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陈苗主任医师 北京协和医院 血液内科 卟啉病是由于血红素生物合成过程中酶活性异常所引起的一组代谢性疾病，是中国《第一批罕见病目录》中第92号罕见病。卟啉病根据疾病发生部位分为肝性和红细胞生成性卟啉病；根据临床表现分为急性和非急性(也称为皮肤性)卟啉病。急性卟啉病有4种，均发生在肝脏，也称急性肝性卟啉病，包括急性间歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria,AIP)、混合性卟啉病(variegateporphyria,VP)、遗传性粪卟啉病(hereditarycoproporphyria,HCP)和氨基乙酰丙酸脱水酶卟啉病(aminolevulinicaciddehydrataseporphyria,ADP)。AIP(OMIM#176000)是最为常见和严重的一种急性肝性卟啉病，属于外显率很低的常染色体显性遗传性疾病。AIP是由于血红素生物合成途径中第3个酶——羟甲基胆素合成酶(hydroxymethylbilanesynthase,HMBS)活性部分缺陷所致。临床表现为由各种诱因触发的急性间歇性发作的神经内脏症状和影响生活质量的慢性症状。临床工作中，AIP漏诊误诊率极高。这可能与大多数患者无相关家族史、临床表现缺乏特异性、临床医生对其缺乏认识有关。此外，即使考虑到AIP，多数医生也不熟悉疾病治疗与管理流程，从而导致癫痫、呼吸衰竭甚至死亡等不良后果。因此，提高临床医生对AIP的认知和诊疗水平显得尤为必要。鉴于目前国内尚缺乏针对AIP的诊疗规范，中华医学会罕见病分会、中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组及中国药师协会罕见病用药工作委员会组织专家，以循证医学为基础，编写、讨论并共同制订本专家共识，以供临床医生参考。1．成立专家组：本共识邀请内分泌科、消化内科、急诊科、神经内科、疼痛科、临床药学、遗传学、临床流行病学等领域的30名多学科专家成立了工作组，主要分为共识指导委员会、共识专家委员会、秘书组。2．使用人群及适用人群：本共识使用人群为广大临床实践工作者，如内分泌代谢科、急诊科、消化内科、重症医学科、神经内科等，适用人群为急性间歇性卟啉病患者。3．文献检索过程：针对相应的临床问题按照PICO原则：研究对象(participants,P)、干预措施(intervention,I)、对照措施(control,C)和结局指标(outcome,O)，来制定相关检索策略。检索中国知网数据库、万方数据库、PubMed、WebofScience、CochraneLibrary等数据库的中英文文献；纳入涵盖急性间歇性卟啉病相关问题的文献，检索时间为建库至2024年3月3日。文献检索结果经过去重处理，初步筛选后，最终纳入符合本共识主题的文献116篇。4．证据质量评价及推荐意见的形成：基于GRADE方法，将证据质量细分为高、中、低和极低四级，评估依据包括偏倚风险、精确度、间接性、研究间的不一致性和发表偏倚。并将推荐级别分为强推荐和弱推荐2类。由于AIP的研究大多为个案，RCT少，证据质量等级低，为了确保形成的推荐意见的科学性和可靠性，在GRADE推荐强度分级基础上加用了德尔菲法进行综合评价和推荐。初步拟定出符合我国临床诊断与治疗实践的23条推荐意见，并据此设计专家调查问卷。选取27位有代表性的专家，严格按照德尔菲法进行问卷调研(专家电子问卷投票)，专家同意程度≥70%，则达成共识。AIP成人女性多发，通常在15～50岁发病，青春期前、绝经期后的急性发作非常罕见。男性与女性携带致病性HMBS变异的概率相同，但女性更容易出现症状，这可能与女性性激素水平变化有关(如月经周期的黄体期孕激素的激增) 。AIP可发生于所有种族与地区，以北欧最常见。AIP的确切患病率目前尚不清楚，来自欧洲11个国家的研究显示，欧洲症状性AIP的估计患病率为5.4/1000000(1/185000)。由于创始人效应，症状性AIP的患病率在一些地区明显升高，比如瑞典高达23/1000000。AIP是由于编码HMBS的基因发生杂合性变异所致。致病性HMBS变异的人群携带率并不低，来自数据库DiseasesVariantStore(DIVAS)和ChinaMAP的分析结果显示，致病性HMBS变异的人群携带率在高加索人群约为1/1782，在中国人群约为1/1765，二者基本一致。致病性HMBS变异的人群携带率和症状性AIP的患病率之间存在着显著差异，这意味着该疾病外显率非常低，即绝大多数致病性HMBS变异携带者终身不出现症状。Lenglet等的研究显示，AIP外显率在普通人群中仅为0.5%～1.0%，在AIP家族中估计为22.9%，这提示除了致病性HMBS变异，环境及其他遗传因素如修饰基因等在AIP的发病中同样占有非常重要的地位。目前尚无中国人群AIP患病率与外显率的数据资料。来自河北省2011—2020年期间AIP患者的回顾性调查与分析显示：2011—2017年，河北省AIP的平均年发病率为0.041/1000000；2018—2020年，该数值升高至0.077/1000000，这可能与2018年后罕见病得到更多关注、临床医生对AIP的认识有所提高有关。HMBS位于染色体11q24.1-24.2。截至2023年3月，人类基因变异数据库(humangenemutationdatabase,HGMD)中记录的HMBS变异共548种(其中错义变异超过1/3)，在中国人群中发现70余种，其中发生频率最高的4种变异是c.517C>T(p.R173W)，c.673C>T(p.R225X)，c.973C>T(p.R325X)及c.76C>T(p.R26C)。血红素是血红蛋白、肌红蛋白以及细胞色素等各种血红素蛋白的辅基，具有重要的细胞功能。约80%的血红素在骨髓合成，其余约20%则在肝脏合成。血红素生物合成一共有8步。δ-氨基乙酰丙酸合成酶1(δ-aminolevulinicacidsynthase1,ALAS1)是肝脏血红素合成过程中的关键酶，受血红素的反馈调节。HMBS是其中的第3个酶，致病性的HMBS杂合变异会导致HMBS活性的部分缺失。虽然大多数HMBS变异携带者无临床症状，但在某些诱发因素的作用下，如药物、性激素波动、热量和碳水化合物的限制、酒精、烟草及应激等，肝脏血红素的消耗增加，ALAS1的活性增强，导致HMBS上游的中间产物[如δ-氨基乙酰丙酸(δ-aminolevulinicacid,δ-ALA)]堆积入血，产生神经毒性，引发AIP的急性症状。因此，致病性的HMBS变异是AIP急性发作的必要但不充分条件，各种诱发因素通过上调ALAS1活性导致AIP急性发作。孕酮可直接上调ALAS1活性；热量和碳水化合物的限制通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1,PGC-1α)上调ALAS1活性；一些药物通过诱导肝脏细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)进而耗竭肝脏调节性血红素池]；炎症和感染通过增加血红素分解，反馈性上调ALAS1的表达。此外，一些尚未明确的遗传修饰因素也可能影响AIP急性发作的严重程度。目前，公认的AIP发病机制主要包括ALA的积累和血红素的缺乏。ALA的积累导致的AIP病变，可从三方面解释：(1)ALA在结构上与神经递质谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)相似，可影响谷氨酸和GABA传递; (2)ALA具有直接神经毒性；(3)ALA可促使自由基和活性氧产生增多，导致广泛氧化损伤。而血红素缺乏会导致多种血红素蛋白异常，引起相应的临床症状。(一)急性发作AIP的临床表现多变，缺乏特异性，误诊率很高。症状性AIP患者的主要临床表现包括以严重腹痛为特征的可能危及生命的急性发作、发作间歇期的慢性症状以及慢性肾病、肝细胞癌等远期并发症]。大多数症状性AIP患者一生中只有几次急性发作。发作的重要特点是急性起病的严重弥漫性腹痛，伴有恶心呕吐、心动过速、血压升高等神经内脏症状、焦虑抑郁等精神状态改变、低钠血症、进行性肌无力等运动性周围神经病变、尿色变深变红。发作特别严重、未能及时治疗或诱因持续存在时，患者可能出现谵妄、癫痫、四肢瘫痪、呼吸衰竭、意识混乱、死亡。AIP急性发作一般以"腹痛-中枢神经病变-运动性周围神经病变"的顺序进展。在急性发作前，AIP患者常常出现短暂(1～3天)的前驱症状，包括疲劳、定向障碍、烦躁、失眠焦虑等症状。急性腹痛是最早出现也是最常见、最主要的急性神经内脏症状，通常于数小时至数天内逐渐加重并持续数天；程度极其严重，位置弥漫，可向胸背及四肢近端蔓延。腹痛(94.8%)通常伴有恶心呕吐、腹胀便秘、麻痹性肠梗阻等消化道症状，以及心动过速和血压升高、震颤、多汗、排尿困难、体温调节障碍等自主神经功能异常(48.1%)的表现。体格检查可见肠鸣音减弱或消失，无明显压痛、反跳痛、腹肌紧张等腹膜刺激征。腹部影像学检查除肠梗阻外，无其他异常]。由于临床表现酷似急腹症，AIP患者常在确诊前遭受不必要的手术，如阑尾切除、胆囊切除等。精神状态异常是AIP常见且经典的临床表现，可贯穿于整个急性发作的始终。轻者可见失眠、不安、躁动和焦虑，严重者出现行为异常、人格改变、抑郁、谵妄、幻觉、精神病样发作等。中枢神经系统症状可以首先表现为头痛和视力模糊，继而出现视力丧失和意识改变、昏迷等弥漫性脑病的症状。高达20%的急性发作可出现癫痫，严重低钠血症和后部可逆性脑病综合征(posteriorreversibleencephalopathysyndrome,PRES)是其主要原因。AIP的低钠血症通常程度轻微，只有约5%的低钠血症患者血钠浓度低于125mmol/L,更加严重者可低于110mmol/L,进而继发癫痫、意识混乱等。"不明原因的腹痛伴低钠血症"是AIP的重要信号，必须高度警惕。AIP的低钠血症主要由抗利尿激素分泌不当综合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)引起，与胃肠道或肾脏钠丢失也有一定关系。静脉输注葡萄糖溶液和阿片类镇痛药可加重低钠血症，必须警惕。PRES是AIP急性发作时少见但严重的神经系统表现，"癫痫、头痛和视觉障碍"是其三大经典症状，常伴有严重高血压。快速进展的吉兰-巴雷样运动性周围神经病变通常发生于起病后3～4周，常见于诊断延误、治疗不当的持续发作者。肌无力首先发生于上肢近端，对称或不对称，之后可进展为四肢瘫痪以及危及生命的呼吸肌麻痹。目前没有特定的临床特征和生物标记物可以预测运动性周围神经病变的发生。运动功能障碍可以缓慢恢复，但时间可能需要1年或更久，也有少数患者可遗留足下垂和腕下垂。颅神经也可受累，以面神经、迷走神经最常见，其次是舌咽神经、舌下神经、三叉神经和动眼神经，可导致面部无力、吞咽困难、构音障碍和眼外肌无力。感觉神经病变不常见也不严重，可以表现为肢体痛、袜子手套样、泳装样或片状分布的麻木、感觉异常与倒错。当周围神经病变作为首诊症状而就诊时，腹痛症状可能已经不明显或消失，容易导致误诊、延误治疗。神经传导检查显示典型的轴索病变。针极肌电图最初显示为广泛纤颤的失神经电位，之后转变为神经再支配的运动单位时限增宽、波幅增高等表现。骨骼肌可表现为神经源性萎缩。皮肤活检可见皮内神经纤维密度降低。严重发作时，尿液中高浓度的卟胆原(porphobilinogen，PBG)及卟啉化合物会引起红色、紫色或棕色的尿液，暴露在强光下，尿液可能会在几个小时内变色。总之，伴有"神经精神症状、低钠血症、尿色变红"的急性剧烈腹痛须考虑AIP。"癫痫、严重低钠血症和运动性周围神经病变"的出现提示病情严重。推荐意见1：不明原因的反复发作的严重腹痛，尤其是15～50岁的女性，均应进行AIP筛查(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)推荐意见2：AIP患者如果出现癫痫、低钠血症、运动性周围神经病变等任一表现，提示病情危重(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)(二)AIP慢性症状和远期并发症Francesca等总结了1986—2021年关于卟啉病心理和生活质量方面的20篇论文发现，AIP不仅仅是"间歇性"疾病，还是由某些加重因素诱发的，对心理和生活质量产生长期负面影响的"慢性疾病"。多数AIP患者，无论发作频繁与否，都会在急性发作间歇期经历各种影响心理和生活质量的慢性症状，远期可出现肝细胞癌、慢性肾脏疾病、高血压等并发症 。1．慢性症状：主要表现为慢性疼痛、肢体刺痛麻木或感觉丧失等神经损伤症状，胃灼热、恶心或便秘等胃肠道症状，以及疲劳、失眠、焦虑和抑郁等精神情绪异常，严重降低AIP患者健康相关生活质量。而出现慢性疼痛的AIP患者，更易出现焦虑和抑郁，增加自杀风险，这些患者需要对情绪及心理健康状况进行定期评估。推荐意见3：在AIP急性发作间歇期，患者可能存在慢性疼痛、胃肠道症状，以及疲劳、失眠、精神情绪异常等表现(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)2．远期并发症：肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是AIP远期并发症之一 。多项研究表明，年龄大于50岁且既往随机尿PBG升高的AIP患者HCC发病率升高。 Meta分析提示女性患者HCC风险高于男性。许多AIP肝癌患者并不经过纤维化-肝硬化-癌症的进展途径，且大多数患者甲胎蛋白(alpha-fetoproteins,AFP)未升高，具体原因不详。卟啉病相关性肾病(porphyria-associatedkidneydisease,PAKD)是一种独特的、具有特定临床和病理特征的远期进展性疾病，临床表现为肾功能进行性下降，病理表现为慢性小管间质性肾病、小动脉纤维内膜增生和局灶性皮质萎缩。来自法国卟啉病中心的415例AIP患者的10年随访研究显示：59%的症状性AIP患者发生了PAKD，PAKD进展缓慢，估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)每年下降约1mL·min －1·(1.73m 2) －1 。高血压也是AIP患者的远期并发症之一。AIP患者高血压发生率显著高于普通人群，同时也是PAKD的重要原因，积极的监测和治疗有利于改善患者预后。推荐意见4：AIP远期并发症包括高血压、慢性肾脏疾病、肝细胞癌等，在50岁以上的患者中肝细胞癌的风险明显增加(强推荐，中等质量证据，德尔菲率100%)(一)诊断性试验1．AIP的初筛：用常见病因无法解释的急性反复发作性腹痛，可通过尿曝光试验进行AIP的初筛，该试验简单便捷，将装有新鲜尿液的一次性尿杯放置在阳光下，患者尿中无色的PBG经日光照射可呈红色、紫色或棕色的尿液，但阳性率低，阴性不能排除诊断。2．随机尿PBG测定：急性发作时，急性肝卟啉病[AHP(AIP、HCP和VP)]患者尿液中PBG均显著升高。PBG定性检测阳性或定量测定PBG水平≥正常范围上限的4倍可诊断为AHP。为避免假阳性，建议将尿标本进行肌酐标准化(PBG/肌酐)，如此得到的结果更准确。通常AIP急性发作时随机尿PBG/肌酐比值>10mg/g(5μmol/mmol) [ 44 ]。在AIP中，PBG通常在发作后多年仍保持升高。3．尿卟啉化合物测定：AIP患者的尿卟啉水平显著升高，但在肝病、重金属中毒的情况下，尿卟啉水平也会升高，因此不能仅凭尿卟啉水平的高低来诊断AIP。4．血浆荧光发射峰检测：卟啉是人体内唯一的内源性光致敏剂，具有特殊的吸收光谱。在pH值中性的环境中，当受到400～420nm的光线激发时，不同类型的卟啉化合物会产生各自独特的血浆荧光发射峰。AIP患者的特征性血浆荧光发射峰处于618～622nm的波长范围内，由于荧光发射峰存在时间短暂，阴性结果并不能排除诊断。5．粪便卟啉检测：AIP患者粪便卟啉检测正常。6．酶和基因检测：当AIP患者HMBS酶活性下降至正常水平的50%左右时，有助于AIP的诊断。对于临床症状高度疑似AIP的患者，可通过检测HMBS基因致病变异以明确诊断。推荐意见5：对于疑似AIP的患者，建议做随机尿PBG/肌酐比值或随机尿PBG测定(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)，无条件进行上述检测者可行尿曝光试验(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)推荐意见6：临床高度疑似AIP的患者，检测出HMBS基因致病变异可确诊(强推荐，极低质量证据，德尔菲率92%)(二)评估AIP病情检查1．血常规：AIP患者血常规检测可出现贫血。2．生化检查：AIP急性发作期，大部分患者可出现低钠血症，与病情的严重程度相关。无论是急性发作期或发作间期，AIP患者均可能出现肝肾功能异常及高脂血症 、高尿酸血症、高同型半胱氨酸等代谢异常。3．心电图：AIP急性发作时，心电图常出现窦性心动过速。4．腹部影像学检查：AIP急性发作时，腹部平片或CT可出现气液平、肠管扩张等麻痹性肠梗阻的影像学表现。5．头颅影像学检查：AIP急性发作严重时，可出现PRES，头颅MRI表现为双侧顶枕叶为主的血管源性水肿，呈T1低信号，DWI等或低信号，T2、FLAIR及ADC高信号。通常累及皮质下白质，较少累及皮质，水肿几乎均累及双侧，不完全对称。推荐意见7：AIP患者急性发作时，建议行血常规、生化、心电图、腹部影像学检查(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)，若患者出现中枢神经系统症状建议行头颅MRI检查(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)AIP诊断需要依靠临床表现、实验室检查及基因检测等确诊。15～50岁的女性，出现严重反复发作的、用常见病因无法解释的腹痛应进行AIP筛查。一旦怀疑，可以对有症状的患者进行诊断性实验室检查及基因检测来确诊(一)其他类型的急性肝性卟啉病所有急性肝性卟啉病，在急性发作期都可出现腹痛等急性神经内脏症状以及尿液PBG和(或)ALA、卟啉增加，但尿液、粪便中的卟啉前体和卟啉化合物的分布模式不同，可协助鉴别。(二)铅中毒铅中毒时δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(δ-aminolevulinicaciddehydrase,ALAD)活性被抑制，出现类似急性卟啉病的神经内脏症状，血ALA水平升高，但随机尿PBG水平不高，患者一般有明确的铅接触史，血铅、尿铅水平明显升高，进行毒物检测可明确。(三)遗传性酪氨酸血症1型该病的代谢产物可抑制ALAD酶活性，导致ALA水平升高引起类似AIP急性发作的症状，但随机尿PBG水平不高。多发生于儿童，血尿代谢产物和基因检测可明确诊断。(四)其他疾病所致腹痛AIP须与急腹症、肝胆疾病等鉴别，最根本的鉴别点为其他引起腹痛的疾病均无随机尿PBG升高。值得注意的是，AIP患者也可能合并急腹症，应避免漏诊。(五)引起神经系统异常的其他疾病AIP须与脑炎等其他疾病所致癫痫发作以及吉兰-巴雷综合征所致四肢瘫痪、肌肉无力等鉴别，上述疾病均不会引起尿液ALA和PBG升高，且无卟啉相关基因致病性变异。(一)去除诱发因素AIP急性发作时，应积极寻找并去除诱发因素，防止病情加重。如仔细追溯患者既往用药情况，停止使用可能的卟啉原性药物；评估患者热量状况，确保热量充分；如发现感染，应立即采取积极的抗感染治疗等。推荐意见8：AIP急性发作时，应积极寻找并去除诱因，如停用卟啉原性药物、补足热量、控制感染等(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)(二)AIP急性发作期治疗1．特异性治疗：AIP急性发作的治疗目标是抑制肝脏ALAS1酶活性，减少ALA和PBG堆积，进而缓解症状。具体方法包括高铁血红素和碳水化合物负荷治疗。(1)高铁血红素治疗：静脉注射高铁血红素是AIP急性发作的首选方案，可以缩短症状持续时间和住院时间，预防脑病等严重并发症。特别是对于重度发作的AIP患者(如合并严重疼痛、持续呕吐、癫痫、低钠血症、精神症状或神经病变等)应尽早使用高铁血红素。高铁血红素的常规给药方案是3～4mg·kg －1·d －1，每次输注时间不少于30min，连续4d。为降低静脉炎风险，使用25%人白蛋白作为溶剂，通过中心静脉输注，并于输注结束后使用生理盐水对静脉进行彻底冲洗。若症状未缓解，可延长治疗时间。孕妇儿童也可安全使用。重复治疗可增加肝脏铁超载、肝脏纤维化的风险，需监测血清铁蛋白。(2)碳水化合物负荷治疗：对于轻度发作或重度但无法获得高铁血红素的AIP患者可选择碳水化合物负荷治疗。常规方案是葡萄糖300～500g/d，口服不耐受者可选择静脉输注。输注葡萄糖的过程中建议加入生理盐水，避免低钠血症的发生及恶化。按比例加入胰岛素，作用效果更好，注意定期监测血糖，及时调整胰岛素用量。充足的热量支持对AIP患者的治疗至关重要。如患者可耐受，尽早开始口服碳水化合物。推荐意见9：重度发作的AIP患者，推荐立即开始高铁血红素治疗(强推荐，高质量证据，德尔菲率100%)；轻度发作或重度但无法获得高铁血红素的急性AIP患者，则给予碳水化合物负荷治疗(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)2．对症治疗：AIP急性发作时会出现疼痛、恶心、呕吐、癫痫、精神情绪异常等症状，需合理使用安全的药物对症治疗，直至症状缓解。检查药物的卟啉安全性应参考美国卟啉病基金会网站(https：//www.porphyriafoundation.com)和欧洲卟啉病网站(https：//www.porphyria-europe.com)提供的药物清单。(1)疼痛：AIP患者疼痛管理至关重要。轻症患者可选用对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药。剧烈疼痛患者可使用阿片类药物，其中吗啡和丁丙诺啡最安全，必要时请疼痛专科协助诊治。为避免患者出现药物依赖，应在停用止疼药后出院。推荐意见10:对于AIP患者急性发作期的疼痛治疗，应根据疼痛程度合理使用止痛药物，以避免药物依赖(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(2)恶心、呕吐与便秘：恶心、呕吐患者可使用吩噻嗪类药物氯丙嗪、异丙嗪和5-羟色胺3受体拮抗剂(昂丹司琼)等药物止吐治疗，注意监测电解质情况。口服乳果糖或反复灌肠可改善便秘症状。(3)肌肉无力、瘫痪：AIP患者出现肌肉无力、瘫痪等运动性周围神经病变时，需及时应用高铁血红素治疗。尽管高铁血红素不能逆转已形成的神经病变，但可以防止进一步的神经损伤。吞咽困难患者，可以用鼻胃管进行营养治疗。严重的运动性周围神经病变可累及呼吸肌，引起呼吸肌麻痹导致呼吸障碍，需要密切监测患者的呼吸频率、肺活量和动脉血气，一旦有证据表明患者需要呼吸支持治疗，应立即将其转入ICU，以便及时进行插管和正压通气等必要的治疗措施。运动性周围神经病变的恢复通常很慢，需尽快进行康复治疗。推荐意见11：AIP患者出现低钠血症、癫痫、瘫痪时，应组织内分泌科、神经内科、临床药学等多学科会诊(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)推荐意见12：AIP患者出现四肢无力、瘫痪时，有条件者应尽早应用高铁血红素治疗，密切监测病情变化，若出现呼吸功能减退可给予呼吸支持等对症治疗(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(4)癫痫发作：癫痫发作时可以使用苯二氮 类药物、加巴喷丁、左乙拉西坦或硫酸镁治疗，丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠或巴比妥类药物可诱发AIP急性发作，应避免应用。癫痫持续状态可使用丙泊酚镇静，病情严重时须在ICU接受治疗。极少患者需要长期抗癫痫治疗。推荐意见13：AIP患者癫痫发作时应给予加巴喷丁、左乙拉西坦等，癫痫持续状态可应用丙泊酚，严重时须在ICU接受治疗。(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)AIP患者禁用丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥等(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(5)低钠血症：AIP低钠血症的常见病因是SIADH，SIADH的治疗主要包括限制液体入量、增加溶质摄入(NaCl)和应用抗利尿激素受体拮抗剂，其中限制入液量是首选治疗，但是大部分AIP患者很难实现入液量的限制。低钠血症有3个分度：轻度低钠血症(血钠130～135mmol/L)、中度低钠血症(血钠125～129mmol/L)和重度低钠血症(血钠<125mmol/L)。AIP伴低钠大多采用补充钠盐及托伐普坦治疗。补钠治疗可采用口服氯化钠或输注3%氯化钠溶液。托伐普坦建议7.5mg/d起始，缓慢纠正，急性发作缓解后可暂停使用。治疗过程中须每2～4h监测血钠，及时调整方案，防止低钠血症过快纠正诱发渗透性脱髓鞘综合征；定期监测肝功能，警惕肝损伤的发生]。推荐意见14：AIP患者出现严重低钠血症时，建议应用高钠溶液或托伐普坦治疗并密切监测血钠(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(6)高血压、心动过速：高血压和心动过速可能会诱发PRES或心力衰竭，需积极控制。高血压可应用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或钙通道阻滞剂等治疗。β受体阻滞剂通常用于治疗AIP急性发作时心动过速和预防心律失常，但须除外低血容量。密切监测血压、心率及心电图变化。推荐意见15：AIP患者如出现高血压、心动过速，建议使用β受体阻滞剂治疗，并密切监测血压及心率，预防后部可逆性脑病综合征(PRES)和心力衰竭的发生(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(7)精神症状：AIP患者出现失眠、焦虑可用小剂量的苯二氮 类药物治疗。抑郁症可应用的唯一的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)是氟西汀，而5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitor,SNRI)中最优选的为度洛西汀，避免应用三环类抗抑郁药。出现躁动等精神病样症状可使用奥氮平、氯氮平或氟哌啶醇治疗。必要时积极寻求精神心理科协同治疗。(三)慢性症状及长期并发症1．卟啉病相关肾病：高血压不仅是AIP的慢性并发症，也是PAKD的重要原因，应及时给予降压治疗并密切监测。ALA和PBG在肾脏的积累是造成AIP的肾损伤关键因素，避免急性发作可以减少ALA和PBG的产生和排泄，进而显著延缓PAKD向终末期肾病的进展。PAKD患者应避免使用肾毒性药物]，并建议每年监测血清肌酐和eGFR。若患者病情进展为终末期肾脏病，可选择血液净化、肾移植或肝肾联合移植等治疗方法。推荐意见16：AIP患者应每年常规检测血清肌酐及eGFR，以筛查和监测卟啉病相关性肾病(PAKD)(强推荐，中等质量证据，德尔菲率100%)2．慢性神经性疼痛：慢性神经性疼痛可在AIP急性发作间歇期持续存在。一线治疗药物包括抗抑郁药度洛西汀、氟西汀和阿米替林，以及抗癫痫药普瑞巴林和加巴喷丁，二线和三线选择分别包括曲马多和强阿片类药物，如羟考酮和氢可酮，但须评估成瘾风险后开具处方。对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药可帮助治疗轻度肌肉骨骼疼痛，但由于缺乏证据，一般不推荐用于神经性疼痛。若上述治疗效果欠佳，可寻求疼痛专科协助诊治。推荐意见17：对于AIP相关的慢性神经病理性疼痛，一线治疗药物推荐度洛西汀、氟西汀、阿米替林、普瑞巴林、加巴喷丁；二线治疗药物推荐曲马多；三线治疗推荐强阿片类药物(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)3．肝细胞癌：肝细胞癌是AIP患者的远期并发症。AIP患者比一般人群更易发生肝细胞癌。对于年龄超过50岁的症状性AIP患者或随机尿PBG水平持续升高的致病基因携带者，应每6个月进行一次肝脏影像学检查]，以便早期发现肝细胞癌。肝细胞癌的早期诊断和治疗对预后至关重要。肝切除术是肝细胞癌最常见的治疗方法，但存在复发的风险，须持续密切监测。肝移植是肝细胞癌根治性治疗方法。推荐意见18：对于症状性AIP患者或随机尿PBG水平持续升高的致病基因携带者，年龄超过50岁以后应每6个月通过肝脏超声筛查肝细胞癌(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)4．精神情绪异常：AIP患者在急性发作间歇期可出现焦虑、抑郁、失眠等精神情绪异常，严重者可出现行为异常、人格改变及精神病样症状，导致生活质量严重下降。应尽早进行全面的心理评估，定期监测，积极求助精神心理科干预。推荐意见19：AIP患者急性发作间歇期存在失眠、焦虑、抑郁等时，应积极给予关爱、评估和干预(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(四)特殊情况管理1．妊娠：AIP女性患者妊娠期及产后急性发作同女性激素水平的变化密切相关，大多数女性患者能正常妊娠，耐受孕期反应并顺利生产。但研究表明，持续随机尿PBG排泄量高(超过6.4mmol/mol肌酐)的AIP女性患妊娠高血压疾病、妊娠糖尿病和小于胎龄儿的风险增加。并且频繁急性发作的AIP女性患者流产率也会增加。AIP患者应由多学科联合诊疗小组(multi-disciplinarytreatment,MDT)根据疾病严重程度制定个体化方案。在孕早期，AIP患者常出现恶心、呕吐等消化道症状导致热量摄入不足，进而诱发AIP急性发作。卟啉前体的排泄量在妊娠期间显著增加，妊娠晚期达到峰值，并于产后下降。建议所有患者采取预防措施来避免急性发作(补足营养、避免诱因、注意休息等)，随机尿PBG排泄量高者还需加强血压、血糖及胎儿生长情况监测的频率。妊娠期间的轻度急性发作可应用碳水化合物负荷治疗，重度可予以高铁血红素治疗。在分娩前及分娩时均需补足热量，避免急性发作。分娩时需应用安全的镇痛麻醉药。除危及生命的情况外，应避免使用不安全的药物。产后激素水平变化可能诱发AIP急性发作，需密切关注病情变化。推荐意见20：AIP患者妊娠期间应避免诱因以免急性发作(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)，发作时可以使用高铁血红素治疗(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)，随机尿PBG增高者应加强血压、血糖及胎儿情况的监测(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)2．手术：需要限制饮食的手术，如胃切除术和肠道手术，可能会引发AIP急性发作。手术前建议由包括麻醉、临床药学、营养等各专业组成的专家会诊，评估患者病情。医生应在术前审查当前用药和计划使用的药物，如麻醉剂、抗生素等。对于空腹手术的AIP患者，应常规输注葡萄糖注射液。经常复发的患者可考虑在手术前、后进行预防性高铁血红素输注，预防AIP发作。推荐意见21：AIP患者接受无痛操作或手术治疗前应组织麻醉学、临床药学、临床营养学等多学科会诊，以评估患者病情、确保用药安全、保证热量摄入，避免急性发作(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)(五)预防发作1．规避诱发因素(1)药物：AIP患者用药前应在卟啉病药物安全网站进行查询，以确保用药的安全性。除了在使用促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophinreleasinghormoneanalogue,GnRHa)时反向添加低剂量雌激素或孕激素外，AIP育龄妇女应避免使用口服避孕药、纯孕激素药片和激素型宫内节育器等。(2)热量限制：建议患者饮食中碳水化合物含量应略高(总热量的60%～70%)。目前没有证据表明饮食中额外增加碳水化合物有助于进一步预防AIP急性发作，可能只会导致不必要的体重增加。(3)生活方式：吸烟及饮酒均可诱发AIP急性发作，AIP患者须改变生活方式(戒烟、戒酒)，避免急性发作。(4)感染：建议AIP患者定期接种流感、肺炎等疫苗，预防感染，避免AIP急性发作。(5)精神情绪：建议尽量缓解患者的心理压力，保持心情舒畅，避免诱发AIP急性发作。2．促性腺激素释放激素类似物预防治疗多项研究表明，月经相关性频繁AIP急性发作(≥4次/年)可应用GnRHa预防治疗。长效GnRHa治疗应在月经周期的第1～3天开始。可先持续治疗3个月，如无效则停止应用；若有效，须加用雌二醇皮肤贴剂来预防骨质流失。因为连续使用6个月GnRHa，不补充雌激素会导致不可逆转的骨量丢失。根据患者情况，权衡利弊后应用。为降低持续使用雌激素引起的子宫内膜病变风险，可予以低剂量孕激素，但需警惕性激素(尤其孕激素)可能会引起的AIP急性发作。推荐意见22：针对月经相关性频繁发作(≥4次/年)的AIP女性患者，推荐应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)预防发作，但需关注不良反应(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)3．预防性高铁血红素治疗对于频繁发作(≥4次/年)或非周期性发作的AIP患者给予预防性高铁血红素治疗]，减轻急性发作的严重程度和频率。但预防性高铁血红素治疗是超说明书用药。目前文献报道，预防性高铁血红素治疗的频率间隔1～8周不等，应对AIP患者实行个体化管理。长期高铁血红素治疗可出现肝铁超载、静脉炎、血小板减少等不良反应。此外，针对频繁发作、月经相关的AIP患者，每月黄体期前输注一次(或连续输注两次)高铁血红素，也可预防AIP周期性发作。4．GivosiranGivosiran是一种靶向肝脏ALAS1的特异性小干扰RNA，可抑制肝细胞中ALAS1酶的产生，从而降低血浆ALA和PBG水平。Givosiran已被美国食品和药品监督管理局及欧洲药品管理局批准用于治疗成人和≥12岁青少年AHP的治疗。针对频繁发作(≥4次/年)的AIP患者，应考虑应用Givosiran预防急性发作，推荐用法为2.5mg/kg皮下注射，1次/月。由于安全数据有限，不推荐妊娠和计划妊娠妇女应用。避免与经过CYP1A2(如咖啡因)和CYP2D6(如阿片类物质)代谢的药物同时使用。Givosiran的不良反应主要包括：注射部位反应、恶心、疲劳、肝肾损伤、同型半胱氨酸升高等]。5．肝移植难治性、顽固性、致残性的AIP患者可选择肝移植治疗，纠正AIP患者肝脏中的HMBS基因缺陷，恢复了正常的PBG和ALA水平。移植前应由具有AIP诊疗经验的肝移植中心团队进行评估。肝移植治疗常见的并发症包括出血、胆漏、肾功能不全和免疫抑制等 ]。急性AIP发作的大部分诱因与可控的环境因素有关，因此应对确诊AIP患者的一级家庭成员进行基因筛查和咨询致病基因携带者应避免急性AIP发作的诱因，预防AIP急性发作。应每年对其进行临床评估，并进行生化检测以监测疾病活动度。接诊医生应告知基因携带者或显性AIP患者专业团队的信息，以便咨询及治疗。推荐意见23：建议对AIP先证者的一级亲属进行家系验证(强推荐，极低质量证据，德尔菲率100%)。致病基因携带者须定期进行临床评估和生化检测，注意规避诱因，以预防急性发作(强推荐，低质量证据，德尔菲率100%)AIP急性发作期、急性发作间歇期的慢性症状、远期并发症以及妊娠、手术等特殊时期的诊治和管理涉及众多学科(如疼痛科、精神心理科、神经内科、肾内科、临床药学科、麻醉科、产科、生殖科、遗传等)，须成立AIP多学科联合诊疗小组(MDT)，为患者制订个性化诊疗方案。指导委员会成员(姓名首字拼音排序)：范建高(上海交通大学医学院附属新华医院消化内科)，刘铭(天津医科大学总医院内分泌代谢科)，宋红梅(中国医学科学院、北京协和医院儿科)，张抒扬(中国医学科学院、北京协和医院心内科)秘书组(姓名首字拼音排序)：李佩(河北医科大学第二医院)，李杰(河北医科大学第二医院)，孙磊磊(河北医科大学第二医院)，汤海焦(河北医科大学第二医院)，苑阳阳(保定市第一中心医院)，赵岚岚(河北医科大学第二医院)共识专家委员会成员(姓名首字拼音排序)：陈苗(中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院)，陈刚(福建省立医院)，戴毅(中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院)，董咚(中国香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院)，范建高(上海交通大学医学院附属新华医院)，谷伟军(中国人民解放军总医院)，高恒波(河北医科大学第二医院)，何庆(天津医科大学总医院)，姜慧卿(河北医科大学第二医院)，李玉红(天津医科大学第二医院)，吕朝晖(中国人民解放军总医院)，刘铭(天津医科大学总医院)，秦映芬(广西医科大学第一附属医院)，乔虹(哈尔滨医科大学附属第二医院)，任毅(山西医科大学第一医院)，任玉娥(河北医科大学第二医院)，孙子林(东南大学附属中大医院)，商慧芳(四川大学华西医院)，王薇(中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院)，王桂侠(吉林大学白求恩第一医院)，王坤玲(天津医科大学总医院)，王养维(陕西省人民医院)，王柠(福建医科大学附属第一医院)，阎雪(河北医科大学第二医院)，闫朝丽(内蒙古医科大学附属医院)，袁妮(大连医科大学公共卫生学院)，张志清(河北医科大学第二医院)，张松筠(河北医科大学第二医院)展开阅读2024年12月28日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 卟啉病(Porphyria)也叫紫质症，是血红素生物合成过程中酶活性缺乏而引起的卟啉代谢障碍性疾病，这种疾病可累及多个系统，所以在临床上表现多样且具有异质性。卟啉病首次报道于1874年，至今已发现8种类型卟啉病，其临床表现、卟啉或卟啉前体类型、主要生成组织、代谢途径和遗传类型彼此不同。目前卟啉病有3种分类方式：①按卟啉生成的部位可分为红细胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；②按临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病；③按遗传方式可分为遗传性和获得性卟啉病。这些不同的卟啉病发病率也不同，有些比较罕见，有些极为罕见。成人中以迟发性皮肤卟啉病(PCT)、急性间歇性卟啉病(AIP)以及红细胞生成性原卟啉病(EPP)最常见。症状性PCT患病率为40/100万(美国）欧洲AIP患病率约5.4/100万，症状性AIP年发病率约0.13/100万，EPP患病率为5.0/100万(英国）~13.3/100万(荷兰)。[2]中国暂无流行病学资料为规范我国卟啉病的诊治，中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组专家讨论并制定本共识。卟啉病是怎么发病的血红素的合成经过一系列酶促反应：甘氨酸与琥珀酰辅酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，经ALA脱水酶催化形成卟胆原(PBG)。多数PBG在羟甲基胆素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再转化为粪卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亚铁螯合酶催化下与二价铁结合成血红素。在这一系列酶促反应中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8种分型X连锁原卟啉病(XLPP)主要表现为疼痛性、非发疱性皮肤光敏反应。与ALAS2基因有关，属于X-连锁遗传。ALA脱水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病症状，如腹痛、运动神经病造成的肌无力及神经精神性表现，不累及皮肤。与ALA脱水酶(ALAD)有关，属于常染色体隐性遗传。急性间歇性卟啉病(AIP)常见的卟啉病之一，主要表现为为胃肠道和神经系统受累，包括腹部和肢体的疼痛，无皮肤表现。与HMBS合成酶有关，属于常染色体显性遗传。先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)与UROgenIII合成酶(UROS)有关，属于常染色体隐性遗传。主要表现为皮肤光敏和溶血性贫血.因牙齿、骨骼及尿液中含有过量的卟啉，通常呈红色或棕色，当暴露在紫外线下时可发出荧光。家族性/散发性PCT与URO脱羧酶(UROD)有关。①通常在中年或晚年发病，表现为手背和其他阳光暴露区慢性水疱性皮肤损害及肝功能异常。②肝红细胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的纯合性或复合杂合性形式，由肝脏UKOD活性显著降低所致，非常罕见，通常于儿童期发病，主要表现为慢性皮肤光敏性水疱，轻度贫血常见，可能伴有肝脾肿大。遗传性粪卟啉病(HCP)与氧化酶(CPOX)基因有关，以急性神经内脏症状和起疱性皮肤损害为主要表现。变异性卟啉病(VP)与由原卟啉原氧化酶(PPOX)有关，属于常染色体显性遗传病，以光暴露区皮肤慢性起疱性皮损和急性神经内脏损害为特征。红细胞生成性原卟啉病(EPP)与亚铁螯合酶(FECH)有关，属于常染色体显性遗传。主要表现为烧灼感可偶伴疼痛性，非发疱性光敏反应，日晒后急性发病；如果大量积聚在肝脏，可导致肝细胞和胆管细胞损伤，甚至出现严重肝功能衰竭。哪些项目可以检查诊断尿卟胆原日晒检测将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色，为AIP患者特征性表现。尿卟胆原测定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性发作期间快速定性检测尿PBG，发作间期患者指标可能正常。AIP急性发作期尿PBG增高。遗传性粪卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)发作时，尿PBG和ALA升高可能没有AIP显著。HMBS测定急性发作期HMBS活性下降（平均下降程度达50％）。红细胞内原卟啉测定红细胞生成性卟啉病红细胞内原卟啉增高。血浆荧光发射峰检测卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。基因检测基因测序可明确具体突变基因，确定卟啉病类型。高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。诊断与鉴别根据患者的临床表现结合家族史以及实验室检查，血液、尿液、粪便中的卟啉，确诊分型需要基因检测。鉴别：需要与多种类型疾病相鉴别，如表现为急性腹痛的急性肝卟啉病需与各种急腹症相鉴别；可出现腹痛、皮肤病变、神经精神症状的铅中毒；类似神经精神症状的脑炎、脊髓灰质炎、格林－巴利综合征等疾病相鉴别。卟啉病不同分类的治疗皮肤型卟啉病①主要以物理性避光为主，比如防晒霜、皮肤防护服、保护性太阳镜；患者生活环境，如家里窗户应配备防护有色玻，尽量避免灯光照射。日常可服用β-胡萝卜素，应避免酒精、烟草、铁剂等可能诱发或加重病情的因素。②对于患有严重皮肤症状及贫血的CEP患者，红细胞输注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的产生；PCT的标准治疗手段为静脉放血和低剂量羟氯喹，但对其他类型的卟啉病无效；疼痛时可用包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片类镇痛药。③合并铁过载着有进行放血或去铁治疗；合并肝脏损害严重者可进行人工肝或肝移植；红细胞生成性卟啉病唯一治愈性治疗可能是异基因造血干细胞移植，严重儿童患者或严重肝损患者可考虑该治疗方法。神经症状型卟啉病①这类主要在发作期给予支持治疗为主，维持体液平衡、纠正电解质紊乱、进行缓解疼痛等，从而改善精神症状及神经症状。日常需要避免吸烟、饮酒、饥饿、禁食、急性感染等，以及尤为重要的是所有使用的药物需要在医生指导下使用，避免使用药物会加重或诱发卟啉病。②急性卟啉病发作的首选治疗为氯高铁血红素以抑制ALAS1，可减少血红素前体及其副产物的积累，快速降低血浆和尿液中的PBG和ALA；若不能获得血红素，则应给予葡萄糖进行碳水化合物负荷治疗。③治疗轻度疼痛可采用对乙酰氨基酚，严重疼痛需采用阿片类镇痛药，例如吗啡、氢吗啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癫痫发作的风险不推荐使用。④其他症状可进行对症治疗，注意禁用药物，须在医生指导下使用。急性间歇性卟啉病ALA脱水酶卟啉病、遗传性粪卟啉病、变异性卟啉病以及急性间歇性卟啉病这四种类型发病情况类似，被统称为急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性间歇性卟啉病是最常见的类型。①传统治疗包括高碳水化合物疗、静脉注射血红素(THT)、减少疼痛的对症治疗，对于应对反复发作AIP的治疗(包括低剂量的促性腺激素释放激素类似、预防性输注血红素、肝移植和肝细胞移)疗效确切性很大或并发症的弊端。②基因治疗包括缺陷基因精确的原位修复、基因增补和基因沉默。▲基因补体DNA：2016年报道的临床试验(NCT02076763,NCT02082860)，证明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增补mRNA：目前还没有进入临床研究阶段，仅在2020年7月报道了针对AIP的药代动力学-药效动力学模型，是具有前景的新研发方向。▲基因沉默siRNA：研发药物Givosiran疗效确切和安全可靠，2019年11月FDA已批准上市。③酶替代治疗PBGD的替代治疗最近也有了新的突破口，一项新的研究筛选出4种药物分子伴侣可以增强PBGC的稳定性以及对胃酶的抵抗，这有助于研发口服的PBGD药物。相关药物血红素、西咪替丁、羟氯喹、氯喹、阿法诺肽、双乙酰氨基酚、芬太尼、氢吗啡酮、维生素D、药物级β-胡萝卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相关的诊疗机构天津医科大学总医院邵宗鸿主任医师，教授擅长：各类血液病诊断治疗,尤其在再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、免疫相关性血细胞减少症、“阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病大剂量化疗、难治性血细胞减少出凝血等疾病。出诊科室：血液内科出诊时间：周二上午、周五上午（出诊时间变动以科室公布为准）北京协和医院武永吉主任医师，博士，博士生导师擅长:贫血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出诊科室：血液内科出诊时间：周五下午（出诊时间变动以科室公布为准）患者组织卟啉关爱中心是2016年由卟啉病患者及其家属自发成立、从事公益、非盈利社会工作的组织。宗旨是为病友提供就医、用药建议及其他帮助，消除社会对卟啉病患者的歧视和误解，推动卟啉病相关研究，促进社会保障相关政策的出台。我们将积极寻找慈善机构与社会有能力的爱心人士帮助我们有困难的患者，并予以公益救助。在罕见病发展中心支持下，短短一年，我们组织的病友增加到50多人，并帮助10多位病友就医购药。然而，我们并不满足于此，期望为更多病友减少误诊减少痛苦。卟啉关爱中心联系方式公众号：卟啉关爱中心1我们需要注意哪些？患者生活除开卟啉肝病，通常皮肤卟啉病患者的相对寿命正常，但面容严重受到影响，对于患者生活质量的影响较大。早诊早治大部分急性卟啉病患者急性发作通常可恢复，也有部分可能反复发作，甚至严重危及到生命，及早诊断，及时治疗，控制急性发作及预防发作，这关系到患者的生存率，尤为重要。积极预防积极预防及治疗卟啉病的长期潜在的并发症。展望未来新药包括基因治疗、酶替代治疗也都取得不错的成果，尤其是新药givosiran。目前就我国这些药物的使用还存在很多困难。道路虽曲折、艰难，但需要走下去，直至尽头。-END-2022年07月15日556
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侯江涛副主任医师 广州中医药大学第一附属医院 肝炎及肠道门诊 关于吸血鬼的恐怖故事已流传数百年，目前，科学家最新一项研究显示，吸血的人并非我们所想的那样“超凡脱俗”，很可能与一种基因突变密切相关。1985年的时候戴维多尔芬医生（David Dolphin）阐述了自己的观点：吸血鬼的传说源自于卟啉病。前不久，有位年轻的女大学生，近半年来反复出现腹部游走性疼痛，进食过多过快时还有恶心呕吐，除此之外，她还伴有肢体疼痛、麻木，头晕，胸闷气短等症状。到多家三甲医院就诊，未能明确诊断，为此她十分苦恼，到我院寻求治疗。入院后腹部查体没有发现明显异常，胃肠镜检查提示慢性浅表性胃炎伴糜烂和结肠息肉，腹部平片见肠管有较多积气，但腹部CT却未发现明显异常，予抑酸护胃、解痉止痛等对症处理后患者仍反复出现腹部疼痛，肢体感觉异常，上述检查及治疗都不能很好地解释她的腹痛，而且更奇怪的是，她还出现低钠血症和转氨酶升高。青年女性患者，根据其腹痛症状、肢体麻木疼痛等表现，为她进行了尿卟啉定性试验检测，多次检测结果为阳性。进一步行基因检测结果也证实了她存在HMBS基因杂合突变，确诊了血卟啉病。予葡萄糖进行碳水化合物负荷治疗效果欠佳，配合中医辨证治疗（益气活血通络为法），后患者腹痛及肢体麻木疼痛症状缓解后出院。1.什么是卟啉病（Porphyria）？卟啉病是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体如δ氨基乙酰丙酸和卟胆原浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类代谢性疾病。卟啉病是罕见病，不同类型的卟啉病发病率不一，成人中以迟发性皮肤卟啉病（PCT）、急性间歇性卟啉病（AIP）和红细胞生成性原卟啉病（EPP）最常见。外国学者将代谢产物的积累部位、临床症状特点将本病分为3大类，并根据酶缺陷类型再细分为8类。分类病名突变基因主要临床症状急性肝卟啉病急性间歇性卟啉病（AIP）HMBS急性神经内脏症状ALA脱水酶卟啉病(ALADP)ALAD遗传性粪卟啉病(HCP)COPX急性神经内脏症状、慢性发疱性皮肤光敏变异性卟啉病(VP)PPOX肝皮肤卟啉病迟发性肝皮肤卟啉病(PCT)UROD慢性发疱性皮肤光敏、肝功能异常红细胞生成性皮肤卟啉病先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性发疱性皮肤光敏、溶血性贫血红细胞生成性原卟啉病（EPP）FECH急性非发疱性皮肤光敏X连锁原卟啉病(XLP)ALAS2.为什么吸血鬼会畏光？卟啉是一种光敏色素，它会聚集在人的皮肤、骨骼和牙齿上，大多数卟啉在避光中呈良性，不会对身体造成危害，一旦接触阳光，卟啉经循环进入皮肤，暴露在光下生成氧自由基，产生光敏性，日光暴露区的表皮形成水疱，引发皮肤溃烂，所以吸血鬼会畏光。3.卟啉病为什么叫吸血鬼症？红细胞中的血红蛋白能运输氧气，它由4条珠蛋白肽链和4个镶嵌在珠蛋白中央的血红素构成，而卟啉正是合成血红素的必须物质，卟啉病患者由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，体内不能自行产生血红蛋白，只能依靠吸食人血来维持体内血液平衡，而且血液会逐渐变黑，在外人看来，患者双眼发黑、牙龈出血，于是有人就说自己看见了吸血鬼，随着疾病的进展，晚期患者面部和手足末端会发生变形；随着对牙龈的销蚀，他们的牙齿显得很长，这可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么症状及特点？急性肝卟啉病主要表现为急性神经内脏症状，包括有腹痛、便秘、恶心呕吐、转氨酶升高、低钠血症、心动过速、感觉障碍、精神异常等，其中腹痛是其最主要的临床表现。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外两大类的卟啉病——肝皮肤卟啉病和红细胞生成性皮肤卟啉病，他们有以下几点可对得上：①畏光：这两大类卟啉病患者接触日光后都会出现皮肤溃烂、疼痛的症状，所以会昼伏夜行。②形象恐怖：反复发生的皮肤损害、继发感染可导致容貌改变。CEP患者还可因为累积于骨髓的卟啉而出现牙龈、骨骼损害，表现为牙齿变尖、手指关节毁形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段来治疗本病。推测其作用机制为：第一，改善贫血；第二，通过负反馈机制抑制内源性血红素合成通路，从而减少卟啉累积。5.卟啉病如何早发现、早治疗？对于临床上无法解释的腹痛，伴有肢体麻木疼痛等神经系统的症状及体征以及精神症状，同时有畏光、皮肤损害、贫血、肝功能异常，应警惕血卟啉病的可能。本病的初步筛查可采用尿卟啉定性试验，其原理是卟啉结构可在紫外光下激发出紫红色荧光。其次，基因检测是进一步确诊的金标准。不同类型的卟啉病治疗策略不同：①急性肝卟啉病患者可给予高糖、精氨酸血红素、止痛等治疗，肝移植是最后的治疗手段。②肝皮肤卟啉病患者需要避光、避免补充雌激素、铁剂及饮酒，可采取放血及羟氯喹治疗。③红细胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予输血治疗，EPP和XLP可予β-胡萝卜素和促黑激素治疗。肝移植可改善症状，但日后仍可能复发。上述女大学生多次外院就诊，未能明确诊断，在我院第一次就诊即明确诊断，我们脾胃病团队在腹痛疑难病例诊断方面有丰富经验，中医辨证治疗可能对类似单纯西医治疗不好的病例往往有意想不到的效果。2021年12月27日5794
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