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谢冬主任医师 上海市肺科医院 胸外科 什么是胸膜间皮瘤？是癌症吗？能开刀吗？能活多久？——遇到恶性胸膜间皮瘤莫慌张同济大学附属上海市肺科医院胸外科 谢冬一、什么是恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤(Malignant pleural mesothelioma, MPM)起源于胸膜间皮细胞, 是一种较少见的高侵袭性肿瘤，预后较差，其发病多与石棉暴露史有关。 二、恶性胸膜间皮瘤的发病因素是什么？石棉是MPM的首要致病因素，从石棉暴露到发病，潜伏期约为30～50年，80%的患者具有职业暴露史。猿病毒(SV-40)是MPM的另一个重要致病因素，体外试验和动物模型均表明人间皮瘤细胞对SV-40高度敏感，并且多表达该病毒序列13、14。此外，BAP1基因多态性以及体细胞突变也与MPM的发病相关。石棉瓦三、如何早期诊断胸膜间皮瘤？1.分子诊断和早期诊断间皮素mesothelin是是目前最有效的MPM血清生物标志物，其诊断MPM的特异性为95％，敏感性为32％（只有30%的患者间皮素会升高，如果发现间皮素升高，诊断为间皮瘤的准确性为95%）。间皮素值的变化还可用于评估MPM治疗反应和预后。间皮素（化疗前）大于5 nmol/L是显著负性预后指标。化疗后间皮素降低的患者预后显著优于升高者（19个月对比 5个月，P<0.001）。细胞或病理学检查包括穿刺活检与开胸或胸腔镜下活检。CT引导下穿刺诊断符合率约60-85%。但细胞学检查在恶性胸膜疾病鉴别诊断时仍有较大局限,确诊常需进一步做免疫组化,故需较多标本。胸腔镜活检由于微创且能直观反映胸膜病变范围、获取足够标本,有利于诊断和分期,因此是MPM诊断和鉴别诊断最佳方法。以下是典型恶性胸膜间皮瘤的CT表现四、胸膜间皮瘤的分型、分期与预后MPM的病理组织类型：(1)上皮型是最常见的组织学类型，由多角形、卵圆形或者立方形细胞组成，常伴胸腔积液，预后较好。(2)肉瘤型由梭形细胞构成，排列成束状或杂乱分布，通常形成纤维肉瘤样或所谓恶性纤维组织细胞瘤样外观，通常不伴有胸腔积液，预后最差。(3)混合型指同一肿瘤中具有上皮样和肉瘤样结构，其中每种类型至少占肿瘤的10％。SEER统计，近30余年来，MPM的生存期改善有限，确诊后中位生存期为7-17个月，5年生存率仅为9%。上皮亚型预后较好，肉瘤亚型预后较差，其他提示预后不良的因素包括：ECOG评分低，男性，年龄大于75岁等。Cao等回顾分析，发现组织亚型、淋巴结状态以及手术切除的彻底性是MPM最重要的预后因素[2]。五、外科治疗进展 1.术式分类MPM主要手术治疗目标包括：缓解呼吸困难，控制胸腔积液，降低瘤负荷，根治性切除手术达到彻底治愈疾病。术前根据手术目标，选择手术方案。MPM的外科治疗主要分为诊断性手术、姑息减症手术(胸腔引流和胸膜固定术)以及减瘤根治手术(胸膜切除术／胸膜剥脱术和胸膜外肺切除术)。2011年间皮瘤分期委员会统一定义MPM术式名称[3]：1）EPP: 完整切除壁层胸膜、脏层胸膜、同侧的全肺、心包以及膈肌。如果心包或膈肌没有受累征象，则可予以保留。2）扩大的胸膜剥脱术（Extended P/D）:脏层和壁层胸膜切除，切除所有肉眼可见的肿瘤组织，并切除膈肌和/或心包。3）胸膜剥脱术（P/D）: 壁层和脏层胸膜剥脱，切除所有肉眼可见的肿瘤组织，不合并心包或膈肌切除。4）部分P/D: 为诊断或姑息性治疗的目的，部分切除脏层胸膜或壁层胸膜，仍有肉眼肿瘤残留。 2.手术指征与患者选择EPP手术仅适用于有较好Ps评分、无其他并发症、Ⅱ～Ⅲ期、上皮型，无纵隔淋巴结转移患者。高危风险患者，如肉瘤型或混合型病理分型，不推荐接受EPP手术。对于可手术的早期患者(I期、无N2淋巴结转移)，首选P/D手术； P/D手术也适用于不能接受EPP手术的晚期MPM患者。建议患者接受EPP或P/D手术之前行纵隔淋巴结活检。NCCN指南小组不推荐Ⅳ期或肉瘤型患者接受手术治疗，建议行化疗[4]。除非需进行某些临床试验，否则N2患者不推荐行手术治疗。3.手术方法根治性治疗包括：扩大胸膜肺切除术（EPP）和胸膜部分切除术，局部晚期胸膜间皮瘤病灶能通过EPP被完全切除，即切除患侧全肺和脏、壁层胸膜，同时切除任何受累的心包膜和隔膜，缺失的部分可用人工合成材料修补重建。原先胸膜活检和引流胸水的位置也应被切除，以防存在肿瘤种植转移。手术中需清扫脏、壁层胸膜淋巴结进行准确的术后病理分期。早期、肺脏和周围组织未受侵的病人多行胸膜部分切除术。胸膜全肺切除术，完整切除壁层胸膜、脏层胸膜、同侧的全肺、心包以及膈肌。如果心包或膈肌没有受累征象，则可予以保留。术中剥离膈肌时需特别注意腹膜的完整性，避免腹腔种植播散。心包的切除范围上方应超越大血管水平，下方应达到膈肌中心腱水平。膈肌缺损与心包缺损通常以人工材料（如聚四氟乙烯补片）加以修补。对于年轻或儿童病人，为避免因身体成长而导致补片破损或因此引起的胸壁畸形和限制性肺部疾病，可利用带血管蒂的背阔肌肌瓣或阔筋膜行膈肌的一期或二期修补。术中彻底减灭肿瘤细胞，可以显著减低局部复发率，但手术创伤大，近年来，EPP围手术期死亡率下降至5%以下，围术期并发症率约为50%，EPP的无病生存期相对于P/D显著延长。胸膜切除剥脱术手术径路与EPP一致，壁层胸膜剥脱后，钝、锐性结合剥离脏层胸膜，根据手术难易程度可以选择切除膈肌或剥离膈肌表面胸膜，尽可能剥脱叶间裂、后肋膈沟以及膈肌中心腱部位的胸膜。术后负压吸引促进肺复张，尽量缩短肺漏气时间。4. EPP与P/D手术选择EPP与P/D手术孰优孰劣，尚存争议：EPP的围术期病死率从33%下降到目前的小于5%，但其并发症率仍高于50%[5-8]。EPP手术的优点包括对肿瘤组织的切除彻底性以及能提高术后辅助放疗的剂量，较P/D手术局部控制率高。P/D手术的优点在于能减少术后相关病死率及并发症。Flores等[7]统计663例手术病例，发现P/D的生存率优于EPP，并发症率远小于EPP，但其研究可能存在选择性偏倚，P/D组早期患者比例较高。Treasure等开展MARS试验，分为EPP手术组与非EPP组(化疗组)，结果发现严重副反应EPP组高于非EPP组，EPP术后局部复发率0～37％，即使联合多学科治疗，EPP手术亦未能提高术后生存率，故不提倡MPM患者行EPP手术治疗。一些Ⅱ期临床研究结果指出，根治性外科手术如EPP术联合新辅助化疗与辅助半侧胸廓放疗有助于提高患者的局控率和延长疾病控制时间，但仍不能遏制远处转移的发生，因此只适用于少部分的选择人群，如较好的状态评分、上皮型或早期患者。六、辅助治疗进展1.放化疗进展目前培美曲塞联合铂类药物（顺铂）治疗是MPM最有效的化疗方案。MPM的一线化疗的标准是顺铂或卡铂与培美曲塞的联合。双药新辅助化疗序贯手术切除，联合或不联合放疗可以取得中位生存期为23-29个月的疗效[9]。其他可以选择的药物包括：吉西他滨，长春瑞宾，紫杉烷类，蒽环类药物。2.靶向治疗靶向治疗MPM地位尚不明确，目前这些治疗方案还处于临床研究阶段，正在研究的抗血管生成药物包括贝伐单抗、沙利度胺、BAY43-9006和PTK787，其他特异性阻断间皮瘤传导通路的药物包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（suberoylanilide hydroxamic acid）、蛋白体抑制剂硼替佐米（bortezomib）、标记毒素的抗间皮素单克隆抗体、Vorinostat、依维莫司（everolimus，RAD001）及temsirolimus等新药均已经开始进行临床试验。临床前资料提示表皮生长因子受体（EGFR）以及血小板衍生生长因子（PDGF）在胸膜间皮瘤中有重要作用，体外实验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和PDGF受体酪氨酸激酶选择性抑制剂（伊马替尼）可抑制间皮瘤，但Ⅱ期临床试验提示二者疗效甚微。3.免疫治疗动物研究及临床试验均提示MPM对免疫治疗敏感。干扰素α、胸腔白介素-2和瘤内粒细胞-巨核细胞集落刺激因子的试验显示对肿瘤有一定效果。但是尚无临床证据支持这些药物在临床实践的常规应用（处于临床前研究，动物实验为主）。4. 放疗手术后预防性放疗因为照射野较广泛，剂量有限，及无特定靶区，疗效有限。七、围术期局部辅助治疗进展MPM术后同侧胸膜复发率高达35%，多种局部治疗用与手术结合，以提高局部控制率，包括术中高温化疗、术中光动力治疗、术后调强放疗等。1.术中辅助光动力治疗光动力治疗是光线作用于光敏药物产生活性氧诱导细胞坏死，在MPM中可达到减瘤的目的。与EPP结合，可使疾病局部控制率达50%，但该治疗的毒性反应限制其推广。手术切除肉眼可见的肿瘤，而PDT作为术中辅助治疗清除残留的镜下肿瘤[10]。高氧合作用是一种增强PDT细胞毒性的有效方法，在高压氧法（HBO）呼吸下进行胸膜腔内肿瘤PDT治疗应能提高疗效（目前这种方法，国内暂时没有开展）。2.术中高温化疗MPM术后局部胸膜腔复发率高，而远处复发率偏低，Sugar baker等开展术中高温化疗以提高局部控制率。Sugar baker等对MPM患者施行EPP或胸膜切除/剥脱，术中高热胸腔顺铂冲洗，同时应用硫代硫酸钠保护肾脏，提高顺铂的最大耐受量至225mg/M2。其研究发现，高剂量顺铂高温灌注远期疗效优于低剂量组：高剂量顺铂组（175mg－250mg/M2），中位生存期为18个月；低剂量顺铂组（ 50-150mg/M2），中位生存期为6个月。这种方法主要是能提高疾病的局部控制率，可以控制恶性胸腔积液。八、总结MPM发病率呈上升趋势，预后差，在国内认知程度较低，尚无成熟的多学科治疗模式。1.比较早期的恶性胸膜间皮瘤，首选手术切除，根治性手术，目前更多的倾向于胸膜剥脱手术。手术后，再给予辅助化疗，巩固效果。2.晚期的胸膜间皮瘤，建议行化疗联合免疫治疗。3.部分患者发现比较晚，体质比较差，不能耐受手术，只能考虑中药治疗，或支持治疗。2017年09月03日
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李高峰主任医师 云南省肿瘤医院 胸外二科 胸膜间皮瘤是胸膜原发肿瘤，有局限型（多为良性）和弥漫型（都是恶性）之分。其中弥漫型恶性间皮瘤是胸部预后最坏的肿瘤之一。大多数病人在 40-70 岁之间，男性多于女性。首发症状以胸痛、咳嗽和气短为最常见。也有以发热、出汗或关节痛为主诉症状者。约一半以上的病人有大量胸腔积液伴严重气短。无大量胸水者胸痛常较为剧烈，体重减轻常见。普通 X 线胸片发现胸膜腔积液，同时肺被肿瘤组织包裹等，晚期病例可有心包渗液引起的心影扩大及软组织影和肋骨破坏等。对于可疑恶性胸膜间皮瘤的病人， CT 检查最为有用。胸水的细胞学检查也有助于诊断。常规实验室检查中，部分病人可有血小板增多，血清癌胚抗原（ CEA ）升高等。对于常规检查不能明确诊断的，可用胸腔镜做胸膜活检。一般大部分病人可因此而获得诊断。治疗： 治疗原则 局限型者应首选手术治疗，弥漫型者可手术与化疗相结合。 用药原则 1.有胸痛者用颅通定、消炎痛、杜冷丁等止痛。2.阿霉素是治疗本病有效药物，多与顺铂、丝裂霉素、环磷酰胺、氨甲喋呤等联合使用。3.γ-干扰素、白介素作为辅助治疗措施。4.胸水多者可用滑石粉、四环素等作胸膜粘连。目前仍然没有有效的根治方法。治疗方法上，有姑息性治疗、外科治疗、化学治疗及放射治疗等，一般认为对于肿瘤相对局限的 I 期病人，主张做根治的胸膜肺切除术。对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人，根治性手术已经没有意义了，只有施行姑息性手术。事实上，多数病人到疾病明确诊断时，已处于 II 期以上。迅速增长的胸水常导致患者严重的呼吸困难，所以姑息性手术对于提高这些晚期病人的生活质量意义重大。以往采用胸腔内注入化疗药物等消退胸水或促使胸膜粘连闭锁的方法常难以奏效。我科采用胸腔镜胸膜固定术，在恶性胸膜间皮瘤的姑息性治疗中取得了良好的效果，胸腔镜手术可以彻底将胸水抽吸干净，并充分分离粘连，使肺复张，然后喷入消毒滑石粉，进行胸膜固定，控制胸水的产生，缓解晚期癌症患者的临床症状。2011年10月17日6431
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王继旺主任医师 江苏省人民医院 呼吸与危重症医学科 胸膜间皮瘤（Pleural mesothelioma,PM）是一种源于胸膜间皮组织的肿瘤，是胸膜最常见的原发肿瘤。临床上常见的为弥漫性恶性胸膜间皮瘤。胸膜间皮瘤的发生主要与一些特殊职业有关。在石棉粉尘接触的人群中胸膜间皮瘤的发生率比较高。【诊断要点】1. 职业史：可有特殊的职业史，如石棉粉尘接触史。2. 症状与体征：（1） 起病隐匿，早期可没有任何症状。（2） 胸痛，有时是持续疼痛，多为非胸膜性疼痛。多为单侧，常放射到上腹部、肩部和双上肢。（3） 呼吸困难，有时是胸膜间皮瘤的主要症状。（4） 其他常见症状如盗汗、咳嗽、乏力和消瘦等。（5） 肺部体征主要表现为胸腔积液，早期可没有任何体征。3. 实验室检查：部分患者外周血血小板增多。胸腔积液多为血性，蛋白含量高，胸水CYFRA21-1增高。4.胸部X线和CT检查：主要表现为胸腔积液、胸膜增厚和胸膜肿块。多为单侧病变。典型的表现为胸内不规则胸膜增厚和突向胸膜腔内的驼峰样多发结节，呈波浪状阴影。并发大量胸腔积液时，呈大片致密阴影，纵隔可向对侧移位。5.胸膜活检和胸腔镜检查，胸膜组织活检病理学上有恶性胸膜间皮细胞。【诊断标准】 5+2+4或5+任何1条或2条都可确诊【治疗要点】1．胸膜间皮瘤目前缺乏有效的治疗手段。迄今为止，尚无一种手段可以根治。现有的治疗手段只能有限的延长生存期或改善生存质量。治疗原则是以综合治疗为主。目前靶向治疗给恶性胸膜间皮瘤的治疗带来了一丝希望。2．外科手术治疗：对于胸膜间皮瘤，手术可以是根治性、减瘤性或者减轻症状性的。根治性手术仅限于Ⅰ-Ⅱ期的患者，并且由于手术难以根治，且术后并发症、死亡率及复发率高，目前对手术治疗（包括胸腔镜手术）持谨慎态度。3．放射线治疗：恶性胸膜间皮瘤多具有弥漫性，与其它胸部肿瘤比较放射野更大，但三维适形放疗和调强放疗的发展，使这一难题得到一定的解决。但单一的放疗较难取得好的效果。但在缓解疼痛方面有一定的效果。4．化学治疗：包括单药化疗和联合化疗。单药包括吉西他滨、长春瑞宾、紫衫醇、培美曲塞等。联合化疗是铂类、蒽环类及抗代谢类药物联合。目前培美曲塞联合顺铂已成为治疗恶性胸膜间皮瘤的一线治疗方案。5．靶向治疗：表皮生长因子在间皮瘤高表达，而表皮生长因子受体基因突变在间皮瘤多见，而血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子信号传导通路等在间皮瘤中有重要作用，因此针对某些基因的靶向治疗已在临床中试用，有望取得较好的疗效。6．免疫及局部治疗：胸腔内注入免疫制剂来抑制恶性间皮瘤细胞生长，胸腔内应用粘连剂进行胸膜腔固定术等。7．对症及支持处理：如应用止痛或麻醉药物进行止痛，发热时应用退热药物，同时进行营养支持治疗。8．心理治疗:由于恶性胸膜间皮瘤恶性度高，预期生存期短，积极治疗包括从心理和社会多角度对患者进行关怀和帮助，建立信心，配合治疗。【处方】胸膜间皮瘤的治疗，应根据患者的病情情况、分期及具体情况选择不同的治疗方法，目前采用综合治疗方法为主。而下列处方仅限于化疗及免疫、对症处理患者。处方1 主要用于对胸膜间皮瘤患者进行化疗，目前有多种化疗方案，包括单药及联合化疗，迄今为止PC方案已被美国FDA批准为恶性胸膜间皮瘤的一线化疗方案。 叶酸 400g po qd 应用培美曲塞前7天开始服用至21天 （或善存1片 po qd 应用培美曲塞前7天开始服用至21天） VitB12 1000g im st 应用培美曲塞前7天用 地塞米松 4mg po bid（3天）应用培美曲塞前1天、当天及第2天用培美曲塞 500mg/m2 生理盐水 100ml st顺铂 75mg/ m2 （肾功能不良时是可用卡铂）生理盐水 500ml qd(d1-3或d1)上述疗程为21天为一周期，后可重复进行，连续4周期，同时要进行水化治疗。处方2 本处方仅限于尝试性的应用，疗效不如处方1。盐酸吉西他滨 1000mg/ m2 生理盐水 100ml qd (d1,8)顺铂 30-60mg/ m2生理盐水 500ml qd(d1-3)上述疗程为21天为一周期，后可重复进行，连续4周期，同时要进行水化治疗。处方3 疼痛明显时，可在处方1或处方2基础上加用下列止痛药： 芬太尼透皮贴 1贴 qd或bid 美施康定 10mg-30mg qd或bid 氨酚羟考酮片（泰勒宁） 5mg tid或qid处方4 为预防胃肠道反应，可在处方1或处方2基础上加用下列药：法莫替丁 40mg 生理盐水 100ml qd(d1-3)化疗前0.5h盐酸托烷司琼 5mg 生理盐水 20ml st化疗前0.5h【注意事项】1.胸膜间皮瘤的治疗以综合治疗为主，同时应根据患者不同的病情情况，选择不同的治疗方法。2.应用靶向药物治疗恶性胸膜间皮瘤正处于探索阶段，有些靶向药物还处在临床前期和临床试验期，目前还没有明确的、能得到广泛承认的结论，但某些结果很令人鼓舞，相信在不远的将来，靶向治疗胸膜间皮瘤会将成为一种很有前途的治疗方法。2011年09月14日7424
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马君主任医师 山东中医药大学附属医院 肺病科 近日恰好有几个胸痛的病人来咨询，有的住院很长时间诊断困难。其中一位女性病人，剧烈胸痛几个月时间，合并胸水，发复穿刺抽水，胸痛症状仅稍缓解，胸部CT显示纵隔有肿大淋巴结，肺内病灶不明确，胸膜有粘连表面不光滑，胸水细胞学检查大量脱落间皮细胞。已经去了几家医院，目前病人诊断尚不明确，因为病人的胸痛及脱落细胞学检查，建议病人排除胸膜间皮瘤。临床诊断：胸膜间皮瘤是胸膜原发肿瘤，有局限型（多为良性）和弥漫型（都是恶性）之分。其中弥漫型恶性间皮瘤是胸部预后最坏的肿瘤之一。大多数病人在 40-70 岁之间，男性多于女性。首发症状以胸痛、咳嗽和气短为最常见。也有以发热、出汗或关节痛为主诉症状者。约一半以上的病人有大量胸腔积液伴严重气短。无大量胸水者胸痛常较为剧烈，体重减轻常见。普通 X 线胸片发现胸膜腔积液，同时肺被肿瘤组织包裹等，晚期病例可有心包渗液引起的心影扩大及软组织影和肋骨破坏等。对于可疑恶性胸膜间皮瘤的病人， CT 检查最为有用。胸水的细胞学检查也有助于诊断。常规实验室检查中，部分病人可有血小板增多，血清癌胚抗原（ CEA ）升高等。对于常规检查不能明确诊断的，可用胸腔镜做胸膜活检。一般大部分病人可因此而获得诊断。治疗：治疗原则 局限型者应首选手术治疗，弥漫型者可手术与化疗相结合。预防：胸膜间皮瘤，常与接触石棉有关，因此，注意劳动防护，减少或避免与石棉接触是预防本病的有效措施。局限型者多为良性，手术治疗效果好；即使是恶性弥漫型者，应用以培美曲塞+顺铂为主的化疗方案也可取得肯定的效果，可大大延长生存期。所以出现胸痛症状，尽可能去医院进行系统诊察，以免延误病情。本文系马君医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2011年01月01日5403
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