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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 MELAS是线粒体脑肌病中较常见的一种类型,其临床主征是高乳酸血症、脑卒中样发作和癫痫。该病系线粒体遗传性疾病,没有治愈的方法,目前临床主要采用改善代谢的“鸡尾酒”疗法(见下图)以及对症支持治疗。 附病例小A,女,8岁,4天前出现发热,热峰39℃,没有其他不适,每天发热3~4次,服用退热药后体温可以下降至正常。2天后,到当地医院就诊,查血常规及CRP大致正常,给予“感冒药”治疗。本来以为就是感冒相关的头痛,可又过了1天,小A出现走路不稳,东倒西歪,伴有反应迟钝,表情呆滞,但没有抽搐、口角歪斜和肢体麻木。次日,出现头痛,以右侧额颞部为主,发热时疼痛明显,疼痛剧烈时伴有呕吐,热退后头痛缓解,不伴有头晕,偶有视物模糊,无重影。当地医生认为,小A感冒后出现走路不稳、表情呆滞和头痛,要警惕颅脑疾病,又因为有呕吐,因此同时做了头颅、腹部及盆腔CT扫描,但结果显示未见异常。此外,血常规、CRP、PCT、生化、尿液分析、腹部彩超、心电图等检查均未见异常。医生给小A体格检查发现,小A身高和体重都明显落后于同龄人,均低于-3SD水平。但是,家长说,小A早产,出生后呼吸困难,在新生儿科住院40天,期间还曾使用有创呼吸肌辅助通气。因此,家长说小A早产,从小抵抗力就不好,吃饭也比别人差一些,所以一直都瘦瘦小小的。医生问,以前曾有头痛发作吗?没有感冒的时候有没有头痛发作?小A父母说,孩子平时偶尔也有说头痛,半年前曾因“头痛和呕吐”就诊,期间也是做了头颅CT检查未见异常,住院治疗3天后好转。说当时没有感冒症状,只是单纯头痛。1个月前出现“近视”,看东西不清楚,测视力约近视250°。父母也觉得很奇怪,小A是个一年级的小孩,还没有读多少书,怎么就近视了,难道是因为经常给小A看手机导致的?也不对啊,父母从小担心小A眼睛受近视影响,有意控制看手机的时间。医生给小A体格检查发现,入院时小A身高及体重严重落后于同龄人-3个标准差,精神、反应差,营养不良貌,双眼对光反射稍迟钝,走路不稳,位置觉可疑异常(不能正确定位趾指),踝反射稍亢进,双侧巴氏征可疑阳性,脑膜刺激征阴性。头痛、视力改变、走路不稳以及神经系统体格检查异常,医生认为小A不是单纯感冒,很可能是神经系统出现问题了。小A头痛剧烈、持续,以头痛为切入点分析。小儿头痛的病因很多,一般看归纳为颅内疾病、颅外疾病和全身性病变。从上面的分析看,小A似乎是颅内疾病可能性大。导致头痛的颅内疾病包括:(1)感染性:如病毒脑、化脑、结核杆菌引起的结脑以及寄生虫引起的感染;(2)非感染性:如外伤、肿瘤、脑积水、良性颅内压增高或减低、脑血管畸形、自免脑、脱髓鞘病变、遗传代谢缺陷病和其他(如偏头痛等)。小A先有发热症状,医生自然要首先排除感染性病因。小A外周血血常规、CRP、PCT等感染指标不高,脑脊液检查正常(常规、生化、病原及涂片均未见异常),这些检查初步排除化脑和结脑的可能性。寄生虫脑炎也可以引起头痛剧烈,常见如广州管圆线虫感染,小A没有接触此类病原体的流行病学史,外周血及脑脊液的嗜酸性粒细胞也不高,因此也不支持。病毒引起的脑炎,脑脊液一般会有轻微改变,但也可以完全正常。小A脑脊液病毒病原学检查也未见异常,虽然不能完全排除病毒脑,但目前也没有支持的证据。此外,小A此前曾有多次在没有感冒的情况下出现头痛,特别是半年前那次,还因此住院数天。因此,医生考虑为非感染性颅脑疾病可能性大。没有外伤史,外院头颅CT未见异常,脑脊液压力正常,结合临床表现,因此初步排除肿瘤、脑积水、外伤和偏头痛等颅脑病变。脑脊液免疫学检查阴性,也初步排除自免脑。那么,就剩下两种可能性比较大的病因:颅脑血管畸形和遗传代谢缺陷病。医生给小A进一步做头颅MR平扫+增强、MRA检查,发现头颅血管未见异常,但是MR扫描发现:右侧顶颞枕叶大片皮层及皮层下白质改变。因此,考虑遗传代谢缺陷病导致的脑白质病变?儿童遗传代谢缺陷病相关脑白质病变的病因有很多,多数属于大分子病或重金属代谢异常所致,包括亚历山大病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、球形性脑白质营养不良和佩梅病。但是小A不仅有脑白质的改变,病变还广泛累及皮层及皮层下组织,而且是单侧的,这一点与上述常见的脑白质病变所有不同。医生发现小A多次血气分析提示高乳酸血症:高乳酸血症(lacticacidemia,LA):乳酸生成过多或乳酸代谢障碍等引起血乳酸水平升高(>1.8mmol/L)。当乳酸>5mmol/L,伴代谢性酸中毒(血浆PH<7.25),称之为乳酸性酸中毒。高乳酸血症在儿童非常常见,多数假性高乳酸血症,即由于哭闹、止血带加压抽血、抗凝剂(用肝素-氟化钠较好)和送检时间过长有关系。这种情况,在小婴儿尤其常见。有些时候,甚至需要镇静下抽血,以减少由于哭闹引起的假性乳酸增高。小A已经8岁,抽血时很配合,没有哭闹,血气抽完及时检测,因此初步排除假性高乳酸血症。真性高乳酸血症分为原发性高乳酸血症和继发性高乳酸血症:原发性LA:由于丙酮酸进行氧化代谢或糖异生过程中的酶先天性缺陷所致。丙酮酸氧化代谢过程分3个阶段:丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环(TCA)、电子呼吸链(ETC)及氧化磷酸化作用。继发性LA:其他先天性疾病包括脂肪酸β氧化障碍、有机酸尿症、糖原累积病等所致。非先天性因素如窒息、感染、血管阻塞、肝病、药物等。那么,如何区分这些不同原因的先天性高乳酸血症呢?可以根据个人史、病史及辅助检查初步判定。此外,通过检测乳酸/丙酮酸,辅助判断。小A的乳酸/丙酮酸检查如下:图:根据不同的生化特点判别具体代谢疾病(该图来自广妇儿遗传与内分泌科,李秀珍的主任课件)图:高乳酸血症的诊治思路(注:该图来自广妇儿遗传与内分泌科,李秀珍主任课件)根据上述结果及诊断图表,小A外周血的乳酸和丙酮酸含量升高,乳酸/丙酮酸比值偏高,提示机体氧化压力偏高,考虑以下原因引起:线粒体能量代谢障碍(线粒体呼吸链异常或三羧酸循环酶异常)。基于以上推论,对小A进行线粒体脑肌病进行基因检测发现该患者为线粒体基因m.3243A>G突变,为已知致病的热点突变。由此,结合临床诊断:线粒体脑肌病并发高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)。许多疾病都可以出现头痛症状,甚至是感冒头痛也很常见。那么,如何识别线粒体脑肌病呢?包括以下征象:体格及大运动里程碑发育迟缓,身高及体重落后于同龄人,通常瘦小,大运动里程碑落后;运动不耐受,容易疲劳,懒动,乏力;运动和智力倒退,倒退比落后更有意义;非感染性头痛,伴有精神反应差、四肢肌力下降,甚至视力和听力下降或丧失;身体多毛,尤其是躯干和四肢多毛;不明原因的高乳酸血症,排除哭闹、止血带和送检的影响;头颅MR出现脑卒中样改变,可以是对称性,也可以是非对称性;头痛,但是排除常见的感染性疾病,影像学具有上述特点;家族曾有类似病史的病患,或者夭折。如果头痛儿童,出现以上征象的一条或多条,需要考虑线粒体脑肌病的可能性。2022年07月02日 1555 1 0
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孙翀医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 什么是线粒体脑肌病?线粒体是真核细胞的能量代谢中心,其内膜上富含呼吸链—氧化磷酸化的酶复合体,可以通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP,为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。线粒体病就是一组由线粒体基因和/或核基因突变导致的线粒体呼吸链结构和功能异常的遗传性疾病,常累及多系统,其中神经及肌肉系统作为高耗能器官最容易受累,称为线粒体肌病/脑肌病。 MELAS的临床特点MELAS是线粒体病最常见的一种之一,它好发于20岁以前的年轻人,中老年仍有发病;以卒中样发作为特征性表现,具有母系遗传的特点。卒中样发作是MELAS特征性的表现,约发生在84.4%-99%左右的病人中,包括失语、偏盲、偏瘫、头痛、癫痫等;病灶所累及的区域并不按照血管分布且主要分布于皮层,故称为“卒中样”发作。每次卒中样发作可累及单侧或双侧大脑皮层,病灶可与前次发作部位相同或不同,症状持续数天到数周后恢复,但常遗留有脑萎缩。多次卒中样发作后往往会损害患者的运动能力、记忆力、智力、视力、语言能力等。其中癫痫发生在70.8%-96%左右的病人中,发作形式多样,部分发作和全面发作均有发生。反复发作的头痛在54-91%的病人中发生,常伴有呕吐,在卒中样发作的急性期头痛加重。听力损害发生在71-77%的病人中,常发生较早,多为感觉神经性耳聋,随着病程逐渐进展。虽然大多数患者早期生长发育正常,但是在55%-82%的患者中有身材矮小的症状。其他临床症状还包括发作性的脑病、记忆力减退、学习能力下降、肌强直、共济失调、眼外肌麻痹、视神经萎缩、视网膜色素变性、周围神经损害、精神障碍等。 其他系统中,心脏病变在18-30%的患者中可以被发现。心律异常、预激综合征、束支传导阻滞为心电图上常见的表现。部分患者心超可见左心室肥厚。胃肠道症状约发生在64-77%的患者中,食欲减退、恶心呕吐、便秘、腹泻、假性肠梗阻、胰腺炎均有发生。21-33%的患者伴有糖尿病,一型二型均可,一型多见。肾脏方面,范可尼综合征、肾炎性蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化症也有报道。此外,患者还会有生长激素、甲状腺激素、性腺激素以及甲状旁腺素低下。 MELAS的实验室检查特点实验室检查中,血乳酸升高是线粒体脑肌病中常见的生化异常,与线粒体功能障碍无氧酵解增加有关。文献报道最高达94%的MELAS患者有血乳酸升高,但是需要注意的是判断静脉血乳酸升高时需排除由于止血带过紧或受试者过度活动造成的人为升高。乳酸升高的特异度在34%-62%之间,敏感度在83-100%之间。相较于血乳酸,脑脊液乳酸对于诊断线粒体病受人为影响小。血乳酸/丙酮酸比值对于判断线粒体电子传递链障碍更有意义,但是只适用于血乳酸升高的情况。肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)是另一组需要关注的生化指标,其中LDH更易升高且更具有提示意义。 MELAS的影像学特点实验室检查中,血乳酸升高是线粒体脑肌病中常见的生化异常,与线粒体功能障碍无氧酵解增加有关。文献报道最高达94%的MELAS患者有血乳酸升高,但是需要注意的是判断静脉血乳酸升高时需排除由于止血带过紧或受试者过度活动造成的人为升高。乳酸升高的特异度在34%-62%之间,敏感度在83-100%之间。相较于血乳酸,脑脊液乳酸对于诊断线粒体病受人为影响小。血乳酸/丙酮酸比值对于判断线粒体电子传递链障碍更有意义,但是只适用于血乳酸升高的情况。肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)是另一组需要关注的生化指标,其中LDH更易升高且更具有提示意义。 MELAS的肌肉病理和基因检测特点肌肉活检是MELAS确诊的重要依据。改良Gomori染色(MGT)见肌纤维周边线粒体异常沉积,表现为破碎红纤维(RRF) ,这些异常沉积的纤维在SDH染色中表现为周边蓝色深染,HE中也可见周边深染。另外,SDH强反应性血管(SSV)是较为特征性的表现。在COX中可见肌纤维活性增高,少量肌纤维活性降低或缺失。 基因检测是MELAS确诊的金标准。其中80%的MELAS与m.3243A>G突变有关,7.5%的MELAS与m.3271T>C有关,尚有10%MELAS基因突变不明。但需注意的是,并不是所有m.3243A>G突变均导致MELAS的发生,还其他表型或无症状的情况。 MELAS的治疗现有治疗方法主要针对改善线粒体氧化呼吸链功能、减少自由基损伤以及对症治疗,同时需要注意避免有害药物及刺激,合理饮食与锻炼及定期随访。现研究表明精氨酸对于卒中样发作的治疗和预防可能有效。卒中样发作的急性期静脉应用可以缓解除头痛和视野损害以外的所有卒中样症状,间歇期口服精氨酸则可以减少卒中样发作的频率和严重程度。此外辅酶Q10、艾地苯醌、肌酸、左卡尼汀、维生素B、 C、E、硫辛酸、糖皮质激素等也认为有益于MELAS患者,但均缺乏临床研究证据。对症治疗也十分必要。如抗癫痫治疗、止痛药的应用及营养支持。同时需要治疗并发症,包括心脏病、糖尿病、耳聋、精神障碍等。2020年04月19日 7258 0 5
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2019年12月24日 2104 0 0
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魏妍平副主任医师 北京协和医院 神经科 文献中提到的可能对线粒体病有治疗效果的药物包括辅酶Q10、ATP、维生素C、B1、B2、E、K1、K3、烟酰胺、肌酸、硫辛酸、盐酸精氨酸等[2-9]。所谓鸡尾酒疗法的作用靶点在于线粒体功能异常的最终共同路径,其药物组成和剂量还需要长期临床观察,但最常用的是辅酶Q10,维生素E,C。目前关于辅酶Q10的疗效研究多数基于病例报道或者无对照的病例研究,并且病例数不多,用药时间长短不一,药物剂量30-300mg/d。即使大剂量辅酶Q10 100-3000mg/d 副作用也罕见。辅酶Q10是一种天然的脂溶性泛醌。其对氧化磷酸化缺陷的可能治疗机制是将电子从复合物1和2传递到复合物3,而后者与ATP的合成偶联。其还原形泛醇可抑制脂质过氧化,并且保护线粒体内膜的蛋白和DNA免受氧化损伤。已经发现辅酶Q10对于一系列氧化磷酸化缺陷的患者可改善其临床症状,包括心脏传导缺陷和眼球运动异常的改善,肌无力和运动不耐受的减轻,生化指标如乳酸和丙酮酸也有改善。一项为期6个月的治疗观察发现辅酶Q10可改善氧化磷酸化功能,并且增加ATP的合成。但目前尚缺乏大规模随机双盲对照的临床试验。尽管辅酶Q10对于细胞代谢很重要,但迄今为止仅有一篇关于辅酶Q10缺乏的临床报道。多数辅酶Q10缺乏是继发于其他原因的,肌肉原发性辅酶Q10缺乏导致的线粒体脑肌病主要表现为肌肉可见破碎红纤维和脂质沉积,反复的肌红蛋白尿,癫痫,共济失调和精神发育迟滞。该类患者用辅酶Q10后上述症状明显改善。维生素C作为还原剂,具有抗氧化作用,可降低氧自由基的损伤。和维生素K3 合用可直接为细胞色素C提供电子,可有效改善复合物3 缺乏患者的症状,也可用于其他氧化磷酸化缺陷的患者。核黄素(维生素B2)是FMN和FAD的前体,可作为复合物1和2 的辅因子。核黄素缺陷的大鼠可发现线粒体生化功能和形态学异常。目前证实对于复合物1缺陷患者应用核黄素可改善症状。尤其对于复合物1缺乏的肌病型效果更好,治疗后肌力改善,运动不耐受减轻,复合物1中的酶活性升高。维生素B2治疗氧化磷酸化缺陷的剂量是30-300mg/d。维生素B1是丙酮酸和a酮戊二酸氧化脱羧过程中的辅酶。可能通过增强丙酮酸脱羧而提高需氧糖酵解,从而降低血乳酸和丙酮酸水平。曾报道2例家族性维生素B1 缺乏,表现为肌病,且mtDNA3243位点突变,补充维生素B1后症状改善。对于氧化磷酸化缺陷的患者维生素B1常和其他辅因子合用,剂量25-300mg/d。维生素E可清除自由基和防止脂质过氧化,从而保持细胞膜的完整性。复合物1功能损伤时自由基生成增多,受累组织的生育酚与胆固醇的比例降低,反映生育酚的消耗增加。几项研究表明维生素E和辅酶Q10合用疗效更强。但维生素E对于线粒体病的疗效有待进一步证实。总之,口服维生素和辅因子具有用药方便,价格低,副作用少,基于目前尚缺乏针对线粒体疾病的特异性治疗,联合应用维生素和辅因子不失为治疗线粒体疾病的手段。本文系魏妍平医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2011年10月17日 28004 6 10
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 慢性进行性眼外肌瘫痪是一种线粒体病,主要以眼外肌的瘫痪为主,部分患者随疾病的发展出现严重的心脏病和视力的丧失,少数患者出现肢体的无力,一般药物治疗对于眼外肌瘫痪没有明显效果,药物治疗是否可以延缓心脏病或视网膜病的发展,还不清楚。我们诊断的患者有接近100例,这些患者目前是否出现了心脏问题以及视网膜问题,我们也不清楚。国外报道,这样的患者90%存在抑郁状态,这也是我们担心的事情,萧瑟秋风中,他们的心情可能更差。由于长期没有他们的信息,我们非常担心。特此建议这些患者能够到医院来复诊,对心脏、视网膜进行检查,对大脑功能以及精神状态进行评估,我已经安排专门的大夫,在2011年10月中旬到2012年1月底这段时间负责患者的来诊,进行心脏、视神经和脑功能的检查。目前已经和相关科室进行协调。2011年10月16日 4352 0 1
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魏妍平副主任医师 北京协和医院 神经科 患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 03年发病(14岁)头痛,呕吐癫痫等症状.04年核磁检查脑左右枕叶有病变。05年上海华山医院肌肉活检诊断为线粒体脑肌病2010年12月北大医院基因检查243点突变.再次诊断为线粒体脑肌病 病情反反复复。目前每天口服辅酶q10 200mg,硫辛酸200mg。开浦兰500mg(上午)。得理多500mg。精氨酸200mg。复合维生素b二粒。维生素c300mg, 服药太多了,能否针灸治疗,谢谢了北京协和医院神经科魏妍平:根据基因检查和肌肉活检结果诊断线粒体脑肌病比较明确。应为MELAS型,这种类型治疗上应该长期服用精氨酸,辅酶Q10,硫辛酸,以及多种维生素治疗。您的口服药物应该长期服用。并且应该严格控制癫痫,避免发热和各种感染。注意饮食,避免饥饿,睡前加餐,鼓励有氧运动,以增加线粒体数量。针灸对于急性期的肢体瘫痪可能有帮助,病情稳定其帮助不大。患者:谢谢魏教授。2010年12月北大医院治疗后,现在计算能力下降。理解能力差,恢复很慢。以后计算能力理解力能否好转2011年10月14日 6197 0 3
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 线粒体有4个功能,包括产生ATP、形成氧自由基、参与细胞凋亡和产生自由电子,ATP的产生主要依靠糖和脂肪的代谢。线粒体病是这四个功能异常。治疗针对这四个方面。1.一般治疗:感染或精神刺激均可以导致能量消耗增加而诱发疾病,所以应当防止感染和精神刺激的发生。药物可以导致线粒体或能量代谢的异常,特别是氨基糖甙类抗生素应当尽可能不要采用。有氧耐力锻炼可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体氧化磷酸化相关酶的活性水平,提高患者的肌力。饮食成份中碳水化合物和脂肪含量不要太高,要用亚生铜饮食,一日多餐,给予氨基酸饮食。让孩子多睡觉。2.药物治疗:可以给予艾地苯醌、辅酶Q10、尼克酸、亚叶酸、肉碱、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素E、维生素K等药物。辅酶Q10能抑制脂质的过氧化、抗自由基和直接传递电子给复合酶Ⅲ,维持线粒体内腺苷酸浓度,增加ATP的合成和减少细胞的钙超载,可以提高患者运动耐力,降低血乳酸,使卒中样发作和癫痫停止。一般50-200mgtid,最高剂量可达1000mg/d。维生素C和维生素E为氧化还原剂,一般给予维生素C10mg/kg/d或100-400mg/d。维生素E为200-1200IU/d。维生素K是NADH向辅酶Q和细胞色素C传递电子的重要载体,维生素K1为10mg/kg/d,治疗酶复合体Ⅰ或Ⅲ缺陷型的线粒体病,维生素K3为5-80mg/d。左旋肉碱促进脂肪代谢,一般300-1000mgtid。维生素B2也让具有促进能量代谢作用,一般50-200mg/d。精氨酸,治疗患者的代谢性酸中毒。一般大剂量口服,一日3克。丙酮酸钠,0.5-1g/kg/d。艾地苯醌(0.5mg/kg/日)治疗可提高患者肌力、运动耐力、协调性并减轻患者疲劳感,可以用到900毫克/d。与琥珀酸盐合用治疗mtDNA大片段缺失的患者可改善呼吸链功能。能够透过血脑屏障,更利于MELAS的治疗。亚叶酸,对KSS患者可改善患者头颅MRI的白质病变,MELAS也可以采用。EPI-743,是维生素E的衍生物,作用更强,而且价格适中,可以用于各种线粒体的治疗。牛磺酸可以使用。POLG基因突变可以给予烟酰胺核糖和二甲双胍的双重治疗,挽救了POLG突变星形胶质细胞的线粒体吞噬缺陷和线粒体功能障碍。中药可以用黄芪治疗,可能有效。急性期可以给与糖皮质激素短期治疗,主要是给予精氨酸和依达拉奉治疗,艾迪苯醌也有效果。避免使用影响线粒体功能的药物。布比卡因、β受体阻滞剂可影响呼吸链功能,他汀类药物引起内源性CoQ10降低,丙戊酸盐引起肉碱耗竭,巴比妥及氨基糖甙类抗生素影响线粒体蛋白合成及线粒体的大小,双胍类药物诱发乳酸升高。对于手术病人应尽量选择局部麻醉,需进行全身麻醉的患者应尽量避免过度镇静抑制呼吸以及使用加剧心脏传导阻滞的药物,尽量减少机体能耗,维持内环境的稳定。3.不同症状的控制癫痫、血糖、酸中毒、心脏损害、胃肠症状和肺部感染的控制对于患者均可能是挽救生命的治疗。在线粒体病治疗的一般药物基础上需要注意:酸中毒:用精氨酸、维生素B2以及丙酮酸钠治疗癫痫症状:妥泰和左乙拉西坦为首先选择药物,拉莫三嗪和劳拉西泮配合也是最佳搭配,要足量用药。控制了癫痫,就可以控制大部分的疾病发作。一般不要用丙戊酸钠、卡马西平以及卡帕喷丁,这些药有线粒体毒性。卒中症状:大剂量精氨酸和艾迪苯醌(300毫克),可以防止发作。糖尿病:加胰岛素治疗肌肉无力:硫辛酸加一水肌酸治疗,乳酸酸中毒严重的患者一般不要采用。烟酰胺每日50-200毫克有效。而肌酸要每天二次,一次5克,治疗2周,而后降低到2克。一日二次。要和辅酶Q10同时用。4.手术治疗:眼外肌瘫痪可以做整形手术,听力丧失可以做耳蜗植入术等。5.增强线粒体自噬,线粒体自噬可以清楚突变的异常线粒体,达到控制疾病的目的,雷帕霉素可以试用。本文系袁云医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2011年03月18日 33315 8 25
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