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陈奋勇主任医师 福建医科大学附属协和医院 骨科 血友病是一种遗传性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ缺乏疾病，其中甲型血友病最常见。膝关节是血友病最早及最易累及的关节，膝关节内反复出血、积血促进病情发展，最终导致膝关节挛缩、纤维性强直，患者出现疼痛、功能受损和丧失生活能力。由于血友病手术出血量大、手术风险大，成为手术禁忌证。近年来随着FⅧ、重组凝血因子、冷沉淀等的应用，使血友病性膝关节炎（HA）外科治疗成为可能。本研究通过回顾性分析10例（12膝）血友病患者的全膝关节置换术（TKA）对血友病性膝关节炎治疗现状、围手术期和术中凝血因子的替代治疗、手术方式及假体选择进行讨论。1 资料与方法1.1 临床资料 自2008年1月至2010年6月共收治10例（12膝）男性血友病性膝关节炎患者，均为初次置换，年龄17~49岁，平均33.6岁，其中8例为甲型血友病，2例为乙型血友病。2例合并膝内翻(15°及12°),1例25°外翻畸形，2例内翻合并膝关节10°侧方不稳。所有病例有0°～40°屈曲畸形,平均 （18±14）°。根据Arnold和Hilgartner[1]的影像学分级，7膝为Ⅳ级，5膝为Ⅴ级。8例甲型血友病患者Ⅷ因子平均水平为2.6%，2例乙型血友病患者Ⅸ因子平均水平为2.3%，所有患者术前HIV检测阴性，2例乙肝表面抗原阳性。本组中2例4膝同时行双侧膝关节置换术，其余8膝行单侧膝关节置换术。1.2 治疗方法1.2.1 手术方法及假体选择 所有膝关节置换术均采用全麻，选用前正中切口髌骨内侧旁入术，术中尽量行软组织松解，尤其是后方关节囊松解，有利于矫正屈曲畸形，同时尽可能清除关节内增生滑膜组织。9例10膝均使用固定平台的后稳定型膝关节假体，另1例左膝外翻畸形25°，屈曲畸形40°，右膝存在关节不稳，选用限制性较高的LCCK假体并用自体骨移植修补骨缺损。1.2.2 凝血因子替代治疗及监测 所有患者以 APTT、 F Ⅷ∶C / F Ⅸ∶C和 F Ⅷ抑制物/ F Ⅸ抑制物测定（用Betheda / Nijmegen法）作为调节剂量、 观察疗效和判断预后的客观指标。 甲型血友病患者术前1 d补充拜耳公司的基因重组FⅧ因子（拜科奇），补充凝血因子量=（目标值–基础值）×体重/2，使患者的FⅧ水平＞50%，输注后0.5～1.0 h检测患者血浆FⅧ水平，判定其输注效果。术前0.5～1.0 h将患者的FⅧ水平提升到80%以上，术中继续补充FⅧ，动态监测FⅧ水平，使其保持在80%以上；术后1～3 d，每天查FⅧ活性，25 IU/kg每8～12 h输注1次FⅧ（FⅧ因子的半衰期为8~12h），使其活性＞60%；术后4～7 d，15 IU/kg每8~12 h输注1次FⅧ；以后根据出血和FⅧ因子水平减少凝血因子补充量。由于经济问题，部分患者无法承受大量输注FⅧ，可用冷沉淀代替治疗（冷沉淀中含有FⅧ及纤维蛋白原）。乙型血友病：术前活化的部分凝血酶原时间（APTT）需达到正常范围（35～45 s）,凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性水平＞40%时便可进行手术。与FⅧ因子比较，FⅨ因子的半衰期更长，所以术前1～2 d和手术当天予以凝血酶原复合物制剂（PCC），40~50 IU/kg每12 h输注1次；术后1~3 d，30~40 IU/kg每12 h输注1次；术后4~7 d，20~30 IU/kg每12 h输注1次；以后根据出血和FⅨ因子水平减少凝血因子补充量，使FⅨ因子活性水平＞20%，APTT在50～60 s。1.2.3术后处理 术后放置引流管，伤口加压包扎，术后3 d常规使用抗菌素预防感染。术后所有患者在康复科医生指导下进行被动活动，具体康复方案的制定应根据术前的屈曲挛缩程度、术中获得的活动范围、凝血因子检测情况及术后伤口被动活动时出血情况。一般在术后第2天使用关节持续被动活动（CPM）进行膝关节的屈伸活动，术后第3天在部分承重的前提下下床行走。术后密切监测凝血因子水平或APTT水平，调整凝血因子的替代方案，同时关注并发症的发生。1.3 观测指标及评估方法 采用美国特种外科医院膝关节评分系统（HSS评分）[2],满分为100分，包括疼痛30分、功能22分、活动度18分、肌力10分、屈曲畸形10分及稳定性10分。总分＞85分为优，70～84分为良，60～69分为尚可，＜60分为差。1.4统计处理方法 记录膝关节术前及术后HSS和各单项评分，包括疼痛、功能、活动度、肌力、屈曲畸形及稳定性，采用SPSS11.5统计软件进行配对设计定量资料的t检验比较治疗前后的评分。2 结果 本组10例（12膝）HA患者，单膝手术出血量平均750 ml，术后单膝引流量为400 ml。8例单膝置换未输血，2例同时双膝置换输血 4单位悬红细胞。术后无深静脉血栓、感染等并发症，1例术后3 d功能锻炼时出现膝关节肿胀，考虑为凝血因子降低，予以加大凝血因子输注量后症状控制。所有HA患者出血量和引流量较骨性关节炎和类风湿关节炎患者明显增加。所有患者获随访，时间6～24个月，平均11个月。HSS各项评分见表1，术后各项评分均高于术前。优6膝，良4膝，尚可2膝。2例内翻合并侧方10°不稳，经内侧韧带松解及选用限制性较高并有延长杆的LCCK假体，术后无关节不稳。TKA缓解疼痛作用非常明显，绝大部分患者疼痛明显减轻或消失，生活质量明显提高。表2 10膝手术前后HSS各项评分Tab.2 HSS scores before and after treatment of 10 knees时间总分疼痛功能活动度肌力屈曲畸形稳定性术前44.9±12.58.5±4.16.4±3.16.1±3.24.4±2.94.9±2.95.3±2.1术后84..4±10.224.5±4.418.3±3.211.5±3.57.4±2.57.5±1.98.7±1.2t值-17.81-16.01-23.59-5.58-4.88-3.98-8.51P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.013 讨论3.1 TKA治疗血友病性膝关节炎的现状 血友病是一种遗传性凝血因子缺乏病，血友病性关节炎主要是在整个儿童时期表现为关节内反复出血，重症者在开始走路时就见有关节内出血，就诊时多为晚期，此时关节运动严重受限、肌肉萎缩，往往出现屈曲挛缩畸形，甚至严重病残。关节病变以膝关节为最多，其次为踝、肘、肩和髋关节。由于10%~30%的严重血友病患者会形成抑制物（Ⅷ因子和Ⅸ因子的中和性抗体），抑制物的形成是血友病最为严重的并发症之一，会造成关节腔内反复出血发作，严重影响关节功能，而且一般认为Ⅷ因子抗体是择期关节置换手术的禁忌症[3]。基于血友病性关节炎的特点，目前TKA治疗血友病性膝关节炎的疗效还存在争议。一些学者认为，血友病患者TKA术后，由于关节内纤维化及肌肉挛缩，关节功能及活动度恢复不满意；即便TKA后膝关节功能改善满意，肘、踝、髋等其它关节病变的发生也常常会导致最终预后不良[4-5]。DeGnore和Wilson[6]认为反复多次输注血制品容易造成HIV感染，可能导致血友病患者在行TKA术后发生感染。但也有学者认为TKA可缓解晚期血友病患者的膝关节疼痛，改善关节功能和生活质量[7-8]。本组10例12膝随访结果表明，TKA是治疗血友病性膝关节炎的有效手段，特别在疼痛缓解方面非常明显，绝大部分患者疼痛明显减轻或消失，生活质量明显提高，本组12膝，6膝已无疼痛，其余6膝仅有轻微疼痛到中度疼痛；同时对功能的改善也十分明显，使患者能够回归正常生活。3.2 手术方法及假体选择 血友病性膝关节炎常见立体结构性畸形，常合并胫骨外旋、内外翻畸形和屈膝挛缩畸形，术前要对畸形进行评估，包括韧带松解程度，是否需要骨移植，选择何种类型假体等。笔者认为正确的软组织松解十分重要，手术中可通过充分切除关节内挛缩纤维组织，松解后方关节囊，有利于矫正膝关节的屈曲畸形，使患者的伸直功能得到改善。对于关节屈曲受限的患者，可采用股四头肌肌腱V-Y成形术。本研究中对1例膝关节强直患者行股四头肌肌腱V-Y成形术进行伸膝装置松解，术后患者屈曲功能恢复满意。本研究中有2例双膝关节均受累，对于这部分患者的治疗，应尽可能在一次手术中完成双膝关节置换，不仅减少凝血因子使用量和降低医疗费用，还可减少抗体抑制物的形成风险。与其他关节炎患者比较，血友病关节炎患者行膝关节置换术后容易发生假体松动，这可能与假体和骨水泥界面少量出血有关，因此，笔者体会行TKA术，尽量不使用止血带。如果出血明显需用止血带，在假体安装前，应放松止血带进行严密止血，关闭伤口时务必放置引流，防止术后关节内血肿形成。假体的选择上要根据患者的关节畸形、软组织挛缩及骨缺损情况，笔者一般多选用后稳定型PS型假体，但患者如合并明显屈曲挛缩、外翻、外旋时，其韧带结构不能提供假体稳定，可考虑选用限制性较高并有延长杆的LCCK假体或稳定加强型衬垫，有骨缺损明显时，可予以植骨或金属垫片填充。本研究中1例左膝外翻畸形25°，屈曲畸形40°，右膝存在关节不稳，行植骨并选用限制性较高的LCCK假体，术后患者疼痛明显缓解，关节功能恢复较满意。LCCK假体限制性介于普通假体与铰链膝之间，这种假体可使中度和以上的一侧副韧带不稳定患者在不修复副韧带的情况下获得关节的稳定，避免了过早使用铰链膝。由于血友病膝关节炎患者较年轻，目前的假体寿命很难实现一次置换使用终身，因此，LCCK假体为患者再次置换提供了更好的条件。铰链膝为完全限制性假体，虽然提供了良好的内在稳定，但假体易下沉、松动断裂、感染等并发症，一旦手术失败，无法施行补救的再次置换，而HA患者较年轻，且长期无法正常活动骨质较疏松，使用铰链膝更易松动，不主张在HA患者使用铰链膝关节。3.3 围收缩期凝血因子的替代治疗 随着血友病诊断技术的发展和凝血因子的替代疗法的完善，血友病已经不是手术的绝对禁忌证。调整术前、术中及术后的凝血因子水平是手术成功的关键。本组10例12膝均在我院血液科医师的密切配合下完成。甲型血友病患者通常术前1d补充基因重组FⅧ因子（拜科奇），输注后8~12 h检测患者血浆FⅧ水平，判定其输注效果，指导Ⅷ因子的替代治疗方案。若输注凝血因子后检测因子水平与预估应达到凝血因子水平相差较大，应注意有无凝血因子抑制物的产生。由于FⅧ因子的半衰期为8~12 h，术后Ⅷ因子按照8～12 h输注1次。手术当日Ⅷ因子水平维持在80%以上，术后3 d维持在60%以上，以后根据出血和FⅧ因子水平补充凝血因子量，使其维持在40%以上。乙型血友病患者术前1～2d和手术当天予以凝血酶原复合物制剂（PPBS），FⅨ因子的半衰期比FⅧ因子更长，所以术后每12 h输注1次，手术当日使FⅨ活性水平＞40%，术后1~3 d FⅨ活性水平＞30%，以后根据出血和FⅧ因子水平补充凝血因子量，使FⅨ因子活性水平＞20%，APTT在50～60s。所有HA患者术前常规行Ⅷ因子、Ⅸ因子中和抗体的筛择，首先进行APTT纠正试验，若结果阳性再用Betheda / Nijmegen法测定，检测有无抗体。围手术期凝血因子的替代治疗，治疗有效性指标应该是凝血因子水平，APTT只是一个重要参考指标。直接补充因子，具有输液量少，迅速提高因子水平达到止血效果，而输注其他血制品如血浆、冷沉淀等，其含凝血因子较低，需大量，易导致心脏负荷过大或肺水肿等问题，也可能引发如凝血因子抗体、血栓形成、溶血反应、肝炎、HIV感染等并发症。基因重组FⅧ因子（拜科奇）更具有安全性。在凝血因子的替代过程中要注意：①发热时，凝血因子代谢会加快，所以使用间隔可以稍减少。②深静脉血栓形成。对于术后下肢肿胀，不能用凝血因子缺乏来解释的患者要考虑深静脉血栓形成，在凝血因子活性纠正后再使用低分子肝素；围手术期还可以予以穿弹力袜预防治疗，直到患者能活动[9]。③凝血因子抑制物的产生。凝血因子抑制物的产生与大剂量凝血因子的替代治疗、先天易感有关，这类血友病患者需要手术治疗时，围手术期若予以输注FⅧ因子，则由于FⅧ抗体的存在而使FⅧ活性消失，从而出现大量皮下出血。所以治疗此类患者应采取另一种凝血因子替代治疗，如重组 rFⅦa，但效果明显不如真正缺乏的因子。也可以应用凝血酶原复合物、去氨加压素、冷沉淀或加大凝血因子输注量，使用激素、免疫抑制剂如环磷酰胺等以降低抗体的滴度。④对于术后患者出现不明原因高热，在排除关节感染后，应考虑是否产生抗体或由于凝血因子浓度过低造成出血倾向，本组有1例，术后1周出现反复高热，排除关节感染后，加大输注FⅧ因子量，体温降至正常。通过本研究，笔者认为严格围手术期凝血因子的替代治疗，TKA已成为血友病性膝关节炎一种安全有效的治疗手段，可以有效减轻膝关节疼痛，改善膝关节功能。但还应该认识到血友病是一个进行性发展的疾病，可以累及全身关节， TKA后其他关节仍存在容易出血的倾向，仍需继续使用凝血因子替代治疗。2012年01月11日
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王欣主任医师 山东省立医院 血液内科 患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：8月份外伤后右大腿血肿，未治疗吸收，10月份左侧髂腰肌出血，APTT67，血肿清除后76，冷沉淀治疗后40不再下降，14号齐鲁血站化验八因子9.5%才确诊，16号用八因子1瓶后APTT26，现在已用八因子5天，250U bid，止血三联5天，现已停，58公斤体重 现在B超示髂腰肌切口处3x6cm大小血肿，左腿不能伸直 下一步怎样治疗，还需要用多少八因子，以后怎样后续治疗 山东省立医院血液内科王欣：如果没有继续出血，病情稳定，可以考虑停用八因子。平时注意避免外伤，如果有出血，需及时输注八因子治疗。 患者：大夫您好，APTT能恢复正常吗，八因子半衰期太短了，250Ubid半月了，还需要打吗，谢谢指导 患者：谢谢大夫，创口愈合很好，但切口内血肿10x6cm大小，无感觉，腿能伸直，八因子250Ubid17天了，可以停用吗？ 山东省立医院血液内科王欣：如果血肿是陈旧性的，没有新的活动性出血可以停用。2011年12月05日3964
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陈峰主任医师 苏州大学附属第一医院 血液科 患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 血友病甲，29岁男，腿部已瘫痪，9月份腰部血肿，10月份颅脑出血，现医院不断输3000单位Ⅷ因子 小时候在外面求医，没什么效果，过去28年没有出现大问题，但9月份腰部血肿，10月份颅脑出血，现在医院治疗，每天不断输3000单位Ⅷ因子，现神智不清，说胡话。 如果这次康复出院，请问回家后如何治疗和防护？例如每月输多少量的Ⅷ因子？因为安徽省只有省立医院才能化验血液Ⅷ因子含量，患者家又在安庆农村，并且已瘫痪，不便经常化验血液，因此要注意哪些事项？非常谢谢您！苏州大学第一附属医院血液内科陈峰：１，输注ＶＩＩＩ因子量依据检测到的患者血浆ＶＩＩＩ因子水平而定，依据当时出血程度而定，不宜盲目输注。２，注意限制活动及避免外伤，以静养为主。2011年11月02日3545
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杨瑛副主任医师 大连理工大学附属中心医院 血液内科 v 目的:不管是否有条件进行替代治疗，所有治疗的目标是一致的，即： 最小化永久性损害 减少痛苦及疼痛 允许组织修复并恢复功能即使仅可以获得少量的替代治疗（冷沉淀、新鲜冰冻血浆或者少量因子浓缩制剂），这些治疗也应该在发生出血或者怀疑出血时及时、早期使用，这样可以比晚期使用获得更好的止血效果。轻度及反复关节出血：在疼痛最小的关节位置下休息，冷敷-每次10～15分钟，每2小时1次，抬高肢体及制动。如果能够获得冷沉淀或者新鲜冰冻血浆，应该在发现出血时输注一次，然后在24小时内再输注1次。止痛：对乙酰氨基酚，避免含有阿司匹林的药物。关节出血好转后仍有疼痛、僵硬、关节活动范围下降时，应该进行功能锻炼。强壮的肌肉有利于保护关节的稳定性。上肢的腕关节及肘关节出血时应该使用吊带皮肤撕裂伤或擦伤: 常规无菌敷料固定 必要时缝合（需给一次替代治疗）冷敷、局部压迫及抬高患处 幼儿期头部小的裂伤会形成较大的松散的血凝块，应仔细清理凝块，使伤口对合，利于压迫及冷敷.(PS:冷敷应避免直接接触皮肤，可用毛巾包裹冰袋。出血后应及时冷敷，对陈旧性出血或肿胀无效。)牙齿、口腔黏膜及舌擦伤或切割伤: 口腔中血凝块比较松散，会阻碍伤口愈合，导致持续渗血.口腔出血时应给予冷食，避免使用吸管或者过度使用奶瓶.儿童换牙时松动的牙齿会作为异物刺激牙龈引起炎症反应，可以导致显著的出血.松动的牙齿应该被迅速但是轻柔的拔出，辅以局部压迫及冷敷.舌外伤会导致持续的渗血甚至引起显著的失血，需要监测血红蛋白-对于婴儿及幼童很危险.可以应用凝血酶外用及肾上腺素纱布压迫.鼻衄:血友病患者较少见,抬高头部，冷敷,必要时鼻道填塞止血.(PS：由于儿童会吞咽鼻出血，因此会出现呕血及黑便)2011年10月23日3627
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彭捷副主任医师 湘雅医院 血液科 凝血因子剂量的计算许多血友病A患者在出血时不知道到底需要输注多少凝血因子Ⅷ，因此，可以从下文中了解。1. 剂量确定因素：①患者FⅧ∶C的基础水平；②出血严重程度；③出血部位；④是否存在抑制物；⑤其他止、凝血机制是否完善；⑥患者的血容量；⑦所用制品的效价；⑧凝血因子的半减期等。2. 按公式计算：在无FⅧ抑制物时，每公斤体重、每次输注1单位（U）的FⅧ制品，可使患者循环血液中FⅧ（FⅧ∶C）水平提高2%。计算公式为：每次所需FⅧ制品的单位（U）=患者体重（kg）×（目标FⅧ∶C止血水平%－实测患者FⅧ∶C水平%）×0.5。举例：如果患者体重50 kg，目标FⅧ∶C水平为50%，实测FⅧ∶C水平为1%，所需FⅧ制品的剂量（U）=50×（50－1）×0.5=50×49×0.5=1 225 U/次。3. FⅧ制品使用剂量：根据患者的出血程度和FⅧ∶C实测水平，确定使用FⅧ制品的剂量。特殊部位出血可将FⅧ水平提高至＞50%。血友病A患者出血使用血浆制品的剂量和疗程2011年10月08日2824
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