用杯子喝水、穿上衣、系扣。2.评定异动症的程度。包括舞蹈（C）、肌张力障碍（D）和其他混合运动障碍。评定患者的最差功能。3.检查所观察到的异动症类型（超过一项）。4.检查异动症的类型，录像带观察导致完成任务最严重的、残疾的异动症（仅有一项）。记录患者执行四个任务（行走、用杯子喝水、穿上衣和系纽扣）的录像，并进行全面严重程度分级（0~4级），可以鉴别不同类型和大多数严重的异动症。异动症评定量表可以清楚地定义有关躯体表现、运动任务的表现特点，减少主观性，应用方便，可以作为统一帕金森病评分量表（UPDRS）的辅助方法。04Schwab和England日常生活活动量表Schwab和England日常生活活动量表（完整量表请点击量表名称查看）Schwab和England日常生活活动量表（SchwabandEnglandScale，SES）是Schwab和England于1969年修订，用于评价帕金森病人日常生活活动能力的。该量表从独立、行为能力和知觉三个方面进行评价，共分为11级。从100%、90%依次降到完全无生活能力的0%，对应1.0分、0.9分依次降到0分。分数越低，病情越严重。05简易智力精神状态量表（MMSE）简易智力精神状态量表（MMSE）（完整量表请点击量表名称查看）简易智力精神状态量表（Mini-mentalstateexamination，MMSE），是最具影响的认知缺损筛选工具之一，被选入诊断用检查提纲(DIS)，用于美国ECA的精神疾病流行病学调查，WHO推荐的复合国际诊断用检查(CID1)，亦将之组合在内。MMSE的主要统计量为所有记“1“的项目(和小项)的总和，即回答/操作正确的项目/小项数，可以称为MMSE总分，范围为0~30。原作者以24分作为分界值：1~24分为有认知功能缺损。国内李氏提出以17分为分界值。我们对5055例社区老人的检测的结果证明，MMSE总分和教育程度密切相关，提出按教育程度的分界值：文盲组（未受教育）17分，小学组（教育年限≤6年）20分，中学或以上组（教育年限＞6年）24分。其结果较满意。罗国刚等提示：文盲组为≤19分；小学组≤22分；中学或以上组为≤26分。06帕金森病睡眠障碍量表帕金森病睡眠障碍量表（完整量表请点击量表名称查看）帕金森病伴睡眠障碍的发生率可高达90%以上，严重影响患者的生存质量。20世纪初，Chaudhuri等人设计了一个专门用来评估帕金森患者常见睡眠问题的量表——帕金森病睡眠障碍量表（PDSS）。该量表共计15项，每项问题的评分均自0分（症状极严重且持续）至10分（无症状）。该量表具有很强的重测信度和灵敏度，且其对睡眠问题量化的临床有效性和可靠性也得到了例证。该量表有一定局限性，不能作为详细评估睡眠结构体系的金标准，但它确实是一个简单、廉价、适用于临床、能对帕金森病睡眠问题进行简单半定量评估的床旁工具，通过该量表检查可以获得睡眠障碍潜在原因的概况。PDSS的缺陷在于半定量评估，无法明确睡眠障碍的程度，且无法确定某些特殊的睡眠障碍。07帕金森式病患者生活质量量表帕金森式病患者生活质量量表（完整量表请点击量表名称查看）PDQ-39量表由39个问题组成，能够反映在过去1个月之内帕金森患者的生活质量情况，这39个问题可以调查帕金森患者的8个维度的情况：身体活动（10项）：测量帕金森患者身体活动能力；日常生活行为（6项）：测量帕金森疾病对病人的日常生活影响情况；精神健康（6项）：测量帕金森患者心理健康状态；屈辱感（4项）：测量帕金森患者对所患帕金森病的态度；社会支持（3项）：测量帕金森病人获取家人，朋友，社会支持鼓励情况；认知（4项）：测量帕金森病对病人认知功能的影响；交流（3项）：测量帕金森疾病对患者语言交流的影响；身体不适（3项）：测量帕金森病带给患者生理功能的影响情况。其中，每个题目的答案有5个选项，这5个选项表示的是最近30天内，帕金森患者的某项生理或心理状态发生的频率，各个题目的分值范围为0~4分：其中，0分表示从不，1分表示偶尔，2分表示有时，3分表示经常，4分表示始终或是根本无法做。PDQ-39量表总分在0~156分之间，分数越高，帕金森患者生活质量越差。以上就是常笑医学整理的临床常用的帕金森病评估量表，希望对临床医生在评估帕金森症状时有所帮助。2024年04月07日5422
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2024年03月25日1584
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