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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 对于胸腔恶性肿瘤的药物治疗，大家总是担心副反应过重，病人难以承受，太遭罪。现在药物治疗有化疗，靶向以及免疫治疗等药物，它们的适应症是不一样的，副反应也有所差别。有朋友会问，双免治疗和化疗比，哪个副反应要重一些？也有朋友会感到很困惑，现在都是单独免疫治疗，怎么还出来双免呢？对了，其实您没有看错，就是用两个免疫药物来治疗恶性肿瘤，叫做双免治疗。对于我诊疗范围内的恶性胸膜间皮瘤这种病来说，现在已经批准用双免来治疗了。我也用这个方案治疗了好几位患者，大家问的问题，我在治疗之前也会问。就是到底哪个方案，副反应会重一些？当我真正的治疗了这些患者之后，我自己的感受是，双免治疗要比化疗副反应要轻。今天一早，有一位前天在我这里住院用双免治疗恶性胸膜间皮瘤的患者，就顺利的出院了。今天是用药的第三天，他自己一点反应也没有，比化疗副反应要轻多了。2022年08月18日
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 在之前我给大家讲过恶性胸膜间皮瘤这个病，这是一个预后很差，恶性程度很高的癌症，主要症状就是有胸痛憋气等等。虽然发病率不是很高，但是考虑到我国人口基数比较大，所以发病的绝对数还是不少的。这个病可怕的就是诊断的时候，绝大多数就已经处于晚期，根治性手术已经没法做了，并且只有10%的人可以活过一年。但即使预后这样差，但是对于有些患者，通过积极治疗，仍然可以获得比大家想象的长的生存期。前两天，有一位家住黑龙江省绥化市的患者家属在线上问诊平台联系到我，他母亲今年66岁，在2017年底诊断为恶性胸膜间皮瘤，通过了几次化疗和联合免疫治疗，到现在，肿瘤出现了进展，他咨询我用双免治疗恶性胸膜间皮瘤的问题。在回答他问题的同时，我也在想，从2017年底确诊到现在，马上就快5年了，这位患者通过积极的治疗，获得了不错的效果，虽然现在出现了进展，但是也极大的延长了生存期，对于某些恶性胸膜间皮瘤的患者，通过积极治疗，是可以有收获的。2022年07月17日254
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 在之前的文章中，我给大家讲过恶性胸膜间皮瘤这种病，这是一种恶性程度很高的癌症，别看发病率比较低，但是考虑到我国人口基数比较大，所以病人的绝对数还是不少的。恶性胸膜间皮瘤的特点是没法进行手术根治，发现时基本就是晚期，经典的化疗效果不好，药物方面很长时间没有什么突破。但最近一段时期，大家听说了双免治疗恶性胸膜间皮瘤取得了突破，也获得了国家的批准。所谓的双免治疗，就是两个免疫药一起联用，但它不是随便找两个免疫药，而是有特定的两种药。国家批准的就是纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合应用。用双免方案对比经典的化疗方案，对于某些恶性胸膜间皮瘤患者，可以降低死亡风险达26%，两年生存率可以提高51.8%。有几位恶性胸膜间皮瘤的患者家属联系到我，问我用这两个药是同一天输吗？输药顺序有没有要求？这两个药需要同一天输注，先输纳武利尤单抗，再输伊匹木单抗，中间还要更换输液管，这些细节的问题，医生和护士都会考虑到并且给安排好。2022年04月20日509
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 今天虽然是周六，但因为倒休，仍然是工作日，早上查房之后和一位恶性胸膜间皮瘤的患者家属进行沟通，给安排双免治疗，也就是伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。它们在中国的商品名分别是逸沃和欧狄沃，在之前的多期科普文章中，我给大家讲过，双免治疗对比化疗，可以提高恶性胸膜间皮瘤的治疗效果。任何药物治疗在带来疗效的同时，不可避免的面对副反应，昨天我给大家讲过双免治疗的输液反应，有兴趣的朋友可以看一看昨天的文章。有朋友问，双免治疗除了输液反应外，常见的不良反应都有哪些？双免治疗的不良反应有很多，但常见的，也就是不良反应发生概率超过10%的，我给大家列举一下。首先是皮疹，大概有1/4的患者会出现皮疹，其次，大概有20%左右的患者会出现有疲乏的症状。还会有20%左右的患者会出现腹泻等结肠炎的表现，瘙痒的患者能够占到15%左右。甲状腺功能减低的患者和恶心的患者，大概是在10%左右。这些不良反应大多是轻度到中度，而重度的发生概率不高。2022年04月02日548
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陈玲娟主治医师 武汉协和医院 肿瘤中心 中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版）恶性间皮瘤（MPM）发病率约为0.86／100万，死亡率约为0.56／100万。最常见发病诱因为石棉、电离辐射、毛沸石、基因突变等。组织病理上包括３种主要亚型，分别为上皮样型（最常见）、双相型（上皮样及肉瘤样成分均需＞10%）和肉瘤样型。支持诊断MPM的主要标志物包括Calretinin,CK5/6,WT1,mesothelin,D2-40等。MPM常见的变异基因为BAP1基因、CDKN2A（P6） 基因和 NF2基因。MPM主要的治疗手段包括手术治疗、放疗和全身化疗。手术：ＭＰＭ 的手术切除方式主要有：（ １）胸膜切除术或剥脱术（P/D） ，彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织；（ ２）胸膜外全肺切除术（EPP ） ，大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包。对于ⅢＢ ～ Ⅳ期 ＭＰＭ，不推荐手术治疗。肉瘤样MPM围手术期并发症和死亡率明显高于非肉瘤样 ＭＰＭ 患者，因此，I~II期肉瘤样MPM亦不推荐手术治疗。内科治疗：化疗：ＭＰＭ 的一线治疗方案首选培美曲塞＋顺铂或培美曲塞＋顺铂＋贝伐珠单抗。对于PS评分较差、无法耐受顺铂治疗的患者，可使用培美曲塞＋卡铂化疗。对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用 。一线使用含培美曲塞的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞。吉西他滨和长春瑞滨有一定的获益，可在无其他方案选择时应用。免疫治疗：有研究显示纳武利尤单抗＋伊匹木单抗较标准化疗（培美曲塞＋顺铂或卡铂）可显著降低不可切除 ＭＰＭ 患者的死亡风险达26％，提高中位OS4个月，有望成为 ＭＰＭ 的标准一线治疗方案，尤其是非上皮样 ＭＰＭ。CheckMate-743研究显示应用度伐利尤单抗＋培美曲塞＋顺铂治疗，应用度伐利尤单抗维持（最长 １２ 个月），相比于单纯化疗，提高了患者 ６ 个月的无进展生存率和ORR，且不良反应耐受 。在二线治疗中，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗及帕博利珠单抗的相关研究也取得了有益的结果。靶向治疗：ＭＰＭ 患者抑癌基因的失活占主导地位，其中包括CDKN2A ／2B、BAP1、NF2、LAST2等基因的失活。纠正失活的抑癌基因远比靶向肿瘤驱动基因困难，此前，ＭＰＭ 的靶向治疗研究多以失败告 。针对这些异常基因下游或相关基因的靶向治疗的相关研究正在进行中。其他治疗：溶瘤病毒治疗是一种新型的抗肿瘤治疗。放疗：放疗一般不建议单独使用，可作为多学科综合治疗策略的一部分。放疗可为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食道阻塞以及与 ＭＰＭ 相关的其他症状（如脑或骨骼转移）的姑息疗法。最适宜的放疗时机应由多学科团队讨论决定。2021年07月15日913
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张传涛副主任医师 青岛大学附属医院 肿瘤科 深部热疗2.1适应证适用于除颅内肿瘤以外的全身各部位肿瘤：（1）头颈部肿瘤，较大较深的复发或难治性癌或各种软组织肉瘤；（2）胸部肿瘤，如食管癌、肺癌、纵隔肿瘤、胸膜肿瘤、心包肿瘤以及癌性胸腔积液等；（3）腹部肿瘤，如肝癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊癌、腹膜后肿瘤和癌性腹腔积液等；（4）盆腔肿瘤，如膀胱癌、前列腺癌、直肠癌、子宫颈癌和卵巢癌等；（5）其他部位肿瘤，恶性淋巴瘤、骨与软组织肿瘤和恶性黑色素瘤等；（6）骨转移瘤。2.2禁忌证2.2.1绝对禁忌：孕妇和无自主表达能力的患者；有器质性中枢神经疾病、恶病质、水电解质严重紊乱、严重心肺功能不全者；严重感染不能耐受加温治疗者；体内有热积聚金属置入物和起搏器者；传染性疾病如活动期梅毒和活动性结核等；精神疾病患者；身体感知障碍者；出血倾向者。2.2.2相对禁忌：伴有神经症状的脑转移者；冠心病；腹部皮下脂肪过厚者；加温治疗部位皮肤有感染和溃烂者；妇女经期。肿瘤热疗中国专家共识 （2020版）2021年04月20日2183
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楚瑞阁主任医师 江西省中医院 肿瘤科 培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，于 2005 年 4 月被批准在我国上市，用于非小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等肿瘤的治疗。 2010 版《药典》规定，接受培美曲塞治疗的肿瘤患者应同时应用叶酸和维生素 B12，以减少治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性，具体用量为开始用药前 1 日口服叶酸至少 400 μg，并在整个治疗期间持续服用，至治疗结束后 20 日；维生素 B12 在第 1 次用药前肌内注射 1000 μg，以后每 9 周给予 1000 μg。 叶酸片在临床上常用规格有 0.4 mg 和 5 mg，而后者的价格较低，那么在使用培美曲塞进行肿瘤治疗时，能否将 0.4 mg 叶酸片替换为 5 mg 叶酸片呢？ 培美曲塞的作用机制 首先我们来看叶酸的代谢途径。叶酸进入人体内后，在肝脏二氢叶酸还原酶（DHFR）的参与下转化为二氢叶酸（DHF），再经二氢叶酸还原酶（DHFR）参与转化为具有活性的四氢叶酸（THF），四氢叶酸参与体内嘌呤和嘧啶合成过程中一碳基团的转移，是体内合成嘌呤和胸腺嘧啶的重要辅酶。 培美曲塞可以抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性而使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，同时抑制胸苷酸合成酶（TS）和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶（GARFT），导致 DNA 的生物合成明显受到抑制，进而发挥抗肿瘤疗效。 培美曲塞的不良反应 血液毒性：骨髓抑制导致中性粒细胞和血小板减少； 消化道反应：胃肠道黏膜、口腔粘膜受损，消化道出血，呕吐腹泻。 研究表明血液系统毒性和严重腹泻等不良反应与同型半胱氨酸浓度增高相关，叶酸和维生素 B12 可降低同型半胱氨酸浓度，进而降低培美曲塞血液系统和胃肠道毒性。国内外多个研究也证实补充叶酸和维生素 B12 均可以减轻培美曲塞的血液毒性，3/4 度的血液学毒性由 33% 下降至 12%，4 度的中性粒细胞减少由 28% 下降至 9%，提高患者对化疗的耐受性。 叶酸的剂量讨论 既然补充叶酸可以减轻患者的不良反应，补充多大剂量更为合适呢？能否用 5 mg 叶酸片代替临床常用的 0.4 mg 叶酸片呢？ 首先，叶酸是一种水溶性维生素，大量服用本身对人体危害不大，会随尿液排出，使尿液发黄，那么我们关注的重点就是过量叶酸是否会对培美曲塞的疗效产生影响。 一项 Meta 分析进行了血浆中同型半胱氨酸水平与叶酸补充的剂量是否存在线性关系分析，发现每天口服 200 μg 或 400 μg 叶酸，能分别降低 60% 或 90% 同型半胱氨酸浓度，每天口服 800 μg 叶酸可达到最大幅度降低同型半胱氨酸浓度。 一项关于培美曲塞对人肺腺癌 A549 细胞株体外细胞毒作用及外源性叶酸对其的影响研究中，将培美曲塞作用于预先与不同浓度的外源性四氢叶酸一起培养 7 天的 A549 细胞，发现随着外源性叶酸浓度的增加，培美曲塞抑制细胞生长的能力逐渐下降。研究还发现，随着外源性叶酸的增加，培美曲塞对肿瘤细胞的 IC50 最高增加了近 246 倍，也就是说如果在培美曲塞治疗方案中补充过多的叶酸，将大大影响培美曲塞本身的疗效，这种影响会超过叶酸减轻副作用所带来的优势。 从作用机制上来看，过量的叶酸会与药物竞争结合叶酰多谷氨酸合成酶（FPGS），从而阻断叶酸拮抗剂多谷氨酸形式的合成，阻碍其发挥作用。 总 结 鉴于大剂量叶酸对培美曲塞疗效的负作用，不推荐以 5 mg 叶酸片代替 0.4 mg 叶酸片作为培美曲塞治疗过程中的预防用药。2021年04月05日4572
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