-
周晓副主任医师 安徽医科大学第二附属医院 胸外科 最近以PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗拉开了攻克SCLC的序幕。 肺癌目前仍然是全球范围内发病率和死亡率最高的肿瘤。根据GLOBOCAN 2018年公布的数据，所有新发肿瘤中，肺癌占比为11.6%；其导致的死亡则占全部肿瘤的18.4%。 小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）约占肺癌的15%，且几乎全部发生在吸烟者中，每年约有25万人死于SCLC。 1815年医学家们便开始独立研究肺癌，但直到1926年英国医生报道了小细胞肺癌（又称SCLC）。又过了30多年，医学专家提出可以将SCLC分成局限期（LS）和广泛期（ES）——这一分期修正后也被沿用至今（VALG分期）。 回顾SCLC 90年治疗史的二个黄金阶段 第一个黄金阶段：发现SCLC对化疗敏感 起初医学家试图通过手术根治SCLC，但在70年代初他们意识到SCLC容易出现远处转移: Matthews等人1973年对死亡前30天内行根治性手术的SCLC病人尸检后发现SCLC在诊断时通常已经发生广泛的转移，SCLC的治疗策略向化疗发生了演化，但治疗后极高的复发率却让人步履维艰。上世纪70到80年代间，人们试图通过增加化疗剂量密度以期增加疗效，但收效甚微。 70年代末，斯隆凯特琳癌症中心报道了依托泊苷联合顺铂在SCLC中的疗效，后续含铂双药化疗在80年代逐渐奠定了其一线标准治疗的地位。但是含铂双药化疗并没有明显改善SCLC患者的生存预后。对于LS-SCLC，疾病诊断后的生存为15-20个月，而5年生存率仅10%-13%。对于ES-SCLC，生存则仅为8-13个月， 5年生存率则仅为1%-2%。复发性或者难治性的SCLC生存尤其差，仅为2-6个月。因此，SCLC的治疗代表了一个迫切需要新进展的领域。 第二个黄金阶段：新的药物和治疗方式涌现 然而，从1997年开始，对SCLC的研究戛然而止，没有新的药物或治疗的探索，SCLC进入了被遗忘的阶段。直到2012年，美国国会定义SCLC为难治性疾病，呼吁社会给予特殊的资金支持和临床科研的关注。与此同时，世界范围内掀起了转化研究的热潮，很多潜在的分子靶点/信号通路被发现，甚至进入临床研究。这使得医学家们重新点燃了研究探索SCLC的热情，新的药物和治疗方式不断涌现，SCLC进入第二个黄金阶段。 2012年SCLC开启了免疫治疗的篇章，试验药物逐渐丰富，治疗方式逐渐多样，为SCLC的治疗带来了新希望。近几年，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在SCLC的三线、二线治疗已取得了初步的进展。目前，纳武利尤单抗单药已经被批准用于复发性SCLC三线治疗，纳武利尤单抗联合Ipilimumab以及帕博利珠单抗单药治疗SCLC是目前得到美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的二线治疗方案。 总的来说，免疫三线、二线、维持治疗在SCLC的探索虽然有些进展，但并未出现较大惊喜。2018年，IMpower133研究以 “划时代”的意义出现在大众视野，成为了第一个SCLC一线治疗得到PFS和OS双终点阳性结果的III期研究。 近日，美国肿瘤临床学会（ASCO）在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）杂志发布了“2020年临床肿瘤学进展年度报告”，公布了过去一年中最重要的临床研究进展。报告中指出SCLC几十年来获得了首次重大进展，免疫检查点抑制剂延长了ES-SCLC的生存期。基于IMpower133研究结果，FDA批准了阿替利珠单抗（Atezolizumab）+化疗用于ES-SCLC的一线治疗。 免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线方案 SCLC的治疗主要取决于疾病的分期。对于ES-SCLC, 免疫治疗联合化疗是一种新的标准治疗方案。IMpower133研究显示，卡铂+依托泊苷（EP）联合阿替利珠单抗可以较单纯化疗显著提高病人的无进展生存（PFS：5.2个月 vs 4.3个月, 进展或死亡风险降低23%, P=0.02）和总生存（OS：12.3个月 vs 10.3个月）[ HR 0.76 (0.60, 0.95)，p=0.0154）] ，降低了24%的死亡风险。18个月OS率的结果显示，阿替利珠单抗组为34%，显著优于对照组的21%。 2019年世界肺癌大会报道的CASPIAN研究，对于ES-SCLC的一线治疗，免疫联合化疗再次取得了阳性结果。该研究结果进一步印证了IMpower133研究的结果，确立了PD-L1单抗联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗的地位。 关于铂类化疗药物的选择，既往针对四个临床试验的Meta分析并未发现卡铂或顺铂在SCLC一线治疗后生存有所差异(OS HR 1.08; P=0.37；PFS HR 1.10; P=0.25)，但是病人在接受卡铂治疗后有更显著的血液学毒性，顺铂则是和更多的非血液学毒性相关。较双药方案，提高化疗剂量密度的方法，譬如化疗药物维持治疗、三药或者四药化疗、非交叉耐药方案交叉或者序贯治疗均不能使病人获得显著获益，因此不做推荐。 ES-SCLC患者一线治疗后5-6个月内经常发生疾病的复发和进展。SCLC的后续治疗方案取决于病人的体力状态，一线治疗后缓解时间等，可供选择的治疗十分有限，主要包括免疫治疗、化疗以及姑息治疗。对于ES-SCLC一线治疗后，若患者化疗反应良好且体能状态佳，可考虑预防性全脑照射以减少症状性脑转移的风险。 ES-SCLC的后线治疗选择还有哪些？ ES-SCLC患者一线治疗后5-6个月内经常发生疾病的复发和进展。SCLC的后续治疗方案取决于病人的体力状态，一线治疗后缓解时间等，可供选择的治疗十分有限，主要包括免疫治疗、化疗以及姑息治疗。 对于免疫治疗，NCCN 2020年第三版SCLC指南提供的方案包括帕博利珠单抗单药治疗，以及纳武利尤单抗±Ipilimumab。在KEYNOTE-158试验中，帕博利珠单抗单药治疗复发性SCLC的客观缓解率（ORR）为18.7%，中位PFS为2.0个月，中位OS为9.1个月。根据Checkmate032临床试验，复发性SCLC接受纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗后的客观缓解率、中位缓解持续时间（DoR）和中位OS优于纳武利尤单抗单药治疗(ORR: 25% vs 11%, 中位DoR: 11.7个月 vs 未达到，中位OS: 7.9个月 vs 4.1个月)。 对于靶向治疗，小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在中国已获批用于SCLC三线及以上治疗。 对于化疗，NCCN推荐包括拓扑替康单药在内的治疗方案，其中拓扑替康单药治疗后的生存约为25周。对于一线治疗6个月之后复发的患者，可以使用原方案进行再诱导。 总结 SCLC的医学史是一个充满失落、波折与希望的故事。无数次折戟沙场，鲜有笑傲江湖，SCLC的战场可谓异常残酷。以PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗拉开了攻克SCLC的序幕，但能够从免疫治疗获益的人群依然有限。未来还有很多问题值得思考和探索，让我们一起不断努力去解开更多的谜题，造福更多患者！2020年03月01日
2703
1
1
-
孙健勇副主任医师 空军军医大学唐都医院 胸腔外科 2月13日，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下重磅肿瘤免疫创新药物泰圣奇?联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，这是泰圣奇?在中国获批的第一个适应症，标志着罗氏在中国正式进入肿瘤免疫治疗领域。 泰圣奇? (英文名：Tecentriq?，通用名：阿替利珠单抗atezolizumab)联合化疗是全球第一个，且目前中国唯一一个获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的肿瘤免疫疗法。 泰圣奇?（阿替利珠单抗），也是超过30年来第一个被证明给小细胞肺癌患者带来明显获益的创新药。 临床需求迫切 小细胞肺癌患者5年生存率仅2% 肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌种，近年来中国肺癌发病还呈现出快速增长的趋势。 吉林省肿瘤医院党委书记、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员程颖教授介绍： 肺癌根据病理类型，可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中小细胞肺癌约占肺癌的15%。小细胞肺癌是一种侵袭性强，增殖迅速的恶性肿瘤。 根据流行病学统计，小细胞肺癌与吸烟及二手烟暴露有密切关系，超过80%的小细胞肺癌患者有吸烟史。? 小细胞肺癌患者的预后极差，有2/3的患者初诊时就已经到了广泛期，即疾病发现时候已出现了远端器官或淋巴结转移，确诊后 5 年平均生存率只有 2% ?。目前化疗是广泛期小细胞肺癌最常见的临床治疗方案，但仅有20%的广泛期小细胞肺癌患者接受治疗后会出现症状完全缓解，往往很快又出现耐药，5年生存率极低。 全球科学家一直在针对小细胞肺癌进行各种创新药物研究。自1970年以来，全球有40项针对小细胞肺癌的三期临床试验，但绝大部分试验都以失败告终。小细胞肺癌患者亟待更加有效的创新治疗方案。 30年首个突破 泰圣奇?降低小细胞肺癌患者死亡风险 本次国家药品监督管理局批准泰圣奇?（阿替利珠单抗）联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，主要依据全球多中心三期临床试验IMpower133试验结果。该试验入组403名广泛期小细胞肺患者，随机分为两组，对比泰圣奇?（阿替利珠单抗）联合化疗，与单一化疗治疗小细胞肺癌的疗效和安全。 根据该研究，对比化疗手段，泰圣奇?联合化疗可以显著延长小细胞肺癌患者的总生存，降低该研究受试患者死亡风险30%。 作为IMpower133研究的中国主要研究者，程颖教授介绍： 泰圣奇?联合化疗组的小细胞肺癌患者中位生存期为12.3个月，而化疗组患者仅为10.3个月。这是首次看到广泛期小细胞肺癌患者的的中位生存期超过一年。 泰圣奇?（阿替利珠单抗）联合化疗组可以显著降低疾病恶化和死亡风险（PFS=5.2 vs 4.3个月；HR=0.77，95% CI: 0.62-0.96；p=0.017），研究同时也提示泰圣奇?（阿替利珠单抗）联合化疗组可以给小细胞肺癌患者带来持久的获益。在13.9个月的随访中，发现实验组疾病持续缓解的患者比例是化疗组的3倍（15% vs. 5%），在更长时间的随访中，接受泰圣奇?（阿替利珠单抗）联合化疗组，1/3的患者生存超过18个月，对比化疗组的21%有明显的升高。在安全性方面，泰圣奇?联合化疗组的表现与泰圣奇?既往的安全性一致。 程颖教授表示： IMpower133研究是广泛期小细胞肺癌免疫治疗的里程碑式研究，是30年来广泛期小细胞肺癌一线治疗的首次重大突破，泰圣奇?联合化疗方案取代了传统一线化疗方案，成为广泛期小细胞肺癌的一线治疗新标准。阿替利珠单抗的获批也意味着中国小细胞肺癌进入了一个崭新的时代，小细胞肺癌进入了免疫新时代。 打造生态圈 罗氏助力中国肺癌防治事业 泰圣奇? 是罗氏自主研发的用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD1的肿瘤免疫疗法不同，泰圣奇?通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，不但可以阻碍PD-L1与PD-1受体的结合，还可以阻止PD-L1和B7.1受体结合，既帮助人体免疫系统识别肿瘤细胞，又可以进一步激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞。 目前罗氏正在同步进行9个针对泰圣奇?的大型全球三期临床试验，评估其在一些临床急需或尚无有效疗效的肿瘤领域，如肝细胞癌、三阴性乳腺癌等领域。泰圣奇?已经在美国、欧洲等地获批用于一线治疗特定非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等。 罗氏制药中国总裁周虹表示： 2019年3月，美国FDA批准泰圣奇?小细胞肺癌适应症，不到一年的时间，泰圣奇?小细胞肺癌就在中国获批，再一次见证了中国政府加快新药审评审批，让中国患者能够与欧美同步用上最新药物的决心和成绩。小细胞肺癌是泰圣奇?在中国获批的第一个适应症，我们期待未来泰圣奇?更多的适应症在中国获批，满足中国肿瘤患者的未尽之需，助力健康中国2030的实现。 _ 泰圣奇?小细胞肺癌获批后，标志着罗氏制药在中国实现了肺癌治疗的全覆盖，产品管线涵盖了针对EGFR突变非小细胞肺癌的特罗凯?， 针对ALK阳性非小细胞肺癌的安圣莎?，以及靶向抗血管生成药物安维汀?，是目前产品线最为丰富的制药企业之一。此外罗氏也在NTRK、ROS1等肺癌罕见靶点正在进行三期临床研究，进一步推进肺癌的个体化治疗。 参考文献： [1] cancer.org | 1.800.227.2345 [2] Schabath, et al. Lung Cancer. 2014 Oct;86(1):14-212020年02月13日3699
1
1
-
刘晓梅副主任医师 锦州医科大学附属第一医院 肿瘤科 2019 WCLC报道的CASPIAN研究显示，针对广泛期SCLC一线采用PD-L1单抗Durvalumab联合化疗，明显优于目前标准方案化疗，取得了总生存期（OS）获益。2019 ESMO会议更新的数据显示，IMpower133经过22.9个月的随访，可观察到阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷在一线治疗ES-SCLC患者OS方面的持续改善。如何来选择SCLC免疫治疗优势人群？PD-L1可作为疗效预测的标志物，后期研究也可能会筛选到更好的一些生物标记物来联合选择优势患者进行免疫治疗。另一些研究显示，某些靶向治疗药物对小细胞肺癌也有一些临床上的获益，抗血管生成药物安罗替尼对比安慰剂三线及三线以上治疗小细胞肺癌的研究（ALTER1202）显示，安罗替尼治疗可明显延长中位OS。所以，免疫联合靶向或者联合抗血管生成药物，可能在SCLC选择性人群中会获得突破性的进展。2019年12月11日2789
0
0
小细胞肺癌相关科普号
张瑛医生的科普号
张瑛 主任医师
朝阳市第四医院
胸外科
197粉丝21.3万阅读
申龙海医生的科普号
申龙海 副主任医师
盘锦辽油宝石花医院
肿瘤中心
849粉丝14万阅读
王玉芳医生的科普号
王玉芳 副主任医师
聊城市人民医院
放疗科
21粉丝1.5万阅读