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2019年08月08日
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贾俊峰副主任医师 西京医院 临床免疫科 警惕长期服用羟氯喹患者的视网膜病变风险贾俊峰2015-12-11重要性：硫酸羟氯喹长期广泛用于治疗自体免疫疾病，但有引起不可逆的视网膜病变的毒性。以前对其危险性的估计较低，但都主要基于短期的使用者或严重的视网膜毒性（牛眼黄斑病变）。早期使用更敏感的筛查技术视网膜病变，其毒性可能会更高。目的：重新评估羟氯喹视网膜毒性的患病率及危险因素，并确定剂量水平，以促进安全使用的药物。设计，设置，和参与者：回顾性病例对照研究，根据药房记录，对约340万会员的综合卫生机构有连续使用羟氯喹为至少5年2361例患者，进行了视野检查评价和谱域光学相干断层扫描。暴露：使用羟氯喹至少5年。主要结局和指标：视网膜毒性如通过特定的视野丧失或视网膜变薄和感光体损坏，以及风险因素和患病的统计度量来确定。结果：真正的体重预测的风险比理想体重更好，并用于所有的计算。羟氯喹视网膜病变的患病率为7.5％，但因不同的日常用量（比值比，5.67; 95％CI，4.14-7.79为> 5.0毫克/公斤），和使用的时间（比值比，3.22; 95％CI，2.20 -4.70> 10岁）不同。每天用量为4.0～5.0毫克/公斤，前10年用药过程中，视网膜毒性的患病率仍然不到2％，但经过20多年的使用将上升到近20％。其他主要的风险因素包括：肾脏疾病（比值比，2.08; 95％CI，1.44-3.01）和枸橼酸他莫昔芬治疗（比值比为4.59; 95％CI，2.05-10.27）。结论和相关性：这些数据表明，羟氯喹视网膜病变比以前的认识更为常见，尤其是在高剂量和持续长时间使用时。这项研究确定虽然没有完全安全的剂量，每天食用5.0毫克/千克的真实体重或更小剂量与长达10年的低风险有关。了解这些数据和风险因素应该有助于医生处方羟氯喹的方式，将视力下降的可能性最小化。备注：我们需要对羟氯喹视网膜病变做更好的准备。 读后：虽然低剂量长期使用羟氯喹的眼毒性很小，但是其对眼睛的毒性是不可逆的，而且尚无针对性药物。对于筛查来说，视野检查最为敏感，OCT（光学相干断层扫描）检查最为特异。羟氯喹对于多种风湿病来说是重要的基础用药，随着其更广泛的使用，加强风湿科、眼科医生的协作及对患者的教育，对于及时发现羟氯喹眼毒性，保护视力具有重要意义。文献来源：JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1453-60.The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy.Melles RB, Marmor MF.IMPORTANCE:Hydroxychloroquine sulfate is widely used for the long-term treatment of autoimmune conditions but can cause irreversible toxic retinopathy. Prior estimations of risk were low but were based largely on short-term users or severe retinal toxicity (bull's eye maculopathy). The risk may be much higher because retinopathy can be detected earlier when using more sensitive screening techniques.OBJECTIVES:To reassess the prevalence of and risk factors for hydroxychloroquine retinal toxicity and to determine dosage levels that facilitate safe use of the drug.DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:Retrospective case-control study in an integrated health organization of approximately 3.4 million members among 2361 patients who had used hydroxychloroquine continuously for at least 5 years according to pharmacy records and who were evaluated with visual field testing or spectral-domain optical coherence tomography.EXPOSURE:Hydroxychloroquine use for at least 5 years.MAIN OUTCOMES AND MEASURES:Retinal toxicity as determined by characteristic visual field loss or retinal thinning and photoreceptor damage, as well as statistical measures of risk factors and prevalence.RESULTS:Real body weight predicted risk better than ideal body weight and was used for all calculations. The overall prevalence of hydroxychloroquine retinopathy was 7.5% but varied with daily consumption (odds ratio, 5.67; 95% CI, 4.14-7.79 for >5.0 mg/kg) and with duration of use (odds ratio, 3.22; 95% CI, 2.20-4.70 for >10 years). For daily consumption of 4.0 to 5.0 mg/kg, the prevalence of retinal toxicity remained less than 2% within the first 10 years of use but rose to almost 20% after 20 years of use. Other major risk factors include kidney disease (odds ratio, 2.08; 95% CI, 1.44-3.01) and concurrent tamoxifen citrate therapy (odds ratio, 4.59; 95% CI, 2.05-10.27).CONCLUSIONS AND RELEVANCE:These data suggest that hydroxychloroquine retinopathy is more common than previously recognized, especially at high dosages and long duration of use. While no completely safe dosage is identified from this study, daily consumption of 5.0 mg/kg of real body weight or less is associated with a low risk for up to 10 years. Knowledge of these data and risk factors should help physicians prescribe hydroxychloroquine in a manner that will minimize the likelihood of vision loss.Comment inWe need to be better prepared for hydroxychloroquine retinopathy.2015年12月12日10234
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贾俊峰副主任医师 西京医院 临床免疫科 羟氯喹眼毒性的中心周围性视网膜病变和种族差异贾俊峰 Top: Fundus photography of the right eye was normal after 4 years of hydroxychloroquine therapy (1993, left) but showed pericentral degeneration after 13 years of treatment (2002, right)上图：羟氯喹治疗4年后的右眼眼底摄影是正常（1993年，左），但经过13年的治疗显示旁中心性变性（2002年，右）图1. 用超广角自发荧光比较正常眼底和羟氯喹视网膜病变的模式：正常（A），旁中心凹性（B），混合性（C），以及中心周围性（D）。目的：描述羟氯喹视网膜病变的模式不同于经典的旁中心凹（牛眼）黄斑病变。设计：病例回顾性研究。对象：患者来自大型综合医疗中心和一个较小的大学转诊治疗所，确诊为羟氯喹视网膜病变。除外病变广泛或“终末期”视网膜病变患者。方法：复习眼科检查（眼底照相，谱域光学相干断层扫描，眼底自发荧光，多灶性电图，视野）和视网膜病变的3种分类的图案：旁中心凹性（视网膜改变从中心凹2°-6°），中心周围性（视网膜改变从中心凹≥8°），或混合性（在旁中心凹和中心周围区域眼底改变）。主要观察指标：不同的羟氯喹视网膜病变模式的相对频率和危险因素比较。结果：在201位（18％为亚洲人）有羟氯喹视网膜病变的患者中，153位（76％）有典型的旁中心凹性改变，24位（12％）也有一个区域的中心周围性损伤，24位（12％）有中心周围视网膜病变而没有任何旁中心凹性损坏。中心周围性视网膜病变独见于50％的亚裔患者，但在白人患者只有2％。中心周围性病变的患者比在旁中心凹性病变的患者服用羟氯喹稍微略长（19.5vs15.0年，P<0.01< span="">），累积剂量较大（2186vs1813克，P = 0.02），但在为毒性更严重的阶段才被诊断。结论：羟氯喹视网膜病变并不总是以旁中心凹（牛眼）模式出现，中心周围模式在亚洲患者中尤为多见。可能需要对筛查方法进行调整，以识别中心周围和旁中心凹羟氯喹视网膜病变。读后：虽然低剂量长期使用羟氯喹的眼毒性很小，但是其对眼睛的毒性是不可逆的，而且尚无针对性药物。对于筛查来说，视野检查最为敏感，OCT（光学相干断层扫描）检查最为特异。羟氯喹对于多种风湿病来说是重要的基础用药，随着其更广泛的使用，加强风湿科、眼科医生的协作及对患者的教育，对于及时发现羟氯喹眼毒性，保护视力具有重要意义。文献来源：Ophthalmology. 2015 Jan;122(1):110-6. Pericentral retinopathy and racial differences in hydroxychloroquine toxicity.Melles RB, Marmor MF.PURPOSE:To describe patterns of hydroxychloroquine retinopathy distinct from the classic parafoveal (bull's eye) maculopathy.DESIGN:Retrospective case series.PARTICIPANTS:Patients from a large multi-provider group practice and a smaller university referral practice diagnosed with hydroxychloroquine retinopathy. Patients with widespread or "end-stage" retinopathy were excluded.METHODS:Review of ophthalmic studies (fundus photography, spectral-domain optical coherence tomography, fundus autofluorescence, multifocal electroretinography, visual fields) and classification of retinopathy into 1 of 3 patterns: parafoveal (retinal changes 2°-6° from the fovea), pericentral (retinal changes ≥ 8° from the fovea), or mixed (retinal changes in both parafoveal and pericentral areas).MAIN OUTCOME MEASURES:Relative frequency of different patterns of hydroxychloroquine retinopathy and comparison of risk factors.RESULTS:Of 201 total patients (18% Asian) with hydroxychloroquine retinopathy, 153 (76%) had typical parafoveal changes, 24 (12%) also had a zone of pericentral damage, and 24 (12%) had pericentral retinopathy without any parafoveal damage. Pericentral retinopathy alone was seen in 50% of Asian patients but only in 2% of white patients. Patients with the pericentral pattern were taking hydroxychloroquine for a somewhat longer duration (19.5 vs. 15.0 years, P < 0.01) and took a larger cumulative dose (2186 vs. 1813 g, P = 0.02) than patients with the parafoveal pattern, but they were diagnosed at a more severe stage of toxicity.CONCLUSIONS:Hydroxychloroquine retinopathy does not always develop in a parafoveal (bull's eye) pattern, and a pericentral pattern of damage is especially prevalent among Asian patients. Screening practices may need to be adjusted to recognize pericentral and parafoveal hydroxychloroquine retinopathy.2015年12月12日4175
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韩泉洪主任医师 天津市眼科医院 玻璃体视网膜治疗中心 现代生活方式的改变，不仅使糖尿病、高血压、心脏病等严重的全身性疾病发病率在增高，也正在逐渐影响着人们的视觉健康。生活工作方式的精细分工使我们很多人的工作户外转入室内工作，而学生升学压力逐年增加，电脑电视也成为大多数人的主要娱乐方式，城市绿地的减少也使得户外运动时间的大大减少，近视眼的发生率越来越高。近视度数超过600度（-6.0D）或者眼轴长度超过26mm，被称为高度近视，在部分患者，其近视度数和眼球长度在一生中都会不断增加，个别患者的近视度数会超过2000度，眼轴长度超过33mm。研究表明，高度近视眼发生青光眼、白内障、视网膜脱离的概率要高于正常眼，但是有相当一部分高度近视眼患者，特别是近视度数大于1000度的高度近视眼，在眼科各种常规检查中都没有发现非常明确的异常改变，但是他们却无法获得很好的矫正视力，这是为什么呢？随着新一代检查仪器的出现，眼科医生正在逐渐揭开这个谜团。这几年眼科临床出现了一种新型的检查技术叫做光学相干断层扫描，简称OCT，这种技术使用激光对视网膜进行扫描，可以得到细胞级的视网膜图像，也因此揭示了高度近视视力下降的原因所在，那就是在高度近视的视网膜中出现了各式各样的“裂”。视网膜覆盖在眼球后半部的内表面，形状更像一只“碗”，如果裂孔发生在“碗”前边缘，对视力的影响尚不明显，而“碗底”的这部分视网膜是用来形成敏锐视力的，其中心部位被称为黄斑，黄斑是视网膜上形成敏锐视觉和色觉的解剖部位，对视力形成至关重要。这部分视网膜一旦发生“裂”开，即使是非常微小的病变，也会明显影响视力。临床上对高度近视黄斑裂孔的OCT检查中，我们发现后极部“碗底”的这部分视网膜的病变主要有以下这样一些形式：首先是黄斑裂孔，就是在黄斑的视网膜形成了一个裂洞，纵贯视网膜的全层。黄斑裂孔的出现可以是非常突然的，也可以是缓慢发生的，但通常会有一个快速视力下降、视物变形的过程，患者通常有明确的主诉，如“看直线打弯”、“电线杆中间弯了一段”等等描述，视力也迅速下降到0.1以下。如果发生玻璃体液通过视网膜裂孔进入到视网膜下，就会形成视网膜脱离，视力也会随之急剧下降到只能看见人影，甚至只能分辨光线是否存在。目前，高度近视黄斑的另一种变化也正日渐引起眼科医师的高度重视，那就是高度近视黄斑劈裂。劈裂，顾名思义，就是在视网膜的解剖层次间出现了“裂”开。这种裂开不是纵贯视网膜全层，而是沿着视网膜的某一个层面的裂开。黄斑劈裂发生的速度很缓慢，患者可以有多年的视力缓慢下降而很少引起注意。在临床检查中，因为病变极其细微，眼科医师往往难以观察到，而只有在OCT扫描的检查中，才能发现黄斑劈裂的存在。那么在高度近视眼中，黄斑裂孔与黄斑劈裂到底是怎样形成的呢？毋庸置疑，高度近视眼不断增加的度数和眼球长度是罪魁祸首，而究其根源，就是视网膜延长的速度赶不上眼球外壳延长的速度。视网膜是神经组织，在成年后就基本处于“稳定”状态，虽然有一定柔软程度和延展性但程度有限，而与其粘连紧密的外层组织脉络膜是一层血管组织，脉络膜外层的眼球壳组织巩膜也是在不断延展变薄的过程中，于是形成了眼球内视网膜组织的“相对不足”。在高度近视眼中，相对不足的视网膜在与不断延展的球壁进行着对抗，对抗产生的结果不外乎三种，那就是视网膜裂孔、视网膜脱离或者视网膜劈裂，而这些病理变化主要发生在高度近视眼的黄斑区而严重影响视力。了解了高度近视眼中视网膜裂开的原因所在，通过分析视网膜的解剖特点，解决之道也就应运而生，那就是让视网膜变得“更加柔软”。分析视网膜各个层次组织结构的特点，发现在视网膜最内层面的“内界膜”在结构特点上并不承担视网膜生物电信号的传递过程，而其表面往往是视网膜表面增生组织的主要附着部位，如果将这层组织膜剥除，是否能够达到松解视网膜的目的呢？实际手术过程是要比绣花还要精细数倍的操作，医生在放大几十倍的手术显微镜下，用特殊的器械和玻璃体手术方式，将高度近视眼黄斑区视网膜内表面的一层透明组织连同其表面增生膜组织，这是一层比单个细胞直径还要薄的膜，医生的操作不仅需要高度的精神集中，而且需要极大的耐心和良好的判断能力。手术的结果是非常令人满意的。患者在手术后眼内填充气体或者硅油，并保持一段时间的俯卧位，在这些填充物质的顶压下视网膜组织逐渐复位，这些变化不仅可以通过OCT检查得到验证，而且患者也能够恢复相当的视力，表明通过松解视网膜的手术是能够达到解决相当一部分高度近视黄斑区视网膜病变这个目的的。这一点不仅从理论上，而且从实践中也得到了验证，手术的成功不仅给患者重新带来了光明，也给眼科医生战胜高度近视这个难题带来了更大的信心。2011年06月23日12746
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