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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 庞贝病(Pompedisease)，又称为Ⅱ型糖原贮积症。1932年荷兰病理学家Pompe首次报道本病，故常称为庞贝病（Pompe病）。是一种由于缺乏酸性α-葡糖苷酶GAA所引起的罕见常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由于GAA基因突变导致酶活性降低或缺乏，糖原不能分解而贮积在各种组织的溶酶体内，尤其以心肌、骨骼肌和平滑肌受累最为严重，引起肌肉病变、呼吸困难、肢体残疾甚至死亡。神经系统与心脑血管也会受累,引起扩张性血管病、颅内动脉瘤等。发病率约为1/5万～1/4万。庞贝病症状1、婴儿型IOPD经典的IOPD首先于1934发现，88％～100％的患者以肥厚性心肌病为特征，症状最早可在1.6个月时出现，包括心脏扩大、充血性心力衰竭、呼吸抑制、肌张力下降、喂养困难等症状。疾病进展迅速，92％患者于1岁前夭折。小部分IOPD患者为不典型婴儿型，在1岁以内出现症状，进展缓慢，但心肌病症状较轻或不表现。2、迟发型LOPDLOPD以近端肌与呼吸肌无力为特征，通常不伴有心肌病，10～60岁均可发病，病情进展迅速，患者最终丧失步行能力，死于呼吸衰竭。并发症包括骨质疏松、脊柱侧凸、脊柱强直综合征、睡眠呼吸暂停综合征、感觉神经性耳聋、胃肠功能失调、疼痛和疲劳，延髓肌也会受累，造成发音困难、吞咽困难等。庞贝病病因庞贝病致病基因GAA位于17q25.3，含20个外显子，基因突变可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障碍，贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过565种。庞贝病检查检查1、血清肌酶测定：血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸转移酶升高。2、心脏检查：超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。3、肌电图检查：多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。4、肌肉活检病理检查：肌肉活检常用于晚发型患者，具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。5、GAA活性测定 GAA活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。6、基因分析GAA基因检测，检出2个等位基因致病突变有确诊意义。庞贝病治疗1.对症治疗①心血管系统疾病早期表现为左室流出道梗阻，应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如ACE抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。②呼吸系统积极预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气（CPAP）、双相或双水平呼吸道正压通气（BiPAP）治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。[2-3]2.替代治疗2006年ERT的面世具有里程碑式意义，许多患者因此得以存活。治疗使用重组人α-葡萄糖苷酶能减小心脏体积，维持心脏正常泵血功能，增强肌肉功能和力量，并减少糖原的蓄积。婴儿型患者要尽早使用ERT，可以明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和（或）呼吸功能减退或CK升高，应尽早开始酶替代治疗。3.基因治疗腺病毒载体进行肝脏靶向基因传递治疗，肝脏诱导免疫豁免的特性有益于增加对GAA的免疫豁免。应用该治疗方法的GAA基因敲除鼠血液中已检测出稳定的GAA酶分泌量，类似的基因治疗方法也已成功治疗B型血友病犬。基因靶向治疗克服了ERT治疗期长、频繁注射的缺点，能够有效增加酶含量，增强肌肉力量。基因治疗方面的基础研究百花齐放，基因靶向治疗是时下热点，这对人类早日攻克庞贝病有着重大的意义。相关药物Nexviazyme、Myozyme 部分诊疗机构北京大学第一医院 袁云主任医师，教授，博士研究生导师擅长：周围神经病、肌营养不良、肌炎、代谢性肌肉病、遗传性脑血管病。基因的致病性分析，基因诊断。出诊科室：神经内科出诊时间:周一上午，周二上午，周四下午时间变动以科室公布为准北京协和医院邱正庆主任医师，硕士生导师擅长：遗传代谢性肝病(糖原累积症、肝豆状核变性等)的诊治和产前诊断，畸形综合症的诊断和咨询，儿科疑难病的诊断和咨询。出诊地点：儿科出诊时间：周一全天、周二上午、周三全天时间变动以科室公布为准相关组织 庞贝氏罕见病关爱中心成立于2011年7月，由庞贝病患者及其家属等自发成立，是一个从事公益性、非盈利性社会工作的民间公益组织。日常注意事项1、本病麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。2、营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。3、遗传咨询该病为常染色体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。2022年07月15日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 糖原累积病是在2018年5月11日，被国家卫生健康委员会纳为第一批的罕见疾病主要是由于患者本身相关的酶出现问题，导致患者患上此病。根据相关缺陷，在临床疾病上可分为十二型，其中Ⅰ型和Ⅱ型最为常见。糖原累积病Ⅰ型和Ⅱ型(GlycogenStorageDiseaseTypel，TypeⅡ，简称GSD1，GSD2)也被叫做糖原贮积症Ⅰ型和Ⅱ型，是因不同基因缺陷引起的一组糖原代谢障碍性疾病，均为常染色体隐性遗传病。糖原累积病Ⅰ型为肝糖原沉积病也叫做vonGierke病，主要包括Ⅰa和Ⅰb两种亚型。Ⅱ型为心肌糖原沉积病也叫做pompe病，主要分为婴儿型和晚发型。在国外，不同人种之间，Ⅰ型总发病率约为1/10万～1/2万，Ⅰa型占80％；Ⅱ型发病率1/10万～1/1.4万。中国台湾约1/5万，国内暂无大流行病学数据。01病因Ⅰa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。Ⅰb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。Ⅱ型是由GAA突变导致α-1,4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型和晚发型。02病症糖原累积病1型和2型相关病症有所不同。1、糖原累积病Ⅰa型糖原累积病Ⅰ型以Ⅰa型更常见。①严重的低血糖、喂养困难、嗜睡、嘴唇发紫、指尖发紫以及反应低下等是新生儿期主要表现。②儿童期主要表现为腹部膨隆、生长迟缓、反复鼻出血、低血糖抽搐、腹泻和呕吐等。③从未确诊及治疗的成年患者可多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。痛风石是谷氨酸钠尿酸盐在皮下聚集形成的结晶。2、糖原累积病Ⅰb型糖原累积病Ⅰb型除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。3、糖原累积病Ⅱ型婴儿型婴儿早发型可根据预后分为经典型和非经典型。①经典型大多在第1个月即可出现症状，如肌肉松软、无力、喂养困难、运动能力落后于同龄人等。多在1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。②非经典型在出生后1年内出现肌肉无力、运动发育落后，大多在幼儿时期死于呼吸衰竭。4、糖原累积病Ⅱ型晚发型晚发型于1岁后至60岁发病。大多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少见心脏受累以及少数突发呼吸衰竭。03检查糖原累积病1型和2型相关检查。1、糖原累积病Ⅰ型①血液检查糖原累积病Ⅰa型患者通常表现为空腹低血糖、代谢性酸中毒、高乳酸血症、高尿酸血症以及高脂血症。糖原累积病Ⅰb型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。②腹部超声/CT显示肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可看到单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。③心脏超声少数患者可显示心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。④头部MRA极少数患者出现颈内动脉、大脑中动脉和基底节动脉等狭窄，伴广泛侧支循环形成时即为moyamoya脑血管病变。⑤基因分析G6PC或SLC37A4基因检测，检测方法包括Sanger测序、糖原累积症基因二代测序和全外显子分析等。2、糖原累积病Ⅱ型①血清肌酶测定血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸转移酶升高。②心脏检查婴儿型患者大多有心脏受累，晚发型患者心脏无明显受累。胸部X线检查可见心脏扩大，心电图提示PR间期缩短，QRS波群高电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。③肌电图检查多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。④肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。肌肉活检常用于晚发型患者，具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。⑤GAA活性测定外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行GAA活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片GAA活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。⑥基因分析GAA基因检测，检出2个等位基因致病突变有确诊意义。04诊断根据临床表现、实验室检查、基因检测综合判断。1、糖原累积病Ⅰ型对于有身高增长缓慢且肝脏明显增大的患者可初步怀疑糖原累积病Ⅰ型。发现低血糖、高血脂症、高乳酸血症、高尿酸血症等，Ⅰb型患者还有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少有确诊意义。基因检测发现G6PC或SLC37A4基因2个等位基因致病突变可确诊2、糖原累积病Ⅱ型对于1岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，应怀疑婴儿型糖原累积病Ⅱ型可能。如果是缓慢进展的肌无力患者应考虑晚发型糖原累积病Ⅱ型。肌肉活检病例检查发现胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养GAA酶活性明显降低有确诊意义。发现GAA基因2个等位基因致病突变可确诊。鉴别诊断：糖原累积病Ⅰ型需要与肝脏增大伴有低血糖的疾病相鉴别(如糖原累积病Ⅲ型、Ⅵ型、Ⅸ型、Fanconi-Bickel综合征等)。糖原累积病Ⅱ型婴儿型需要注意与糖原累积病Ⅲ型、Ⅳ型、心内膜弹力纤维增生症、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症、脊髓性肌萎缩Ⅰ型等鉴别。晚发型患者应注意与糖原累积病Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、Danon病、强直性肌营养不良等鉴别。需要与其他表现相同的疾病相鉴别05治疗糖原累积病Ⅰ型主要治疗原则是将血糖维持在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延缓严重并发症的发生。1、饮食治疗和营养管理生玉米淀粉是饮食治疗和营养管理的核心。1岁左右开始添加，按照1.6～2.5g/kg标准，1份淀粉2份凉白开水的比例混合，每3～6小时一次。营养来源60％～70％为糖类，10％～15％为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。2、血糖管理将血糖控制为餐前或空腹3～4小时血糖3.9～5.6mmol/L。3、对症治疗①高脂血症，可选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖的乳类。②高尿酸血症，根据尿酸水平，可使用别嘌醇抑制尿酸合成。③高乳酸血症，婴幼儿选择无乳糖奶粉，年长儿服用碳酸氢钠。④肝腺瘤者，可以进行随诊观察、手术切除、肝脏移植等治疗。⑤肝脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医生指导下治疗。⑥可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。⑦其他并发症需要在相关专科医生指导下进行。糖原累积病Ⅱ型主要以酶替代治疗、对症治疗和饮食治疗。1、酶替代治疗目前最有针对性的治疗方法是使用重组人酸性α-葡糖苷酶进行酶替代治疗。2、对症治疗①呼吸困难或呼吸衰竭者，可使用呼吸机辅助呼吸，②若累及心脏，可以根据情况选择合适的药物治疗。③若有感染，可以选择合适的抗生素控制感染。④运动和康复治疗一定程度上可以改善肌力。3、饮食治疗平时食用高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。相关诊疗机构北京大学第一医院熊晖主任医师、医学博士，教授、博士生导师、儿科副主任擅长小儿神经系统疾病、神经肌肉病、神经遗传病。从事小儿神经、遗传、罕见病专业的临床、教学和科研工作。广州市妇女儿童医疗中心黄永兰主任医师、医学博士、硕士导师擅长儿童内分泌疾病、遗传性疾病、血液系统疾病、矮小症、性早熟、肥胖、糖尿病。结语：糖原累积病Ⅰ型与Ⅱ型患者的预后质量取决于能否早期诊治。Ⅰ型早期诊治的患者有明显生活质量改善，可以正常上学、工作、结婚和生育。Ⅱ型婴儿型患者常在1岁前死亡，早期诊治可显著改善生活质量，延长生存时间；晚发型同样可以明显延长带病生存期。此外，糖原累积病Ⅰ型与Ⅱ型是常染色体隐性遗传病，患者父母的再生育发生遗传风险为1/4，因此，应当做好产前诊断和新生儿筛查以及相关的遗传咨询。2022年07月14日823
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刘舒主任医师 广东省妇幼保健院 儿童内分泌遗传代谢科 问题1：糖原是什么？糖原累积病又是什么？我们知道，人体的生命活动所需要的营养素包括：碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、矿物质、水、膳食纤维。。等等，但为机体提供能量的，只有碳水化合物、脂肪和蛋白质三种，简称“三大供能营养素”。正常情况下，每种供能营养素所提供的能量，在身体总能量需求中所占的比例是不同的，其中，碳水化合物提供的能量最多，约占机体总需求的50-55%；脂肪次之，约占25-30%；最后是蛋白质，约占10%-15%。所以，碳水化合物是人体最主要的能量来源。人进食的碳水化合物（如米饭、面食、水果等），只有经过胃肠道消化，转变为葡萄糖，才能被吸收，使体内的血糖升高，为维持身体的各项功能和生长发育提供能量。体内血糖必须维持在一个正常范围，不能太高，也不能太低。当体内的糖类物质过剩时，机体就会将一时用不了的葡萄糖储存起来，很多葡萄糖分子聚集在一起，就成为糖原。储存在肝脏内的糖原，称为肝糖原，储存在肌肉里的糖原，称为肌糖原。肝糖原是人体糖原主要的储存仓库和血糖的最重要来源。当人体不进食时，肝脏内储存的糖原会释放出葡萄糖来，以维持体内血糖的正常水平，保证不发生低血糖。在肝脏释放葡萄糖的过程中，需要很多酶的参与，才能完成这一系列生化过程。糖原累积病（glycogen storage disease, GSD）就是在糖原代谢过程中的某一个酶缺乏，导致体内的糖原代谢障碍。糖原累积病在欧美的发病率约为1/20000~1/25000。由于酶缺陷的种类不同，临床表现多种多样。根据临床表现和生化特征，共分为十三型，其中以I型GSD最为多见。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有 8种，由这些酶缺陷所造成的临床疾病有12种亚型。其中，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型糖原累积病以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型糖原累积病以肌肉组织受损为主。以最常见的I型糖原累积病为例，由于肝脏缺少葡萄糖-6-磷酸酶，糖原不能释放出葡萄糖来，存在肝脏中的糖原越来越多，肝脏也越来越大，同时出现低血糖的症状。常见的表现如：孩子就会总是喊饥饿（血糖低所致的生理反馈）、大肚子（肝脏肿大）、不长个（血糖低，能量供应不足）、容易流鼻血（肝功能损害，凝血障碍）、贫血等症状。长期低血糖会引起机体内一系列的代谢紊乱，如：（1）血中乳酸增多、出现酸中毒；（2）血脂升高，导致臀部和四肢伸面出现黄色瘤（脂肪瘤）、向心性肥胖、腹部膨隆，体型呈“娃娃”状等；（3）尿酸升高，导致痛风和手足畸形；（4）肝肿大和肝功能损害，出现转氨酶升高，肝脏腺瘤等等。患儿如不经过治疗，会出现很多并发症，严重者导致死亡。问题2：为什么父母都正常，而孩子会患糖原累积病呢？糖原累积病是一类先天性遗传性疾病，主要的遗传方式是常染色体隐性遗传。也就是说，爸爸妈妈的致病基因上各发生了“1”个突变，他们的外表表现不出来，看起来和正常人一样，也就是我们常说的“致病基因携带者”。但当父母双方都把这个突变传给孩子，孩子在这个基因上携带了“2”个突变，就表现出病态，成为糖原累积病病人了。问题3：糖原累积病有没有根治的方法？糖原累积病属于基因突变所致的遗传代谢病，目前还没有根治的方法，只能缓解症状，改善患儿生活质量。近年有的亚型已研制出酶的替代治疗，即患儿缺少什么酶就补什么酶，如糖原累积病Ⅱ型（庞贝式病）目前唯一可能有效的药物是美国健赞公司生产的Myoenzyme，但国内没有，即便是这样，该药的价格也是极其昂贵的，一年治疗费用大约要30万美金，且终生使用，一般的家庭难以承受。大部分以低血糖为表现的糖原累积病的治疗可以采用高蛋白、高葡萄糖饮食，多次喂养，正餐间隔辅以生玉米淀粉的综合治疗，以维持血糖正常水平。综合饮食治疗不能治愈此病，但可以大大改善患儿的临床症状，提高生活质量，降低并发症所导致的致死致残率，但综合饮食治疗必须坚持终生。问题4：糖原累积病患儿饮食上有哪些需要注意的地方？1、 少量多餐，饮食以米面等粮食类的食物为主，可以辅以菜肉等，但一次不宜吃的过多，把血糖控制在正餐水平即可；2、 不宜吃太甜的食物，不宜喝含糖的饮料，因为这些食物和饮料，成分都以游离葡萄糖为主，进食后，血糖升得很快，但降得也很快，起不了维持血糖水平的作用；3、 对血尿酸高的患儿，不宜吃嘌呤含量高的食物，如海鲜、动物内脏、肉汤等；成年人应戒酒，同时多饮水。尿中有结石的患儿，要注意低盐清淡饮食，多饮水，这样一是可以稀释血液中的尿酸浓度，二是可以冲洗尿道，加速血液中尿酸和尿道结石排出速度。问题5：糖原累积病为什么需要定期随诊？1、 糖原累积病是一个罕见而病情复杂的遗传病，影响身体多器官系统，临床表现轻重不一，严重者危及患儿生命，有些情况家长不太容易自己处理，需要有经验的大夫随诊；2、 上次治疗之后，医生需要定期监测和评价治疗的效果，通过治疗方案，以提高疗效；3、 随着患儿年龄的增长，糖原累积病的其他一些合并症会有所显现，比如高尿酸血症所致的痛风、肝脏腺瘤、体格发育迟缓等，这些都需要及时发现和采取相应的治疗对策。2014年11月15日4556
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