溶血性贫血

概述溶血性贫血（HemolyticAnemia,HA）作为一种血液系统疾病，其发病机制源于红细胞遭到加速破坏，致使其寿命显著缩短，而骨髓的代偿能力又难以满足机体对红细胞的需求，最终引发贫血症状。正常情况下，骨髓具备强大的造血代偿能力，可达6-8倍。然而，一旦红细胞的寿命急剧缩短至15-20天，贫血便会接踵而至。由于溶血性贫血的病因极为复杂，涉及多个方面，因此在临床诊断与治疗过程中，需要紧密结合患者的临床表现、全面细致的实验室检查以及最新的诊疗指南，进行综合分析与判断。一、定义与分类1.定义：HA本质上是由于红细胞破坏速率大幅增加，无论是发生在血管内还是血管外的溶血，再加上骨髓代偿能力的不足，从而导致的贫血症状。患者常常伴有黄疸、脾大等一系列典型表现。这些症状的出现，为临床诊断提供了重要线索。2.分类（基于2023版诊疗指南）1）红细胞自身异常•遗传性：•膜缺陷：像遗传性球形红细胞增多症，便是因红细胞膜结构出现异常，导致其形态变为球形，进而影响其正常功能。•酶缺陷：G6PD缺乏症则是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的缺乏，使得红细胞在面对某些氧化应激时，易发生破裂溶血。•血红蛋白病：地中海贫血是由于珠蛋白基因缺陷，导致血红蛋白合成异常，引发溶血性贫血。•获得性：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的疾病，患者的红细胞对补体异常敏感，容易发生血管内溶血。2）红细胞外部因素•免疫性：•自身免疫性HA：可进一步分为温抗体型和冷抗体型。自身免疫机制异常导致机体产生针对自身红细胞的抗体，从而破坏红细胞引发贫血。•同种免疫性HA：常见于输血反应，当输入的血液与受血者的血型不匹配时，受血者体内会产生免疫反应，攻击输入的红细胞，引发溶血。•非免疫性：•机械性损伤：例如安装人工瓣膜后，血液在流经瓣膜时受到机械性撞击，导致红细胞受损破裂。•感染：疟疾是由疟原虫感染引起的，疟原虫会侵入红细胞并在其内繁殖，最终导致红细胞破裂，引发溶血。•理化因素：烧伤会使红细胞直接受到高温损伤，药物也可能通过各种机制影响红细胞的稳定性，导致溶血。二、发病率HA的发病率在不同病因和地域之间存在较大差异。以遗传性HA为例，地中海贫血在东南亚和地中海地区呈现高发态势，这与当地的遗传基因背景密切相关。而在获得性HA中，自身免疫性HA占据主导地位，其年发病率大约为1-3/10万。这种发病率的差异，提示临床医生在不同地区面对溶血性贫血患者时，需要优先考虑当地常见的病因类型。三、临床表现1.急性溶血：患者往往会突然出现寒战、高热症状，犹如身体遭受了一场猛烈的风暴侵袭。同时，腰背部会出现剧烈疼痛，这是由于红细胞在短时间内大量破坏，释放出的物质刺激神经所致。尿液呈现酱油色，即血红蛋白尿，这是因为红细胞破裂后，血红蛋白释放到尿液中。严重的急性溶血甚至可能导致休克，这是由于大量红细胞破坏，引发机体的应激反应，导致循环系统功能障碍；还可能引发肾衰竭，因为血红蛋白在肾脏中沉积，堵塞肾小管，影响肾脏的正常排泄功能。2.慢性溶血•贫血三联征：患者常感到乏力，身体仿佛失去了动力，难以进行正常的体力活动；面色苍白，这是贫血导致的皮肤黏膜颜色改变；活动后心悸，稍微活动便会感觉心跳加速，这是身体为了弥补氧气供应不足而做出的代偿反应。•黄疸与脾大：由于红细胞破坏后，间接胆红素生成增加，超过了肝脏的代谢能力，从而导致巩膜黄染。脾脏作为人体重要的免疫器官和血细胞储存器官，在长期面对红细胞破坏增加的情况下，会出现代偿性增大。•胆石症：长期处于高胆红素血症状态，胆红素在胆囊内逐渐沉积，形成胆色素结石，给患者带来新的健康问题。四、诊断与鉴别诊断的筛选检查（一）初步筛查1.血液学检查•血常规：作为血液系统疾病的基础检查，在溶血性贫血患者中，血红蛋白会明显降低，这是贫血的直接体现；同时，网织红细胞显著升高（>5%），网织红细胞是尚未完全成熟的红细胞，其升高表明骨髓造血功能活跃，试图代偿红细胞的破坏。•外周血涂片：通过显微镜观察外周血涂片，若发现破碎红细胞、球形红细胞或靶形红细胞等异常形态的红细胞，对于溶血性贫血的诊断具有重要提示意义。不同病因导致的溶血性贫血，红细胞形态会呈现出特定的改变。2.溶血证据•血清学指标：间接胆红素升高，这是红细胞破坏后，血红蛋白分解产生的胆红素超过了肝脏的结合能力；结合珠蛋白降低，结合珠蛋白主要功能是结合游离的血红蛋白，当溶血发生时，大量血红蛋白释放，结合珠蛋白与之结合后被迅速消耗；乳酸脱氢酶（LDH）升高，LDH存在于多种组织细胞中，红细胞破坏时会释放入血，导致其水平升高。这些血清学指标的变化，从不同角度反映了溶血的发生。3.尿检：尿胆原增加，这是由于胆红素在肠道内被细菌还原为尿胆原后，部分被重吸收进入血液循环，经肾脏排出；血管内溶血时，大量血红蛋白从尿液排出，可出现血红蛋白尿，这是血管内溶血的重要特征之一。（二）、鉴别诊断1.失血性贫血：虽然失血性贫血患者网织红细胞也会升高，以促进造血恢复，但却不存在溶血证据，例如胆红素水平通常正常，这是与溶血性贫血的重要区别点。2.Gilbert综合征：该疾病表现为非溶血性黄疸，患者并没有贫血症状，且不存在红细胞破坏的证据，通过详细的病史询问、实验室检查等可进行鉴别。3.骨髓纤维化：患者可出现幼粒幼红细胞血症，但通过骨髓活检这一关键检查，能够清晰观察到骨髓组织的纤维化改变，从而与溶血性贫血相鉴别。（三）确诊检查1.病因学检查•Coombs试验：若试验结果呈阳性，强烈提示自身免疫性HA（温抗体型），这是因为该试验主要检测红细胞表面是否存在不完全抗体，温抗体型自身免疫性HA患者红细胞表面往往存在这些抗体。•流式细胞术：通过检测CD55/CD59缺失情况，能够准确诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。PNH患者的造血干细胞发生基因突变，导致血细胞表面的CD55和CD59蛋白表达缺失，使红细胞对补体的敏感性增加，容易发生溶血。•基因检测：对于遗传性HA，如地中海贫血、G6PD缺乏症等，基因检测能够明确具体的基因突变类型，为精准诊断和遗传咨询提供重要依据。不同类型的遗传性HA往往由特定的基因突变引起，通过检测这些基因，可确定疾病的具体类型。2.骨髓穿刺：进行骨髓穿刺检查，可观察到红系增生显著，粒红比例倒置，这表明骨髓造血功能针对红细胞的破坏做出了积极的代偿反应。同时，该检查还能排除无效造血等其他骨髓造血异常情况，进一步明确诊断。3.影像学：借助腹部超声或CT检查，可以准确评估脾脏的大小，以及排查是否存在潜在病因，如淋巴瘤等。脾脏大小的变化以及是否存在占位性病变等信息，对于溶血性贫血的诊断和病因查找具有重要参考价值。五、紧急治疗措施1.急性溶血危象•输血：当患者血红蛋白<70g/L或出现显著的贫血症状时，为了迅速改善患者的贫血状况，维持机体的正常功能，需要输注洗涤红细胞。洗涤红细胞去除了大部分血浆和白细胞，能够减少过敏反应等输血相关并发症的发生。•糖皮质激素：泼尼松作为免疫性HA的一线治疗药物，按照1mg/kg/d的剂量使用，它能够抑制免疫系统的异常激活，减少抗体的产生，从而减轻对红细胞的破坏，缓解溶血症状。•补液碱化：为了预防血红蛋白尿对肾脏造成损伤，需要及时进行补液，维持尿量>100mL/h，以保证血红蛋白能够顺利排出体外。同时，通过碱化尿液，可防止血红蛋白在肾小管内形成结晶，堵塞肾小管，保护肾脏功能。2.并发症处理：如果急性溶血引发了急性肾衰竭，血液透析成为挽救患者生命的关键措施，通过透析帮助患者清除体内的代谢废物和多余水分，维持内环境稳定。当患者发生感染时，需要根据感染的病原体，针对性地使用抗感染药物进行治疗，控制感染，避免病情进一步恶化。六、一般治疗与针对性治疗1.一般治疗•营养支持：对于溶血性贫血患者，尤其是慢性溶血者，补充叶酸（5mg/d）和维生素B12至关重要。叶酸和维生素B12是细胞增殖和分化所必需的营养物质，在红细胞的生成过程中发挥着重要作用，能够促进骨髓造血功能的恢复。•避免诱因：对于G6PD缺乏症患者，禁食蚕豆及氧化性药物（如磺胺类）是预防溶血发作的关键措施。蚕豆和氧化性药物会引发G6PD缺乏的红细胞发生氧化应激反应，导致红细胞破裂溶血，因此严格避免接触这些诱因，能够有效减少溶血的发生。2.针对性治疗（基于病因）1）自身免疫性HA•一线治疗：糖皮质激素在自身免疫性HA的治疗中具有重要地位，有效率可达80%。通过抑制免疫系统，减少自身抗体的产生，从而减轻对红细胞的破坏。若糖皮质激素治疗无效，则加用利妥昔单抗，利妥昔单抗能够特异性地结合B淋巴细胞表面的CD20抗原，促使B细胞凋亡，减少抗体产生，进一步控制病情。•二线治疗：当一线治疗效果不佳时，可考虑使用免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤），通过抑制免疫细胞的增殖和功能，调节免疫反应；或者采取脾切除术，脾脏是产生抗体和破坏红细胞的重要场所，切除脾脏可以减少抗体产生和红细胞破坏，改善溶血症状。2）PNH：补体抑制剂依库珠单抗（抗C5单抗）的问世，为PNH患者带来了新的希望。它能够特异性地结合补体C5，阻止其裂解为C5a和C5b，从而阻断补体级联反应的末端步骤，显著减少溶血发作，提高患者的生活质量和生存率。3）遗传性HA•脾切除：对于遗传性球形红细胞增多症或重型地中海贫血患者，脾切除是一种有效的治疗手段。脾脏在这些疾病中过度破坏异常红细胞，切除脾脏后，可减少红细胞的破坏，缓解贫血症状。•基因疗法：在β-地中海贫血的治疗领域，基因疗法的临床试验已经取得了令人瞩目的进展。通过对患者的基因进行修正，有望从根本上治愈疾病，部分患者甚至实现了输血独立，为β-地中海贫血的治疗开辟了新的道路。七、最新进展与展望1.靶向药物：新型补体抑制剂如ravulizumab的出现，为阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者带来了福音。与传统药物相比，ravulizumab具有更长的半衰期，能够延长给药间隔，大大提高了患者的治疗依从性，使患者能够更方便地接受治疗，减少因频繁给药带来的不便和痛苦。2.基因编辑：CRISPR-Cas9技术作为一种强大的基因编辑工具，在β-地中海贫血的治疗中展现出巨大潜力。通过对β-地中海贫血患者的相关基因进行精准编辑，修正基因突变，部分患者实现了输血独立。这一技术的突破，为β-地中海贫血以及其他遗传性血液疾病的治疗带来了革命性的变化，有望在未来成为治愈这些疾病的重要手段。参考文献：本文综合2023版《溶血性贫血诊疗规范》及最新研究进展，结合多中心临床指南制定治疗方案。

退热止痛药：阿司匹林、氮基比林、安替比林、非那西汀、匹拉米洞、扑热息痛、乙酰苯胺、对氨基水杨酸。磺胺类药：磺胺、磺胺吡啶、碱胺密啶、长效磺胺、磺胺异噁唑、磺胺酰胺、乙酰胺苯磺胺呋喃类药：呋喃西林、呋喃咀啶、呋喃唑酮、三硝基甲苯。抗疟药：至宁、伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平。砜类药：噻唑砜、硫福宋钠。其他：萘及萘酚衍生物（含樟脑丸）、维生素C（大量）、奎尼丁、氯霉京、丙磺舒、维生素K（水溶性）、消心痛、二巯基丙醇、美蓝、苯肼。中药：川（黄）莲、腊梅花、牛黄、珍珠粉。食物：蚕豆及蚕豆制品（包括蚕豆制酱油）。

G6PD缺陷又称蚕豆病，由于G6PD基因突变引起红细胞表面G6PD不同程度失活，患者体内二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生成减少，导致还原型谷胱甘肽生成减少，使得红细胞在发生氧化损伤时变形性低，易产生溶血。大部分G6PD缺陷患者无临床表现，仅在暴露于溶血触发因素后才会出现不同程度的溶血性及贫血。本病最早发现于接触蚕豆后发病的患者，故称作"蚕豆病"。本病虽无特殊治疗方法，但可预防。患者饮食上避免进食蚕豆及蚕豆制品，避免使用氧化性药物(如伯氨喹、氯喹等抗疟疾药，非甾体类解热镇痛药，磺胺类抗菌药等)，减少感染应激等，可预防发病。

蚕豆病也叫葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。本病是由于红细胞膜的一种叫作葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的酶类缺乏，使红细胞稳定性下降，不能抵抗氧化作用带来的损伤，最终导致红细胞易被破坏，发生溶血。国际上根据酶活性和溶血表现，本病可以分为I型、II型、III型、IV型、V型这5种类型。我国根据症状将本病分为新生儿高胆红素血症；食物、药物或感染诱发的急性发作性溶血；自发性慢性非球形细胞性溶血性贫血（也称为先天性非球形细胞性溶血性贫血）三种。分型不同，意味着疾病严重程度不同，或者诱因和症状也不同，其中IV型、V型基本没有溶血表现，I型经常发生溶血。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症主要累及血液系统。

蚕豆病是一种遗传性溶血性疾病，在食用蚕豆或其制品后容易诱发。发病时会出现头晕、厌食、皮肤及巩膜黄染、酱油色尿液等表现，需及时进行治疗。此类患者在临床用药方面有一定限制，禁用或慎用会引起溶血的药物。常见的有以下几种：1、解热镇痛药：如阿司匹林、对乙酰氨基酚； 2、抗菌药物：如链霉素、氯霉素、呋喃妥因；3、皮肤消毒剂：如氯己定、苯扎溴铵等；4、促凝血药物：如凝血因子；5、抗疟药物：如青蒿素、奎宁；6、磺胺类药物：如磺胺甲氧达嗪、磺胺醋酰钠滴眼液。此外，还有如治疗麻风药物、中枢神经系统药物、抗结核药物等，也需要慎用。同时治疗时也禁止患者输注亲属或患蚕豆病者的血细胞；因此，蚕豆病患者日常用药需慎重，最好在医生指导下使用。

在我国两广地区，有一种遗传病属于高发遗传病，叫「G-6-PD缺乏」，俗称蚕豆病。对于蚕豆病的孩子来说，对乙酰氨基酚的使用可能会存在一定的风险，因此我们会建议需要使用退热药物时优先选择布洛芬。但有研究表明，对乙酰氨基酚正常治疗剂量通常安全，如不小心服用也不必过于焦虑，必要时及时就医。药物过敏史栏填上「G-6-PD缺乏」，医生开具处方前自然会为您考虑好。生活中注意回避樟脑，不吃蚕豆。

两广南粤，先天遗传性溶血性贫血疾病比较多见，诸如地中海贫血，G6PD缺乏症（蚕豆病），遗传性异常血红蛋白病等，严重者，自幼发病，临床黄疸明显，贫血严重，脾脏越发肿大之类。 西医没有什么好的办法，多为对症处理，间断输血等，也有切脾手段，再就是高精尖之造血干细胞移植等。 2021年9月份，经人介绍，一位五岁男孩赶来广州寻求我的中医辨治调理，期望减缓黄疸，改善贫血并提升血红蛋白，也提升免疫力防治感冒/感染等。 针对此类先天遗传所致慢性溶血性贫血一类疾病，中医角度来说，与脾肾与湿瘀相关：禀赋缺陷，遗传基因不稳，红细胞发育异常，先天之本“肾”相关，肾主骨髓，滋生精血也！骨髓异常红细胞释放到外周血，易于血管内、外溶血发作而黄疸贫血，此与后天之本“脾”相关，脾主运化，气血生化之源！ 患儿自幼发病，当地西医血液儿科确诊遗传性溶血性贫血，属于红细胞膜发育异常所致，西医没有什么办法，贫血严重的话就输血，并拟定以后采取切脾治疗，因为西医认为“脾脏”破坏了红细胞而致溶血性贫血！尽管当地也接受过中医治疗，由于非擅长血液病中医大夫，效果实在不好！ 于是慕名来诊，接诊之时，贫血明显，血红蛋白80左右，胆红素明显升高，总胆红素200多，甚至接近300，如前分析，予以补益脾肾角度治疗为主，补肾以“扶持”先天而稳定红细胞，健脾以“把握”后天而免于破坏，经验性施以黄芪、参类、茯苓、白术、淫羊藿等药味；由于肾虚易于瘀血，而脾虚易于湿蕴，湿瘀交织，蕴积不散而滋生黄疸，在扶正补虚之健脾补肾基础上，加味柴胡，黄芩，郁金，白芍，桂枝，赤芍，栀子，茵陈等除湿祛瘀。 经过上述方药治疗三个月，血红蛋白由来诊之时的85克逐渐升至90，96（当地血液儿科医生说，此乃数年里最好结果呢），此次岁末年尾复查血象提示血红蛋白大于100，到了105克/升！同时复查血清胆红素，其总胆红素由200+至300左右水平逐渐降低至180，160，此次140多点！治疗的三个月期间，孩子一般状况与体质得以明显改善，感冒等诱因影响明显减少，少有的面色红润也呈现于面颊。 不论父母还是当地血液儿科都倍感意外与惊讶，李达教授中药辨治，效果挺好！因为孩子自幼发病至今3年多，从未有过这样好的胆红素生化指标与血常规的血红蛋白水平喔！ 家长有信心，医生有经验，孩子又配合，相信继续中药辨治调理一段时间，必须获得更上层楼的效果！

遗传性溶血性贫血的红细胞通常在脾脏被吞噬破坏，行脾切除术能升高血红蛋白、降低黄疸，但脾切除后感染及血栓风险增加，因此需权衡利弊、掌握脾切除的指征。不同类型遗传性溶血脾切除时机推荐遗传性球形红细胞增多症根据疾病的严重程度决定是否切脾 遗传性球形红细胞增多症患者脾切除术后的远期血栓并发症发生率增高：40岁以上切脾后的遗传球患者动脉硬化事件（如中风、心肌梗死、冠状动脉或颈动脉动脉手术）发生率和未切脾的患者相比增加5.6倍。第一次事件发生在脾切除后10年或几十年后。如有脾切除的指征，伴症状性胆囊结石，在脾切除同时切除胆囊。因症状性胆结石需要行胆囊切除术的患者是否同时切脾有争议：同时切脾降低将来胆管结石的风险，但增加脾切除后败血症风险。二、脾切除术手术方式选择开腹脾切除术：可以发现副脾并去除，降低复发。创伤较大、有腹壁疤痕。腹腔镜脾切除术：微创手术。腹腔镜脾切除术适合脾大小正常或轻度肿大的患者，与开腹脾切除术相比，腹腔镜脾切除术优势：（i）创伤较小；(ii）并发症少；(iii）住院时间短；（四）腹壁疤痕少；（v）费用更低。脾脏显著增大的患者，可在术前行选择性脾动脉栓塞，减少脾脏的大小、减轻血细胞减少。三、脾切除术的并发症脾切除后感染脾脏有免疫和过滤血液的功能，脾切除术后感染风险增加，尤其是有包膜的微生物，如肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌。脾切除术后发生败血症的风险包括：脾切除的适应症（球形红细胞增多症为中等风险，其他遗传性贫血为更高风险）、患者切脾的年龄（5岁以前风险最高）、脾切除后的时间（切除后第一年风险最高）。减少严重感染的策略包括: (i)患者教育，发热时及时就诊采取措施；(ii)疫苗接种；(iii)预防性抗生素。2.脾切除后血栓并发症脾切除术后早期和远期静脉及动脉血栓风险增高，包括急性脾静脉、门静脉血栓，远期的严重血栓并发症。急性脾静脉、门静脉血栓形成的风险与切脾的病因有关，溶血性疾病切脾后风险大于免疫性血小板减少症，两者均大于外伤后脾切除。发生时间在术后1周左右，可做彩超筛查。 远期心血管事件如心肌缺血、肺动脉高压发生率增高。

具体看是哪一种溶血性贫血。1、先天性溶血性，如红细胞膜病变——遗传性球形红细胞增多症，红细胞酶病变——蚕豆病，红细胞的血红蛋白病变——地中海贫血、不稳定血红蛋白病。这些溶血性贫血患者体质弱，感染新冠病毒后有发生重症风险，因此建议打新冠疫苗。但是临床试验数据是缺乏的。根据地中海贫血的观察数据，理论上感染率会高，但实际患新冠比例不高，可能是患者有更早和更警惕的隔离措施。2、自身免疫性溶血性贫血，治疗使用免疫抑制剂，比如糖皮质激素，环孢菌素，以及细胞毒性的免疫抑制剂，因此不建议接种新冠肺炎疫苗。主要原因：（1）免疫抑制剂治疗过程中，使用疫苗后不能产生足够免疫反应，产生足够抗体； （2） 灭活疫苗使用，还有感染风险； （3）使用疫苗激活免疫系统，有可能诱发自身免疫性溶血性贫血发作。3阵发性睡眠性血红蛋白尿症不建议打疫苗，理由见另一篇科普文章。