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王辉主治医师 河北医科大学第三医院 脊柱骨科 血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征为活性凝血酶生成障碍、凝血时间延长、轻微创伤后出血倾向，分为甲型血友病（凝血因子VIII缺乏，发生率约占85%）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏，发生率约占15%）和丙型血友病（凝血因子XI缺乏，罕见）[1,2]。流行病学研究发现，中国内地血友病的患病率为0.0027%，与日本接近，均低于西方国家[3]。甲型血友病为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性为携带者，多数血友病患者从小就有自发出血或轻伤后出血不止的病史。虽然血友病患者骨折的治疗原则与非血友病患者类似，但是血友病患者凝血功能差，若围手术期处理不当，会引起大出血、伤口愈合不良、伤口感染、休克、术后局部血肿、骨折延迟愈合、甚至死亡等并发症。目前，骨折合并血友病的文献多为个案报道，本文旨在总结骨折合并血友病患者的诊疗经验，为降低围手术期并发症提供借鉴。1.骨折特点在血友病患者中，骨折可以发生在任何部位，其中股骨骨折发生率最高[4]。Caviglia H等[5]的报道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），远高于占比第二的胫骨骨折（11.9%）。虽然骨折合并血友病较少见，但是血友病患者存在较高的骨折发生率[4]。原因在于：第一，由于血友病患儿甲状旁腺素水平升高及25-羟维生素D3、骨钙蛋白浓度降低，破骨细胞活性增加而成骨细胞活性降低[6]，使得骨破坏增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁体积骨密度降低，骨皮质体积骨密度增高)。儿童时期骨密度降低是成年时出现骨质疏松的重要危险因素[7]。第二，血友病患者活动量较同龄人少，容易引起骨密度峰值降低，表现为废用性骨质疏松，从而易于发生骨折[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可导致骨密度降低[9,10]。第三，由于关节和肌肉反复出血，同一关节反复出血时所含的铁催化氧化反应，激发血铁黄蛋白引起炎性改变，作用于滑膜导致炎性滑膜肥厚，导致关节纤维化而引发血友病性关节病，表现为关节活动度及肌肉协调能力降低[11]。综上所述，合并血友病的骨折患者骨密度较同龄者低，四肢骨折均可发生，以股骨最为多见。2.诊断要点对于骨折患者，结合血友病病史作出诊断并非难事。病史收集不详（昏迷患者）或故意隐瞒血友病病史，将会影响下一步的手术治疗，若漏诊而采取非血友病患者的切开复位措施，可能发生严重的并发症[12]。一般成人股骨干骨折的治疗主要采取切开复位内固定，优点在于骨折复位理想且愈合快，但对于合并血友病者，切开将导致更大的创伤，术后出血较难控制，易出现休克甚至危及生命[13]。周开颜等曾报道一例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后出现死亡的病例[14]。骨折合并血友病的诊断要点：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隐瞒病情者除外）；第二，开放伤缝合后渗血不止，提示凝血机制异常；第三，早期出现休克，反复发生；第四，实验室检查，血友病的常规凝血检查中仅部分凝血活酶时间延长，结合血浆内凝血因子VIII / IX水平测定就可基本明确诊断。血友病被分为重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和轻型( FVIII/IX水平5%-40%)[15]。3.治疗原则血友病患者骨折的治疗原则类似于非血友病患者[5]，但围手术期需纠正患者凝血障碍。在手术治疗骨折或脱位的同时，替代治疗仍是血友病目前最有效的的止血措施[16]。甲型血友病患者采用重组凝血八因子(FVIII) 进行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原复合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 进行替代。经术前、术中和术后的充分准备，骨折合并血友病患者可以通过手术获得良好的骨折复位融合。甲型血友病最直接的替代治疗是直接补充人基因重组FVIII制剂或者病毒灭活的血源性FVIII制剂。在新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物等血制品中也含FVIII，在FVIII浓缩剂不足时可配合应用[17]。FVIII的半衰期为8-12h，要维持止血效果，至少每12h输注1次。发热和感染可以加快FVIII在体内的代谢速度，须适当增加输注剂量、缩短输注间隔时间[18]。甲型血友病患者合并骨折需手术时，需将血浆内因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子输入体内后迅速向组织弥散，所以甲型血友病的替代治疗应在术前l0h开始[12]。术前、术中、术后监测APTT及血浆凝血因子VIII水平，根据病人血浆凝血因子水平，在围手术期给予足够的凝血因子替代治疗，以满足手术及术后伤口愈合的需要。对于甲型血友病患者手术当日维持凝血因子在80%-100%，术后第1-3天维持在60%- 80%，术后第4-7天维持在40%-60%，术后第8-14天维持在20%-40%，直至术后伤口愈合拆线。FVIII的用量(U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FVIII水平(%) -输前检测的FVIII水平(%) ]×0.5。对于乙型血友病患者手术当日维持凝血因子60%-80%，术后第1-3天维持在40%-60%，术后第4-7天维持在30%-50%，术后第8-14天维持在20%-30%，直至术后伤口愈合拆线。APCC的用量( U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FIX水平(%) -输前检测的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此对于无活动性出血患者24 h输注1次，同时根据出血量、术后伤口引流量以及凝血因子活动度检查结果，及时调整APCC的用量及频率[19]。由于长期输入FVIII会在体内产生FVIII抑制物，抗体浓度很快升高，且可能存在免疫记忆反应，干扰有效的替代治疗，降低替代治疗的效果，FVIII替代治疗一般推荐使用4-10天，因此手术治疗应尽早实施[20,21 ]。因血友病的替代治疗可引起严重并发症，且经常输血的患者可能患病毒性肝炎、巨细胞病毒感染甚至艾滋病等，应在围手术期进行相关检查。凝血因子及血浆制品不仅价格昂贵且不能长期保存，术前应做好充分估计与准备[8]。对于拒绝手术或存在手术禁忌的骨折合并血友病患者，非手术治疗的主要措施包括皮肤牵引和支具固定。在周颖等[15]报道的病例中，一例右股骨髁上骨折经髋“人”字支具固定2个月复查X线示连续性骨痂生成，骨折断端成角已塑形改善；一例左髖脱位经髋“人”字支具固定3个月复查X线示左髋半脱位改善明显。目前，骨折合并血友病患者非手术治疗的文献报道较为有限，有待于今后大样本病例的随访观察。4.手术并发症骨折合并血友病手术的常见并发症包括伤口愈合不良、伤口延迟愈合、伤口血肿、窦道形成、急性骨筋膜室综合症、多器官功能衰竭等[14,19,22-24]。周开颜等[14]报道1例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后因脏器多功能衰竭死亡。黄伟等[19]报道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例胫腓骨骨折切开复位钢板固定术后和肱骨髁间骨折肘关节置换术后发生伤口愈合不良，经对症处理后好转，所有病例均取得满意骨折复位融合。李连欣等[22]报道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因经济原因术后5d后停用FVIII，结果出现伤口血肿，经补充血浆及FVIII、伤口穿刺引流、加压包扎等措施治疗后，顺利愈合出院。翟吉良等[23]报道3例骨折伴甲型血友病合并抗体阳性患者中，1例术后2个月出现窦道形成，持续换药。Reynolds JM等[24]报道1例乙型血友病尺骨鹰嘴骨折接受切开复位内固定患者，术后6小时因前臂骨筋膜室综合症行前臂筋膜切开减压以避免肌肉坏死，并接受凝血因子置换后症状减轻，历经三次清创冲洗，最终植皮后伤口愈合。上述并发症的发生多数与替代治疗不及时、不充分有关，经对症补充凝血因子后取得良好的临床效果，提示围手术期纠正凝血障碍的重要性。5.围手术期注意事项第一，重视骨折患者入院凝血分析检查，尤其是休克昏迷患者；对于血友病诊断明确者，需凝血因子活动度检查，明确血友病严重程度，多学科协作（血液科、血库）共同制定围手术期替代治疗方案[25]。第二，血友病合并骨折进行手术应力求简单、有效，术中需微创操作，仔细止血严密缝合，术后采用弹力绷带包扎。由于此类患者使用外固定架易发生针道出血、感染等并发症，因此一般不推荐使用[11]。第三，在手术的过程中，应密切监测创面的渗出情况，在使用钢板固定骨折时，肌肉内的出血应及时结扎，预防术后继发性血肿的发生[14]。第四，应用血浆或全血时应注意避免过量，否则会导致循环负荷过重和肺水肿，最好输注血浆冷沉淀及多种凝血因子的浓缩制剂[21]。第五，围手术期应避免应用阿司匹林等非甾体类抗炎镇痛药，以免干扰血小板聚集，增加出血倾向[21]。第六，围手术期护理工作的作用不容忽视，各种创伤性穿刺完毕后，穿刺部位应予以指压3-5min，以防皮下出血。应用静脉留置针，液体输入完毕后禁用肝素等抗凝液体进行封管[10]。综上所述，血友病并非骨折患者手术的绝对禁忌，在替代治疗维持凝血因子活性的基础上，可以安全地进行手术，多学科协作对于降低围手术期并发症具有积极意义。2021年08月28日
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李君惠副主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 血液科 对于血友病患儿及其家长来说，血友病的护理常识是他们需要掌握的一门额外的功课。 1、首先要注意的是，患者或家长需要充分了解病情，包括：确定的诊断名称——血友病甲型（A型）、乙型（B型）还是其他罕见的凝血因子缺乏，程度（轻、中、重度），缺乏哪种凝血因子（因子8、9还是其他），以及凝血因子的活性。要牢记这几项内容，最好保留报告备用。需要告知幼儿园、学校或其他照料者，并说明需留意的症状和如何处理出血。当孩子懂事以后，也应该让孩子了解自己的状况并学习相关知识，以便更好地保护自己。 2、无论因为何种情况就诊，都要第一时间告诉接诊的医务人员所患的血友病及类型。不要想当然认为可能跟血友病无关。尽量避免肌内注射或深部组织穿刺。必需肌注时，应采用细小针头、注射后延长按压时间。尽量避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药(简称NSAID)，常见的NSAID包括布洛芬和萘普生； 3、避免外伤，减少出血：活动时注意安全，避免那些容易冲撞、导致外伤的运动项目，譬如足球、搏击之类。采用适当的护具，譬如头盔、护腕、护膝、保护脚踝的鞋子等等。 4、保持适当的体育运动：与一些陈旧的观念相反，适当的体育运动对血友病患者大有好处。运动可以增加肌肉力量和关节韧带的强度，从而保护关节更加稳定，减少出血；维持适当的体重，避免肥胖，可以减轻关节负担；通过运动，保持身体的机敏，也有利于减少外伤机会；对于儿童患者来说，更是有利于促进身心健康发育，提升患儿的自信心，更好地融入社会。适宜的运动项目包括：慢跑、散步、游泳、跳舞、太极等等。重型血友病患者采用预防性输注的，可以在输注因子后当日从事体育运动。 5、学会识别出血：了解出血的体征和症状。有一些体内的出血并不容易早期发现，血友病的出血往往表现为缓慢持续的渗血，当出现症状时，可能出血已经达到一定的量；尽早发现出血，及时治疗，对于减少出血带来的并发症及其重要。 任何部位的肿胀、疼痛或者关节活动异常，都要考虑到出血的可能；对于婴幼儿来说，突然的面色苍白、哭闹、拒绝家长抱等异常表现，都有可能是出血；任何的头颅外伤都要考虑到颅内出血的风险；年长的孩子通常会慢慢积累经验，一旦关节出血，自己也能察觉，应尽快采取有效的治疗措施； 要了解什么是需要紧急处理的特殊部位出血：颅内出血是血友病患者最常见的死亡原因，存活者约50%会留下后遗症；关节出血是导致血友病患儿关节畸形和功能障碍的主要原因。肌肉出血可导致严重疼痛，肌肉血肿还可压迫神经和血供，造成永久性神经损伤和畸形；咽喉部和颈部的出血可导致局部肿胀呼吸困难和吞咽困难。这些都是需要立即采取有效治疗。 6、出血后的紧急处理：记住外伤后的紧急处理原则，RICE原则——休息、冷敷、压迫、抬高。出血肢体或关节应立即休息和制动；局部进行冷敷（可以用一个装有冰块和水的塑料袋压在出血部位），如皮肤出血可行包扎加压止血；鼻出血时的第一个动作是按压鼻翼根部（鼻中隔的利氏区是最常见的出血部位），而不是往鼻子里塞纸团；关节出血可用弹性绷带加压包扎出血关节，并抬高患肢保持在功能位。 补充凝血因子是最有效的治疗，对于中性血友病患者，如果没有采取预防性因子输注的话，也应该常备凝血因子，及时用药，至少要知道最近的能获得凝血因子的医院或血友病防治中心，及早接受凝血因子输注；需要注意的是，治疗后要观察止血效果，警惕凝血因子抑制物出现导致的治疗失效； 7、保持口腔卫生，护理好牙齿，有利于减少牙龈出血。不要因为担心出血而不刷牙，建议定期到牙科就诊。2021年04月17日1521
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2020年08月23日1123
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黄婕主任医师 南京医科大学附属儿童医院 血液肿瘤科 按程序进行疫苗接种（也就是我们常说的“打预防针”）可以使孩子对特定的病原体获得主动免疫，从而达到预防传染性疾病的目的。但是由于孩子的凝血功能障碍，会导致家长们对预防接种有极大的顾虑。毋庸质疑，血友病儿童应该像正常孩子一样接种疫苗，学习疫苗接种时的照护细节可以让孩子更加安全地进行接种。1、皮下接种是较肌肉和皮内接种更为安全的方式，能够用皮下接种方式进行的疫苗接种尽可能进行皮下注射。2、一些只能用肌肉注射方式进行接种的疫苗，需要进行以下措施以减少出血a、注射前进行因子替代治疗，并在替代治疗后立即进行。由于凝血因子的半衰期仅数小时到十几小时，输注完因子后需尽快进行接种，如第二天再进行疫苗接种则无法达到有效的因子浓度覆盖，如果替代治疗与疫苗注射不能在同一地点进行，务必提前安排好时间，确保替代治疗后顺利进行接种。b、注射前用冰袋对注射局部进行冰敷5分钟。 冰敷可以减缓局部血流速度，有助于减少注射后出血，注意冰袋应该用柔软的毛巾包裹，不要直接接触小朋友娇嫩的皮肤，也不宜追求效果盲目延长冰敷时间，避免局部冻伤。c、对血友病的孩子在可选用范围内选取更加小号的针头，以减轻损伤。d、注射完毕后对注射局部进行有效的压迫止血，至少5分钟。 3、无论何种方式进行接种（尤其是肌肉注射），接种后2-3天内需要仔细观察注射局部有无肿胀、瘀青等出血表现，如出现上述情况需要及时就诊进行评估和处理。4、有些孩子在一些疫苗的接种后可能出现发热，如发热超过38.5度，选择对乙酰氨基酚制剂进行退热处理最安全，请在给孩子服用退热药前仔细查看所用药物的成份。本文为黄婕医生版权所有，标注出处可转载。2020年03月31日2628
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戴云鹏主任医师 山东省立医院 小儿血液内分泌科 1. 接种方式选择 血友病是因凝血因子缺乏而导致的出血性疾病，因此肌肉注射疫苗易导致血友病患者局部血肿进而影响局部功能，所以血友病患儿在进行疫苗接种时应选择皮下注射方式，且要选择在易压 迫的地方注射，疫苗接种针剂可使用细小针型进行皮下注射。2. 疫苗接种时间 小于50个暴露日不建议接种疫苗，80%抑制物产生于50个暴露日内，因此在此期间建议不要进行疫苗接种。3.不适合接种的情况在有感染、外伤等情况下，不建议接种疫苗;因感染时机体内处于免疫激活状态，此时进行疫苗接种，会加重机体免疫负担，并且影响有效免疫性抗体的形成;外伤时会使机体应激而 激活免疫反应，且血友病患儿外伤时要进行因子替代治疗，此时进行疫苗接种也会加重机体免疫负担，有造成免疫紊乱的可能。接种疫苗是预防一些传染病最有效、最经济的措施，血友病患儿可选择皮下注射疫苗，或在替代治疗后进行肌肉注射疫苗。虽然目前并无文献研究所有疫苗对于血友病息儿的影响，但接种疫苗引起机体免疫 反应机制均相同，英国血友病中心医师组织提出在适当的时候应给予血友病儿童所有常规的接种疫苗。因此，血友病A患儿可选择安全的方式进行疫苗接种。2020年02月06日2460
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2010年12月29日12023
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