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吕晓娟主任医师 杭州市儿童医院 儿内科 我院血液科连续确诊几例血友病的孩子：10岁的男孩因为头部外伤，外院检查发现凝血功能异常，我院血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，确诊甲型血友病（中间型）；11岁男孩，因为反复鼻出血，我院检查发现凝血功能异常，血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，确诊丙型血友病（重型）。孩子在生活学习中，出现鼻出血、外伤出血、身上淤青很常见，但怎样排除孩子是否有凝血功能异常，有血友病可能呢？爸妈们先学习以下相关科普知识：凝血功能：人体凝血机制是一个复杂的过程，任何一个凝血因子的减少或缺乏，都可能引起凝血功能异常，导致皮肤、黏膜、关节等容易出血不止。血友病概念：血友病是一种X染色体连锁(甲型、乙型血友病)或者常染色体隐性遗传（丙型血友病）性出血性疾病，分别是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或减少，引起凝血功能异常。由于原先血友病的治疗需要定期输血（输血目的是补充凝血因子），以血为友，故名“血友病”。血友病遗传方式：甲型、乙型血友病遗传模式见图：血友病的临床表现：以自发性、轻微外伤后出血难止住或创伤、手术后严重出血多见。出血部位常见于：血友病治疗方法：血液科医师建议：预防治疗是儿童血友病首选治疗方案，预防肌肉关节出血，避免关节畸形，预防皮肤黏膜、内脏出血风险。如果你家孩子有反复皮肤、粘膜，肌肉或关节出血表现，需要血液科就诊，完善血常规、凝血功能检查；若发现存在凝血功能明显异常，需要进一步完善凝血因子、血友病相关基因检查，对孩子病情的准确判断、正规治疗、有效预防都是非常关键。2022年07月01日
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贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致[1]。为了规范国内同行的诊疗行为以及为有关部门提供政策制定依据，我们先后制订了相关血友病中国专家共识/指南[1,2,3,4,5]。近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨科手术等请参见文献[1]和文献[5]。另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。一、治疗原则血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行[1]。血友病患者应避免肌肉注射和外伤。原则上禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗[1]。二、替代治疗的药物选择和给药方法血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅧ可使体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在体内的半衰期8~12 h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12 h输注1次。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，FⅨ在体内的半衰期为18~24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次[1]。三、替代治疗的实施（一）按需治疗和围手术期替代治疗按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见表1和表2[1]。表1 获取凝血因子不受限时的替代治疗方案[1]表2 获取凝血因子受限时的替代治疗方案[1]（二）预防治疗预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种：（1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变；（2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变；（3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗[1]。我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血或其他危及生命的出血即应开始预防治疗[1,6]。随着医疗保险和药品供应条件的改善，我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前欧美常用以下三种预防治疗方案：（1）瑞典Malm方案（大剂量方案）[1]：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷兰Utrecht方案（中剂量方案）[1]：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）[8]：每剂50 IU/kg每周1次→每剂30 IU/kg每周2次→每剂25 IU/kg隔日1次。有比较研究[9]显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5年出血次数和关节评分）稍差于瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg体重每周2~3次；血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg体重每周1次[1,10]。临床实践表明，与按需治疗相比，此低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血，但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济和医疗条件的改善，建议在经济条件允许的血友病患儿中开始实施中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个体化方案。例如，针对较年幼（1~3岁）儿童先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次和（或）剂量。成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，但国内外的经验都已证明短期三级预防治疗即可减少出血次数并改善生活质量[11,12]。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率增加的患者，建议进行4~8周的短期预防治疗以阻断出血-关节损伤这种恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术[1]。非因子类产品的上市彻底改变了血友病A替代治疗模式。艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa的辅因子功能，可同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复天然的凝血通路[13,14]。该药在美国和欧盟获批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常规预防治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第5周起给予维持剂量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并发症的处理（一）抑制物的处理抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。（1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量[4,15,16]。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高，达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失败或ITI治疗中出血的患者。可供选择的"旁路途径"药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法为静脉注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg单次给药[4,15,16,17,18]。国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果与rFⅦa大致相同。目前，国内尚无aPCC供应，建议用PCC替代，例如国产血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都没有获批用于预防治疗。西班牙的指南建议rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美赛珠单抗：相比旁路制剂按需或预防治疗，艾美赛珠单抗预防治疗在控制出血、恢复靶关节、提高血友病患者生活质量上都有显著改善。用药方案与前述一致。安全性方面，需要在艾美赛珠单抗用药前24 h停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，应首选使用rFⅦa进行治疗，初始剂量应≤90 μg/kg，重复给药时，治疗间隔应大于2 h。同时应尽量避免使用aPCC，因研究证实大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在的情况下会导致过量的凝血酶产生，从而导致发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加[14,16,19]。考虑到aPCC与PCC之间潜在类似的作用机制，也需要避免在艾美赛珠单抗预防期间使用PCC类药物。对于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治疗突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子制剂治疗，从而达到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治疗方案[20]。血友病A抑制物阳性患者的ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者的ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应慎重[1]。由于进行ITI意味着患者必须频繁接受静脉穿刺和大量使用凝血因子，无论是治疗费用还是依从性都会影响ITI的成功率。（1）ITI治疗方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三种：Bonn方案（大剂量方案）、Van Creveld方案（低剂量方案）和Malm方案（主要用于难治的患者）[1,4]。以上三种方案都是在重组FⅧ（rFⅧ）制剂上市前基于血浆源性FⅧ制剂的ITI结果提出的。国际ITI研究组大剂量（200 IU·kg-1·d-1）和低剂量（50 IU/kg每周3次）方案的随机对照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制剂的患者中，25.8%的患者未获得免疫耐受。虽然在ITI成功前低剂量组出血更频繁而提前终止了该试验，但两组的ITI成功率没有显著差别，当然低剂量组获得成功所需时间更长[21]。一旦开始ITI，不宜随便中止，以免影响后续ITI的疗效。开始ITI后，应该每周检测1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降幅度小于20%，应该逐步增加ITI剂量直至200 IU·kg-1·d-1；如果剂量已经达到200 IU·kg-1·d-1，建议改为二线方案[4,18,20]。关于ITI的二线方案，目前国际上无共识。可以考虑使用不同凝血因子产品或者使用人源CD20单抗以选择性清除B细胞以达到免疫抑制作用，但是人源CD20单抗的近期疗效和远期并发症发生情况还需要更多的临床研究加以阐明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似血友病A合并抑制物的治疗方案，且无特定因子产品的推荐。治疗效果不佳者可选择联合应用免疫抑制剂（如利妥昔单抗）。我们对一例血友病B合并抑制物的儿童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未获成功，将剂量增加至60 IU/kg每3天1次，3个月仍然未能成功，加用利妥昔单抗100 mg每周1次共4次，2个月后获得成功[22]。（2）ITI的疗效标准[4,18,20]：目前国际上比较公认的ITI疗效标准如下：1）完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，虽然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治疗可以阻止出血；3）无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%或经过3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI无效。（3）ITI疗效的预测[4,18,20]：目前认为有如下指标的患者ITI疗效可能较好：①开始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值<200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间<5年；⑤ITI开始后没有间断。而有如下指标的患者ITI疗效可能较差：①开始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值≥200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间>5年；⑤ITI开始后间断>2周。（4）ITI的开始时间与制剂选择：国际上关于ITI的开始时间与制剂选择并没有共识，既往建议等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再开始ITI。近年来则建议如果条件允许，一旦确诊，无论抑制物滴度高低都要立即开始ITI[4,20]。至于制剂的选择，德国学者认为含有血管性血友病因子（VWF）血浆源性FⅧ制剂的ITI成功率高于rFⅧ制剂，但文献荟萃分析结果显示两种FⅧ制剂的ITI成功率并无差别[15]。（5）非因子替代治疗时代如何进行ITI：既往纠结于大剂量方案需要消耗大量凝血因子产品，低剂量获得ITI成功所需时间过长。随着艾美赛珠单抗的上市，国外学者建议低剂量ITI与艾美赛珠单抗联合应用，这样既可大大减少凝血因子用量，又避免了频繁发生出血的情况[16]。对于低龄儿童血友病患者，艾美赛珠单抗皮下注射可减少静脉穿刺的负担。可以预期血友病A合并抑制物患者的ITI治疗策略将发生根本性变化。随着其他非因子替代治疗产品的问世，血友病B合并抑制物患者的ITI治疗策略亦将发生根本性变化。（二）血友病性关节病的处理血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于病变严重且康复治疗无法缓解者，在患者及其家庭经济条件和认知能力较好的情况下可以考虑关节置换等矫形手术。如果要进行手术，必须要有经验的血液科专科医生、骨科专科医生、出凝血实验室技术人员以及康复科医师等组成综合关怀团队，以保障患者围手术期的各项指标评估、手术方案的确定与顺利实施以及术后的康复等[5]。慢性关节滑膜炎伴反复关节出血的患者可采用放射性核素或化学制剂"切除"滑膜，但必须在有条件的医院由有经验的医生进行操作。（三）血友病性假肿瘤的处理[5,23]血友病性假肿瘤是血友病一种少见但致命的并发症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的血肿，通常是发生出血后凝血因子替代治疗不充分而长期慢性出血的结果。目前认为血友病假肿瘤包含两种不同的病理类型：第一种发生在周围长骨，尤其是生长发育中的儿童长骨，主要是在骨内形成并扩展，可以突破骨皮质扩展；第二种是发生于骨盆周围区域，通常是由软组织血肿逐渐发展而来，可以变得巨大，侵蚀破坏临近的骨骼及脏器。通过必要的影像学检查，容易了解假肿瘤的范围及与周围组织的解剖关系，从而制定治疗方案。血友病性假肿瘤的治疗目标应该是彻底清除假肿瘤、尽可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方法是完整切除，通常从囊壁的周围开始，但是某些重要器官（如输尿管）往往包含在假肿瘤之内，很容易造成损伤。为了减少重要脏器的损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。在进行任何侵入性检查或手术时，应该由血液科医师进行评估，需要检测凝血因子抑制物及回收率。围手术期及术后需要综合关怀团队合作，以防止并发症的发生和假肿瘤复发。（四）血液传播性感染[1]目前常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。建议定期进行病毒血清学筛查，一旦罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的指导下进行相应抗病毒治疗。五、其他药物治疗[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）此药主要用于轻型血友病A的治疗，少数中间型血友病A患者可能也有效。每次剂量一般为0.3 μg/kg体重（用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d为1个疗程。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。用药期间应监测FVIII∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，此药慎用于幼儿，2岁以下儿童禁用。（二）抗纤溶药物常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系统出血时禁用，避免与PCC同时使用）。六、物理治疗和康复[1]物理治疗与康复可以预防、减轻、减少肌肉关节的功能障碍，提升日常活动能力和生活质量，是综合治疗的重要组成部分。在进行康复治疗之前，康复医师/康复治疗师应对患者进行包括肢体功能、个体活动性和社会参与能力的全面细致的评估，依据评估结果，通过应用物理因子、物理治疗、作业治疗及矫形支具，促进肌肉血肿和关节积血吸收、减轻和消除滑膜炎症、维持正常肌纤维长度、维持和增强肌肉力量、维持和改善关节活动范围及提高本体感觉和平衡功能。鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。功能评估、物理治疗和康复训练均应由经过培训的康复医生/治疗师负责实施。七、血友病关节功能评估定期给血友病患者进行关节功能评估可以为制定或调整预防治疗方案以及处理关节病变提供依据。血友病性关节病的影像学评估是监测血友病预防治疗、关节病进展和防止严重关节并发症的主要手段。检查方法包括X线、磁共振检查（MRI）和超声。其中，超声检查经济、简便和实时，能够探测血友病性关节病的关节积液、滑膜增生和关节浅表部位软骨破坏，Doppler超声能够显示急性期滑膜血流信号增加，适合筛查和疾病进展监测[24]。缺点是检查结果对操作者个人技术具有依赖性，未经过标准化培训的操作者间一致性差，不能全面观察骨和软骨的病变。建议普及血友病性关节病的超声检查，制定超声检查操作规范。MRI是目前公认的诊断血友病性关节病的最敏感方法，具有多参数、多序列、多方位成像和软组织分辨率高的特点，不仅能显示关节积液不同时期的出血改变、滑膜增生和含铁血黄素沉积，而且能早期显示软骨异常[1]。缺点是费用高、设备不普及、检查时间长、年幼儿检查需要镇静剂等，含铁血黄素大量沉积等疾病本身因素还可导致磁敏感伪影产生。近年来开发的各种评估量表为关节功能评估和生活质量提供了可以量化的工具，建议采用经过验证的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等进行评估[25,26]。转自中华血液学杂志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.0012021年04月23日10054
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成伟副主任医师 北京儿童医院 小儿血管外科 在多年的临床工作中，我深切的体会到，有太多的患儿需要反复穿刺静脉进行输液及注射治疗，甚至长期化疗等等。孩子们静脉血管纤细，穿刺静脉对于经验丰富的护士来说，都有难度，更何况在短期之内多次穿刺，更是难上加难。对于这类患儿，我们需要找到一种简单易行，操作方便，并发症低的方法。输液港就是一个极好的选择，它已经成为血液病和肿瘤患儿的全新生命通路。首都医科大学附属北京儿童医院小儿心外科成伟首都医科大学附属北京儿童医院小儿心外科成伟它与目前临床广泛应用的外置中央静脉导管(PICC)相比具有感染、堵塞、血栓形成几率低及使用寿命长的优点。输液港为肿瘤、血友病的孩子们提供了更加安全的化疗方式，有效减少痛苦，降低并发症，延长留置时间。一．什么是儿童静脉输液港（Port）儿童静脉输液港，又称为“植入式静脉给药系统”，是一种可以完全植入皮下，长期留置在患儿体内的闭合静脉输液系统，主要由供穿刺的“注射座（港座）”、连接锁以及放射显影的静脉导管系统组成。用配套的一次性无损伤针穿刺注射座来建立输液通道。二．输液港的优势1.减轻孩子家长的负担和忧虑，让静脉穿刺变得不再痛苦和艰难。2.避免反复静脉穿刺所引起的潜在并发症风险（静脉炎，感染等等）。3.不影响孩子的日常洗浴或是体育活动等适度运动，提高孩子生活质量。4.埋植在皮下，在孩子的社交过程中，帮助孩子建立信心，保障私密性。5.每月仅需要维护一次，无需担心维护问题。三．输液港是如何被植入在体内的？（配图）放置输液港需要进行一台外科手术，胸壁和颈部会有两个小的切口，将输液港注射座埋置在皮下，导管一端移至到上腔静脉内，而另一端与输液港注射座相连接。手术后，导管远端切口愈合后，会觉察到皮肤下方微小的隆起。四．哪些孩子适合植入输液港？1.需要长期或重复静脉输注药物的患儿2.输注化疗药物的患儿3.肠外营养及其他高渗性液体输入4.其他静脉治疗：输血、抽血、输注抗生素、普通静脉输液等五．术后注意事项1.植入手术后24h内，局部以无菌敷料覆盖，透明贴膜封闭切口，术侧尽量减少活动，避免港体移位。2.术中及术后均会确认输液港及导管的位置，位置满意后，术后当天即可开始使用。3.如为美容缝合切口，术后无需拆线，如皮肤有缝合线，术后7-10天拆线，期间不能淋浴。4.孩子们天生好动，但是家长应叮嘱孩子尽量避免做剧烈的肩部运动，例如剧烈的球类运动、游泳、引体向上等，避免提重物，防止埋置在皮下的港座发生翻转、导管打折扭转。5.如需经输液港进行高压注射造影剂，可查阅“维护手册”上的标注，是否为耐高压的产品型号。6.如果注射部位出现红肿、渗液、疼痛或肩部疼痛乃至输液港放置一侧肢体出现肿胀的情况是，及时前往医院就医。六.输液港的维护1. 主刀医生会在术后给孩子填写“维护手册”，以方便孩子在本院或外院就诊时，请有经验的医护人员使用，每次维护均需携带。2. “蝶翼针”输液套件可以保留使用7天，要注意保护和固定好，防止脱出或污染。3. 治疗间歇期间，应每四周（一个月）对静脉输液港进行冲管、封管等维护一次，建议到医院找专业的医护人员维护。成伟医生门诊时间：每周四全天，北京儿童医院门诊四层24诊室，血管外科专业门诊2020年10月14日4003
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刘春江主治医师 广西壮族自治区人民医院 儿科 血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病Ａ（血友病甲）：即因子Ⅷ缺乏症；②血友病Ｂ（血友病乙）：即因子Ⅸ缺乏症：③遗传性FXI缺乏症（血友病丙）：即因子Ⅺ缺乏症。这一组疾病并不罕见，其发病率为 5～10／10万，以血友病甲较为常见，约占先天性出血性疾病的85％。其共同特点为终身轻微损伤后有长时间出血的倾向。 病 因 血友病甲和乙均为X连锁隐性遗传，男性发病，女性传递。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，而引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是一种大分子复台物：即由小分子量的具凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的血管性假性血友病因子（von Wiliehrand Factor；VWF）所组成，其中Ⅷ：C的含量很低，仅占因子Ⅷ复合物的1％。Ⅷ:C是一种水溶性球蛋白，80％由肝合成，余20％由脾、肾和单核-巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37℃储存24小时后可丧失50％。血友病甲患者Ⅷ:C减低或缺乏的机理尚未明了。VWF为因子Ⅷ的载体，它具有使血小板粘附于血管壁的功能，当VWF缺乏时，则可引起出血和因子Ⅷ缺乏。 因子Ⅸ是一种由肝合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。因子Ⅺ也是在肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血即可补充因子Ⅺ。 临床表现 出血症状是本组疾病的主要表现，终生于轻微损伤或小手术后有长时间出血倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。 血友病甲和乙可在新生儿期发病，但大多在2岁时发病。前者出血程度的轻重与其血浆中的Ⅷ:C活性高低有关：活性为0～1％者为重型，患者自幼年起即有自发性出血、反复关节出血或深部组织（肌肉、内脏）出血，并常导致关节畸形；2％～5％者为中型，患者于轻微损伤后严重出血，自发性出血和关节出血较少见；6％～25％者为轻型，患者于轻微损伤或手术后出血时间延长，但无自发性出血或关节出血；25％～50％为亚临床类型，仅于严重外伤或手术后有渗血现象。 血友病乙型的出血症状及轻重分型与血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2％者为重型，很罕见；绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。 血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。出血多发生于外伤或手术后，自发性出血少见。患者的出血程度与因子Ⅺ 的活性高低并不相关，有些患者的因子Ⅺ活性仅为1％，但出血症状不严重；而有些患者的因子Ⅺ活性虽为20％，却可有严重出血。本病患者常合并Ⅴ、Ⅶ等其他因子缺乏。 实验室检查 血友病甲、乙、丙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长（轻型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③白陶土部分凝血活酶时间延长；④凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。 当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验。其原理为：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子Ⅷ和 Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ。据此，如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血情纠正，则为血友病甲；如以上两试验被正常血清所纠正而不被硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙；若以上两试验可被正常血清和硫酸钡吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙。 用免疫学方法测定Ⅷ:C、因子Ⅸ的活性，对血友病甲或乙有诊断意义。 治 疗 血友病尚无根治疗法。 一、预防出血 自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射，如因患外科疾病需作手术治疗，应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。 二、局部止血 对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾鲜血或血浆局部压迫止血，亦可用棉球或纱布沾组织凝血活酶或凝酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形，严重关节畸形可用外科矫形治疗。 三、替代疗法 本疗法的目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治疗或预 防出血。 １、输新鲜全血 采血后6小时内输给患者，剂量为1m1／kg，可提高患者血中因子Ⅷ1%。因子Ⅷ的半衰期为8～12小时，其活性在每次输血后48～72小时已大多消失，故其疗效仅能维持2天左右。输血适用于轻症患者。 ２、输新鲜血浆 血友病甲患者宜输新鲜血浆，按1ml／kg输注可提高因子Ⅷ水平2％，血友病乙患者可输储存5天以内的血浆，一次输入量不宜过多，以10ml／kg为宜。 ３、冷沉淀物 系从冰冻新鲜血浆中分出，含浓缩的因子Ⅷ和纤维蛋白原，通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100单位（U）计算（因子Ⅷ每单位相当于1ml正常新鲜血浆所含的因子Ⅷ量），输入1U／kg可提高血中因子Ⅷ浓度2％。根据出血的轻重程度不同，止血所需的因子Ⅷ浓度亦有差异，而且常需每隔 12小时反复输入，以维持因子Ⅷ在患者血液中的浓度。 ４、因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂 为干冻制品。按每1U／kg输入因子Ⅷ，可提高血浆内因子Ⅷ活性约1％，但输同样剂量的因子Ⅸ仅可提高其活性0.5％～1％。输入这两种因子的任何一种需每隔12小时1次，以维持血浆中有效浓度，控制出血。 四、药物治疗 ①凝血酶原复合物：含有因子Ⅸ，适用于治疗血友病乙；②1-脱氨-8-精氨酸加压素（DDAVP）：有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用，可用于治疗轻型血友病甲患者，减轻其出血症状，剂量为0.2～0.3ug／kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，此药能激活纤溶系统，故需与6－氨基已酸或止血环酸联用，此药亦可配成滴鼻剂（1300ug／ml），每次滴0.25ml，亦有提高因子Ⅷ活性的作用；③其他：雄性化激素达那唑（danazol）和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用，但其疗效均逊于替代疗法。 五、基因治疗 血友病乙的基因疗法己获成功。 预 防 根抿本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员需进行筛查，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，使他们了解遗传规律。对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断，如确定胎儿为血友病甲患者，可及时终止妊娠。2020年06月26日2186
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徐述主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 血友病如果得不到有效的控制是会威胁病人的生命健康的，建议患者一定要积极治疗，那么血友病的治疗费用是多少，这是许多患者想要了解的，一般来讲血友病这种疾病做治疗的时候是必须要根据每个人不同的症状来决定的，所以费用是不确定的。血友病的治疗费用是不确定的！治疗血友病的具体费用也是根据自己所选择的医院来决定的，所以每个患者的花费的费用也是不同的，但是自己一定要选择到正规的医院做治疗。所以对于患了血友病病的人，除了积极治疗外，患者在饮食上一定要在饮食上多注意，不要吃那些刺激辛辣性的食物，要多吃富含纤维素高的食物，这样可以防止便秘，对于患者的治疗也是非常有帮助的。血友病病人还应该多摄入富含铁质的食物，因为贫血是血友病的典型症状之一，所以血友病患者在进行药物治疗的同时，最好 还应该多吃一些富含铁质的食物，如豌豆、黑豆、绿色蔬菜、大枣、红糖、黑木耳、芝麻酱、蛋黄等食物。血友病的治疗费用是完全不同的，另外在治疗这种疾病的时候一定要注意，要让患者的免疫力得到增高的现象，平时可以让 患者适当的锻炼锻炼身体，然后在饮食方面可以多吃一些增加免疫的食物。因为血友病的死亡率是很高的，并且血友病如果得不到有效的控制会威胁病人的生命健康的，另外血友病患者花费的费用比较高，有些患者的心理负担会加重，建议在治疗期间家人们一定要多开导。血友病的花费问题相信通过以上的介绍大家已经有所了解了，希望这些可以对患者有所帮助，患者在平时一定要做好护理让病情可以更好的恢复。2019年11月02日1474
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徐鸿飞副主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 心脏大血管外科 答案是肯定的。血友病A患者可以做心脏手术，而且不论你的血友病A的严重程度。血友病A（HA）是由凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起的X连锁隐性遗传病。HA根据血浆促凝血剂水平分为轻度（5％-40％），中度（1％-5％）和严重（<1％）。中国人此前没有人报道HA的患者做心脏手术的案例，国际上的类似文章报道也是个位数，可以说资料十分有限。在2018年，我所在的团队完成了全中国第一例血友病A患者的心脏手术，手术十分成功，患者到目前复查各项指标均显示恢复良好，患者的生活质量明显提高。这是一名54岁的突发心衰男性，长期患有严重HA的患者，术前发现二尖瓣严重病变合并有冠脉病变，经过大量的文献资料分析和方案研究，我们科室成功为他实施了二尖瓣修复术（MVP）和冠状动脉旁路移植术（CABG）。最后我们将这个案例写成论文，发表在国外的SCI杂志，我是第一作者，题目为Peri-cardiac surgery coagulation management in a severe hemophilia A patient A case report，重点讨论了术后的抗凝方案，全文详见PDF，希望有机会与患友和同行一起探讨此类复杂疾病。如有疑问，请给我留言。谢谢。2019年08月27日1999
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张洋副主任医师 南方医科大学南方医院 关节与骨病外科 膝关节是血友病最易累及的关节之一，几乎占到病例的半数。由于反复出血导致关节破坏，患者在中青年期相继出现残疾，生活质量逐步下降，最终严重丧失生活能力。关节内积血是血友病最常见和最容易造成残废的临床表现，好发于严重的血友病患者。疾病发展到终末期，色素沉着，增生的滑膜组织化生为纤维组织，导致关节挛缩，最终发展为纤维性强直。广泛关节面侵蚀破坏和严重活动受限造成患者疼痛、丧失生活能力和功能受损。这些均为血友病患者行全膝关节置换术的手术指征。由于凝血因子浓缩物能很好地控制出凝血紊乱，所以使得全膝关节置换术能够替代膝关节融合术治疗慢性血友病性膝关节病。全膝关节置换术后，患者疼痛消失或减轻，关节活动度改善，工作和生活水平得到提高。对于血友病患者来说，调整术前、术中和术后的凝血因子水平是手术的关键，有经验的血液科医生会给骨科医生带来极大的帮助。术前通过实验室检查，包括血常规、凝血因子分析、循环抗体检测等，血液科医生制定出详尽的凝血因子补充方案，并根据术后和关节功能锻炼时出现的关节内出血调整凝血因子的补充量。血友病患者的治疗费用中，以凝血因子为主的西药费用占主要地位，可达48.2％。同时一部分患肢是双膝关节受累，对于这部分患者的治疗，可在条件允许的情况下在一次手术中完成双膝关节置换术，从而节约患者的医疗支出。由于在手术中常会遇到较严重的关节畸形、软组织挛缩或骨缺损，所以丰富置换术经验的医生为血友病患者施行手术。本文系张洋医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年01月20日5346
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李卫主任医师 上海瑞金医院 儿内科 1.血友病B的临床分型 血友病B患者的出血往往与血液中凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）多少有关。如FⅨ:C水平<1%，往往会有反复自发性出血，而FⅨ:C水平＞25%～45%，则不会出现自发性出血，常在创伤、手术后有异常出血。因此临床根据患者血液FⅨ:C 水平与出血的倾向，分为4型。重型：FⅨ:C <1%，有自发性反复出血，见于皮肤、关节、肌肉、黏膜、内脏等。< span="">中型：FⅨ:C 1%～5%，有自发性出血，多在创伤，手术后有严重出血。轻型：FⅨ:C ＞5%～25%，无自发性出血，但在创伤、手术后出血明显，常常掉牙、拔牙后出血不止。亚临床型：FⅨ:C ＞25%～45%，常在创伤、手术后有异常出血。2.血友病B的病情分度血友病B患者根据其出血部位，分以下3类。如躯体中重要部位的出血，可能造成重度危险，为重度出血，而皮肤瘀斑，血肿则为轻度出血。轻度出血：包括皮肤瘀斑，皮下血肿，鼻出血等。中度出血：包括关节出血，肌肉出血，口腔出血，软组织出血等。重度出血：包括特殊部位出血，如中枢神经系统(颅内)和软气道(咽喉，颈部)出血；消化道，泌尿道，呼吸道出血，腹膜内∕腹膜后出血及眼底出血等。 3. 血友病B替代治疗剂量血友病B患者在出血，需要止血治疗时，先要根据出血部位，即根据上述的病情分度，确定是重度出血，或是中度出血，还是轻度出血。根据病情分度，确定要达到的血液FⅨ:C 水平(%)，以有效止血。如婴幼儿较常见的中枢神经系统 (颅内) 出血，属重度出血，血液FⅨ:C 水平需达到至少40%～50%，才能达到治疗效果。由于FⅨ代谢半减期为18～24小时，故血友病B患者开始时需12小时输注1次，以后酌情延长间隙时间，直至出血停止。下述是根据不同的出血程度，需达到的血液FⅨ:C水平(%)，及疗程。轻度出血：目标血FⅨ:C 20%～30%，即FⅨ剂量15～20U/kg·次，每天2次(每12小时一次)，建议疗程3～4天。中度出血：目标血FⅨ:C 30%～40%，即FⅨ剂量20～30U/kg·次，每天2次(每12小时一次)，建议疗程5～7天。重度出血：目标血FⅨ:C 40%～50%，即FⅨ剂量30～40U/kg·次，每天2次(每12小时一次)，建议疗程7～10天。特殊部位出血可将FⅨ:C 水平提高至＞50%。以APTT 和FⅨ:C 测定作为调节剂量的参考。一般情况下，需将患者血浆FⅨ:C 水平维持在止血水平（20%～30%）以上，APTT 维持在50～60秒（参考范围31～43秒）以下。4. 血友病B替代治疗药物凝血酶原复合物 (PCC) (含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)， 基因重组凝血因子Ⅸ新鲜冷冻血浆 (FFP)，鲜血 (3天内采集)。5. 血友病B替代治疗剂量计算以输入PCC 制品为例，输入1单位(U)∕kg·次，提高FⅨ(FⅨ:C)1%。计算方法：患者每次所需FⅨ(U)﹦患者体重(kg)×(目标FⅨ:C 止血水平% －实测患者FⅨ:C 水平%)×1.0举例：患者50kg，目标FⅨ:C 50%，实测FⅨ:C 1%，1次所需FⅨ(U)﹦50×(50‐1)×1.0﹦2 450U∕次本文系李卫医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2013年07月03日6411
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李卫主任医师 上海瑞金医院 儿内科 1.血友病A的临床分型血友病A患者的出血往往与血液中凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)多少有关。如FⅧ:C 水平﹤1%，往往会有反复自发性出血，而FⅧ:C 水平＞25%～45%，则不会出现自发性出血，常在创伤、手术后有异常出血。因此临床根据患者血液FⅧ:C 水平与出血的倾向，分为4型。重型：FⅧ:C ﹤1%，有自发性反复出血，常见于皮肤、关节、肌肉、黏膜、内脏等。中型：FⅧ:C 1%～5%，有自发性出血，多在创伤，手术后有严重出血。轻型：FⅧ:C ﹥5%～25%，无自发性出血，但在创伤、手术后出血明显，在掉牙、拔牙后常出血不止。亚临床型：FⅧ:C ﹥25%～45%，常在创伤、手术后有异常出血。2.血友病A的病情分度血友病A患者根据其出血部位，分以下3类。如躯体重要部位的出血，可能造成重度危险，为重度出血，而皮肤瘀斑，皮下血肿则为轻度出血。轻度出血：包括皮肤瘀斑，皮下血肿，鼻出血等。中度出血：包括关节出血，肌肉出血，口腔出血，软组织出血等。重度出血：包括特殊部位出血，如中枢神经系统 (颅内) 和软气道 (咽喉，颈部) 出血；消化道，泌尿道，呼吸道出血，腹膜内∕腹膜后出血及眼底出血等。3. 血友病A替代治疗剂量血友病A患者在出血，需要止血治疗时，先要根据出血部位，即根据上述的病情分度，确定是重度出血，或是中度出血，还是轻度出血。根据病情分度，确定要达到的血液FⅧ:C 水平(%)，以有效止血。如婴幼儿较常见的中枢神经系统 (颅内) 出血，属重度出血，血液FⅨ:C 水平(%)需达到至少40%～50%，才能达到治疗效果。由于FⅧ:C 代谢半减期为8～12小时，故血友病A患者开始时需8～12小时输注1次，以后酌情延长间隙时间，直至出血停止。下述是根据不同的出血程度，需达到的血液FⅧ:C 水平(%)，及疗程等。轻度出血：目标血FⅧ:C 水平20%～30%，即FⅧ剂量15～20U/kg·次，每天2次 (每12小时一次)，建议疗程3～4天。中度出血：目标血FⅧ:C 水平30%～40%，即FⅧ剂量20～30U/kg·次，每天2次 (每12小时一次)，建议疗程5～7天。重度出血：目标血FⅧ:C 水平40%～50%，即FⅧ剂量30～40U/kg·次，每天3次 (每8小时一次)，建议疗程7～10天。另重要的特殊部位出血可将FⅧ:C 水平提高至﹥50%，即FⅧ剂量﹥40U/kg·次，每天3次(每8小时一次)。一般以APTT 和FⅧ:C 测定作为调节剂量的参考。一般情况下，需将出血治疗的血友病A患者血浆FⅧ:C 水平维持在止血水平 (FⅧ:C 20%～30%)以上，APTT维持在50～60s (参考范围31～43s)以下。4. 血友病A替代治疗药物⑴ 重组人活化FⅧ (rhFⅧ)制品，⑵ 血浆源性FⅧ浓缩物 (抗血友病球蛋白，AHG)，⑶ 冷沉淀物 (含Ⅷ、ⅩⅢ、vWF、纤维蛋白原等；每袋含FⅧ 80～120U)，⑷ 新鲜冷冻血浆 (FFP)(FⅧ:1U/ml)，⑸ 鲜血 (6小时内采集)。5. 血友病A替代治疗剂量计算在无FⅧ抑制物时，输入FⅧ 制品1单位(U)∕kg·次，提高FⅧ(FⅧ:C)2%。计算：患者每次所需FⅧ(U)﹦患者体重(kg)×(目标FⅧ:C止血水平%－实测患者FⅧ:C水平% )×0.5。举例：患者50kg，目标FⅧ:C 50%，实测FⅧ:C 1%，1次所需FⅧ(U)﹦50×(50－1)×0.5 ﹦1 225U∕次。本文系李卫医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2013年06月29日8035
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