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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 线粒体是人体重要的生产能量的细胞器，是人体细胞的主要能量来源。线粒体的基本功能是氧化可利用的底物，通过呼吸链电子传递合成ATP。因此，线粒体的结构和功能异常往往导致整个能量代谢过程紊乱，从而产生一系列疾病，其中最常见累及神经系统的是线粒体脑病和线粒体肌病，这是一组与遗传、代谢有关的疾病。若不累及中枢神经系统而仅累及肌,称线粒体肌病;若合并有中枢神经系统损伤及症候的,称线粒体脑肌病。线粒体肌病是指因遗传基因的缺陷导致线粒体的结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病；伴有中枢神经系统症状者，称线粒体脑肌病。此类线粒体疾病也可同时累及中枢神经系统，引起多种线粒体脑肌病。本病为一组临床综合征。线粒体脑肌病常见有下列临床综合征。一、线粒体肌病主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受不能，儿童和青年多见。病情进展缓慢，可有缓解复发。婴儿线粒体肌病有婴儿致死性和良性两种类型。致死性婴儿肌病多发生在出生后1周，表现为肌力、肌张力低下、呼吸困难、乳酸中毒和肾功能不全，多于1岁内死亡。良性婴儿肌病表现为婴儿期内肌力、肌张力低下和呼吸困难，1岁以后症状缓解，并逐渐恢复正常。最常见的基因异常为mtDNA3250位点上的突变。二、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）线粒体遗传病方式方式（母亲遗传）。主要临床特征为小脑共济失调、肌阵挛或肌阵挛癫痫。40岁以前均可发病，10岁左右起病多见。母系亲属可呈现部分表现型，如仅有耳聋或癫痫。伴随症状可有身材矮小、精神运动发育迟缓、神经性耳聋、视神经萎缩、眼肌麻痹、颈部脂肪瘤、周围神经病、心脏病和糖尿病。主要的突变基因是MT-TL1,80%患者有该基因突变；其他的线粒体基因突变还有MT-TC、MT-TK等近20个基因突变。三、慢性进行性外眼肌麻痹临床表现为眼球运动障碍、眼睑下垂、短暂复视，多伴有易疲劳和肢体近端无力。20岁以前发病者多见，任何年龄均可发病。遗传方式可为家族性或散发性，部分为母性遗传，也可以是常染色体显性遗传。研究证实mtDNA有杂合缺失，也有mtDNA10909位点产生一个新的PvuⅡ酶切位点，由单个碱基置换。 四、Leigh病（亚急性坏死性脑脊髓病）为家族性或散发性线粒体脑肌病。于出生后6个月～2岁内发病。50%的患儿3岁前死亡。典型症状为喂食困难，共济失调，肌张力低下，精神运动性癫痫发作以及脑干损伤所致的眼睑下垂，眼肌麻痹，视力下降和耳聋。临床上见到幼儿出现反复发作的共济失调，肌张力降低，手足徐动及呕吐症状应考虑此病。部分为母性遗传，部分为常染色体隐性遗传或X连锁遗传。涉及本病的线粒体基因有MT-ATP6、MT-TL1及MT-ND1等近30种。五、Leber遗传性视神经病（LHON）LHON是一种线粒体遗传病。致病基因由母亲遗传给后代。该病外显率低，男性发病率比女性高4~5倍。任何年龄均可发病，通常为20～30岁。临床表现为急性或亚急性中央视野缺损。开始为单眼视物不清，数周或数月后双眼均受累，视力损害通常较重，可致全盲。还可有中枢神经的症状和体征、周围神经病和心脏传导阻滞。能导致LHON发病基因有MT-ND1、MT-ND2、MT-ND4、MTIND5及MT-ND6;此外，MT-CYB、MT-C3及MT-ATP6的突变，也能导致LHON，但一般都是散发病例。六、Wolfram综合征 主要临床表现是青少年发病的糖尿病和耳聋。此病具有发病年龄不定，程度不一，累及多器官和母系遗传特点。遗传基础为mtDNA中tRNA亮氨酸(1eu)基因的3243位点发生A→G碱基置换。此病患者与MELAS综合征的表型突变一致。2019年08月20日3744
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蒋海山副主任医师 南方医科大学南方医院 神经内科 线粒体病分为广义和狭义两种概念：狭义的线粒体病是指由于线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)或核DNA缺陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。广义的线粒体病是指由于各种原因导致线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍，继而出现机体能量供给障碍继发的一组临床综合征。简单的打个比方，如果人体是一台机器，线粒体就是其中给机器供能的电池，这些电池组存在基因编码，也容易受到外界环境的影响，无论是基因编码错误，或者外界的不利影响都可能导致线粒体功能障碍，继而导致人体没有足够的能量来从事日常活动，从而导致人体多系统功能障碍。线粒体病的诊断分为四个层次：1、临床诊断：根据患者的临床表现，比如眼外肌麻痹、上睑下垂、复视、视力减退、听力下降、耳聋、运动不耐受、肌无力、肌电图提示肌源性病变、发育迟滞、难治性癫痫、卒中样发作、锥体系及锥体外系体征、脂肪发育异常、家族性糖尿病、身材矮小、多毛，以及心血管系统（心律失常、心肌病、心脏传导阻滞）、肾脏系统（肾小管酸中毒、氨基酸尿症、肾病综合征）、消化系统（不明原因呕吐、腹泻、腹痛，假性肠梗阻），尤其是多系统病变，而且有相关的家族史，可以考虑线粒体病的临床诊断；2、生化诊断：根据实验室检查结果，包括简易乳酸运动试验、最小运动量试验、血乳酸、丙酮酸、丙氨酸，脑脊液乳酸、丙氨酸，尿液三羧酸循环中间产物、尿有机酸代谢谱，头颅MRI、MRS、MRA、ASL，有条件可进行呼吸链复合物功能检测。如果有上述异常指标，可考虑线粒体病的生化诊断；3、病理诊断：根据肌肉活检结果做出病理诊断，通常取肱二头肌。评估有无破碎红纤维、破碎蓝纤维、SDH强反应性血管、COX染色降低或COX阴性、深染肌纤维、COX阳性血管、电镜异常线粒体。4、基因诊断：由于线粒体病是由线粒体基因和核基因两套基因病变所致，通常需要进行线粒体全长测序及相关核基因检测，以免造成假阴性结果。如果家族史调研，属于母系遗传模式，可考虑仅检测线粒体基因，属于孟德尔遗传模式，可考虑检测核基因。一旦考虑疑似线粒体病诊断，建议尽快到专业机构就诊，如南方医院神经内科，及广东省神经系统线粒体病协作联盟成员单位。按医生要求尽快入院，完善上述需要的检查项目帮助诊断，同时根据检查结果制定合理的治疗方案，同时会纳入相关患者病例管理系统，方便今后患者的随访及跟进。确诊或考虑线粒体病诊断可能大的患者首先要规范用药。目前常用的线粒体病治疗药物可采用鸡尾酒疗法。常用的药物有辅酶Q10、艾地苯醌、维生素E、硫辛酸、维生素B1、维生素B2、精氨酸、左旋肉碱、亚叶酸、瓜氨酸。但治疗的个体化用药最好通过基因筛查确定，因为不同基因突变患者使用药物治疗方案存在差异，应针对不同年龄段、不同基因突变患者，选择合适的给药方式和剂型。对于应用抗癫痫药物的患者，应避免使用巴比妥类和丙戊酸盐类药物，以防止加重对呼吸链的损害；并注意观察药物的毒副作用，如皮疹、精神症状等，必要时监测肝肾功能、血药浓度、血氨水平、脑电图；切忌自行停药、换药或减量，坚持在医生指导下调整用药。此外，应避免使用氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、利奈唑胺等可引起线粒体机能失调或损害的药物。避免使用二甲双胍等易造成酸中毒的药物。除了正规治疗外，还需要注重自己的院外护理。合理饮食：总体饮食原则少食多餐，每餐饮食量减少，增加就餐次数，避免饥饿和过食，帮助患者养成正确的饮食习惯。部分患者可考虑给予生酮饮食，即高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白的饮食疗法，补充维生素、微量元素、膳食纤维等，做到合理膳食，营养均衡；可给予含金属离子较多的碱性食物，如豆及豆制品、蔬菜水果、粗粮和多数鱼类，但要减少铁的摄入，减少自由基的形成；对于存在消化道症状的或者存在吞咽障碍的患者应该给予个体化饮食，根据不同病情选择流食或半流食等，必要时给予鼻饲喂养或静脉营养。个体化运动：评估和记录患者对活动量的耐受水平，制定个体化的活动量。对于肌病型患者，应适当进行耐力训练以改善运动不耐受的症状，如慢跑、快走、骑车、游泳等。若运动时出现心慌、气短、头晕、恶心、出汗、四肢颤抖等情况，可能为运动量超负荷所致，应立即停止运动，卧床休息。安全防护：患者通常患有不同程度的四肢无力，对于有一定自主活动能力的患者，应尽量有人陪同，避免长时间的活动，以防止意外摔伤；对于无自主活动能力的患者，应严格卧床休息，避免受伤。对于有抽搐发作的病人，应为其提供较为安静的环境，避免强光等刺激，加床档避免坠床。疼痛处理：当疾病累及中枢神经系统时，可能会导致头痛，发作性头痛常常会伴有呕吐，此时，应将患者头偏向一侧避免误吸；胸痛症状以心肌供血不足导致的心绞痛多见，心绞痛发作时应立即停止活动，卧床休息，安慰患者解除紧张情绪，有条件的给予低流量吸氧2-4L／min，严密观察患者心率、血压的变化，必要时及时就诊。并发症的预防：由于患者线粒体功能障碍以及营养摄入不足等原因，机体抵抗力较差易发生感染，一旦感染发生，严重者将危及生命。因此，应严禁与感染患者同室，定期对室内空气进行消毒；避免到人流量大的的公共场所活动，不可避免时应注意采取防护措施，如戴口罩等。对于长期卧床的患者，每日定时翻身，受压部位按摩，必要时使用防褥疮垫和防褥疮贴，以确保患者无褥疮的发生。心理护理：加强与患者的沟通，建立良好的亲缘关系，鼓励患者说出自己的心理感受，耐心倾听患者的叙述，解除精神负担，使其保持良好的心理状态，树立战胜疾病的信心；鼓励患者积极参加集体活动，使患者认识到自身价值与存在感，从而悦纳自己，珍爱生命；避免对患者产生精神刺激，调动患者积极的心理因素，遵守医嘱，坚持治疗，提高自身康复能力。本文系蒋海山医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2018年10月08日7914
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