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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 人类乙型肝炎病毒（HBV）是急性和慢性肝炎、肝硬化和肝癌发生最主要的流行病学因素。HBV 感染呈全球性分布，约有３０％的人口感染了HBV，约有３．５亿人存在慢性感染。我国卫生部在２００６年进行的乙肝血清流行病学调查研究结果显示，乙肝表面抗原携带率为总人口的7.18％。大多数研究认为细菌和病毒感染可能对人类生育力有害。HBV 不仅能够通过血睾屏障进入睾丸，而且还能整合到精子的染色体中，使男性的生育力降低；2020年1月一项发表在《中华男科学》杂志的研究显示，HBV携带者的男性精液质量显著低于未感染者，HBV感染可能是引起男性生育力降低的原因之一。 HBV是一种DNA病毒，属嗜肝病毒科，HBV的遗传物质为不完全闭合环状双链DNA，主要影响肝功能导致乙型肝炎。 一．HBV影响精子HBV能够侵入男性的生殖细胞中，并且HBV的DNA能够在慢性乙型肝炎患者的精子生成的各个阶段检测到。1.HBV 的垂直传播HBV 是一种具有传染性的病毒，主要经过血液和体液途径传播，HBV 也被认为是性传播疾病。Ｈａｄｃｈｏｕｅｌ等研究发现，在HBV 感染的急性期，HBV DNA 可能存在于精液中，首次证实了HBV 性传播的可能性。Ｍｏｒｅｔｔｉ等认为HBV 感染具有广泛的遗传性，其通过改变遗传成分和／或诱导染色体畸变，以及通过生殖细胞系垂直传播给下一代。有研究表明HBV 通过含有HBV DNA 的精液垂直传播，导致胚胎的HBV 感染。Ｋｏｎｇ等在父亲为HBV 感染者的ＩＶＦ遗弃胚胎中发现HBV ｍＲＮＡ，证实了HBV 不仅可以通过精子进入早期卵裂胚胎，而且在胚胎中复制，导致HBV 父亲－婴儿的垂直传播。HBV 不仅能够通过血睾屏障进入男性生殖细胞内，而且还能整合到它们的基因组中，随后通过精子进入到胚胎，在胚胎细胞中进行复制和表达病毒性的蛋白质，这个过程称为父婴垂直传播感染，这种传染发生在受精期，且其垂直传播的几率与母婴相似。 2.HBV影响精子功能男性如果感染HBV，由于HBV的DNA能够与精子染色体完整的结合，从而导致精子染色体畸变，即使精卵受精结合，结合到精子染色体中的HBV的DNA仍保留复制功能，并且能够在后续形成的胚胎中稳定表达。1985年Hadchouel等用分子杂交技术，发现2例乙肝患者的精子基因组中存在HBVDNA序列整合，他们提出“HBV有可能通过生殖细胞垂直传播”的假设。2002年，Huang等在慢性乙肝患者的精子染色体上观察到特异的HBVDNA杂交信号，首次提供了HBVDNA在人精子染色体上整合的直接证据，并且HBV基因整合到乙肝患者精子基因组，可导致精子染色体不稳定，诱发染色体畸变。HBV感染会损伤男性患者精子浓度、运动性、形态和活力，从而降低男性的生育能力，而HBV感染导致免疫性不孕的发生率增高，也主要与精子的质量降低息息相关。 3.HBV感染影响精子功能机制HBV感染导致精子功能障碍和凋亡的具体机制可能与氧化应激有关，HBV能够增加氧化应激丙二醛（MDA）含量以及诱导IL－17和IL－18的不正常表达，降低精子的抗氧化能力，导致精子功能障碍；HBV感染也增加了精子细胞膜的通透性，破坏了精子运动所必需的细胞内离子浓度，从而导致精子的凋亡。高水平的活性氧能造成线粒体的损伤以及减少精子运动所需的ATP，损伤的线粒体释放促凋亡因子，如细胞色素C，通过激活caspase级联触发凋亡信号。除此之外，活性氧簇（ROS）还会导致DNA的不稳定和精子染色体的畸变。 4.男性HBV 感染对ＩＶＦ／ＩＣＳＩ妊娠结局的影响目前，大多数研究已经表明男性HBV 感染对ＩＶＦ结局无不良影响，但也有个别研究报道其对ＩＶＦ结局有影响，研究结论尚存在争议，这可能与样本量较少以及研究对象不同有关。然而男性HBV 感染对ＩＣＳＩ结局有无不良影响仍不明确，有观点认为使用ICSI将HBV感染的男性附睾或睾丸穿刺的精子注射到卵母细胞内，也会有很高的流产率和低出生率。也有观点认为男性HBV 感染活动期对ＩＣＳＩ结局有不良影响，可能导致低受精率、高流产率及低活产率等，而男性HBV 感染恢复期对ＩＣＳＩ结局影响不大。 二．乙肝男性会不会将HBV传给子女？1.有可能。 早在1987年就有国外研究者发现人工受精(误授HBsAg和乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性的精液)能传播乙肝病毒。 事实上，在临床上确实可以看到父亲乙肝阳性，母亲乙肝阴性，而子女乙肝阳性的情况。研究者推测，乙肝的父婴传播除了与儿童密切接触外，精子途经也占有重要分量，因为，有研究表明，乙肝阳性者的精子确实可以带有乙肝病毒核酸（HBVDNA）。另外，在疑似父婴传播的案例中，从分子层面上证实了父婴传播。有以下根据：（1）在临床上确实可以看到父亲乙肝阳性，母亲乙肝阴性，而子女乙肝阳性者，支持这条途径的文献也非常多。（2）乙肝阳性者的精子确实可以带有乙肝病毒核酸（HBVDNA）,而乙肝病毒核酸是最有传染性的。（3）父亲乙肝病毒核酸的序列（核苷酸排列的顺序）和子女乙肝病毒核酸的序列基本上是一样的，甚至连它变异的位点也是一样的。父亲乙肝病毒核酸和子女乙肝病毒核酸的同源性高达99.3%～100%，这就充分地说明其子女的乙肝病毒是来源于其父亲的。 2.传染性有多大？目前不知道。但的确比母婴传播的可能性要少的多。为什么不知道？这是因为确定是不是父婴传播是很难的，单凭“父亲乙肝阳性，母亲乙肝阴性，而子女乙肝阳性”是不能确诊的。而乙肝病毒核酸的序列测定又很贵，一般医院都不做。因此，目前还没有这方面的材料。 3.如何预防？这方面的材料目前国内外也都没有。根据我掌握的材料及我的推理，特提出我个人的一些看法，共大家参考。 如果乙肝男性血中乙肝病毒核酸阴性则不会传染孩子，可以不治疗。如果是目前正在吃抗病毒药而乙肝病毒核酸阴性的，则要换成替比夫定或替诺福韦（拉米夫定也可以）1-2月后乙肝病毒核酸继续阴性也可要小孩。 如果乙肝病毒核酸阳性，特别是滴度较高（>105拷贝/ml）时，则应当用抗病毒药（替比夫定或替诺福韦，拉米夫定也可以），一直用到乙肝病毒核酸转为阴性后再用3个月，如果乙肝病毒核酸仍为阴性，则可以要小孩。 这是因为精子的生成周期一般是90天，因此，乙肝病毒核酸转为阴性后再用3个月，那时已经被感染的精子都已经死光了，而新生的精子因为乙肝病毒核酸已经阴性就不会再被感染了。因此这时要小孩就不会被感染了。 4.这3种抗病毒药是否可能对精子有不利影响呢？ 虽然目前尚缺乏直接证据，但从对母婴传播的用药情况看来可能没有影响，必须强调的是，正常妊娠，不用任何药物，新生儿的致畸率也有1-2%。因此万一新生儿出现畸形，不能就说是药物引起的。 总之，别把乙肝想得太可怕。人总可能有病，你可能有乙肝，他没有乙肝，但也有可能得糖尿病、高血压，甚至白血症，别怕！只要人活着，总有解决的办法，该结婚结婚，该生育生育，别想那么多！人类在进步，医学在发展，只要活着，总有战胜乙肝的那一天！2022年06月05日
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李鹏主任医师 北京佑安医院 肝病消化中心 大家好，我是消化科的李医生。 今天呢，我们来谈一谈乙肝和肝癌的关系啊，那么临床当中呢，很多时候能碰到我们这个有乙肝病毒感染的这个患者。 那么很多人都比较担心啊，会不会这个最终呢，肯定会发生肝癌。 那么首先呢，我们要明确啊，乙肝病毒感染呢，确实是肝癌发生的一个危险因素，但是呢，不是说你只要感染了乙肝病毒，就肯定会发生肝癌。 那么首先呢，我们要注意这个平时的饮食生活规律啊，尽量的避免劳累熬夜啊。 不要酗酒。 啊，饮食呢，要规律清淡一些，另外来讲呢，啊，一定要这个定期的到医院进行相关的这个肝功能方面指标的检查。 包括这个肝功能，生化啊，血常规。 肝脏的B超啊，肝脏肿瘤的这个标志物，甲胎蛋白的检查，以及这个病毒的DNA的检测。 那么一旦这些指标呢，发生一些异常啊，我们一定要在这个，呃，专业医生的指导下啊，可能进行相关的治疗，包括抗病毒治疗，或者保肝的治疗。 另外来讲，如果你存在这种乙肝的这种直系亲属的家族史。 尤其是肝癌的家族史啊，那么就要高度的警惕。 啊，这个定期检测的这个间隔呢，啊一定要这个规律。 一般建议三到六个月一定要进行相关的检查。2022年06月01日392
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赵振副主任医师 济宁市第一人民医院 感染性疾病科 目前在慢性乙型病毒性肝炎治疗领域，最热的一个话题是如何帮助优势人群实现临床功能性治愈。所谓临床功能性治愈啊，就是指的是乙肝表面抗原消失，最好是乙肝表面抗体出现，乙肝病毒DNA定量检测不到肝功能正常。 这部分人群如果在后续的随访当中，没有发生病毒学的一个反弹，没有发生肝硬化甚至肝癌，这部分人群就可以说是实现了临床功能性治愈。 何为这个优势人群啊？优势人群就是指的是最好是表面抗原的这个定量。 小于1500国际单位啊，抗原是阴性的，HBVDNA定量最好是检测不到啊，这部分是优势人群，大概治愈几率能够达到40%以上，如果乙肝美抗原的这个定量小于100国际单位，治愈率可以达到百分之七八十。2022年05月11日320
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 小刘今年32岁，发现乙肝小三阳十多年了，肝功能和甲胎蛋白持续正常（谷丙转氨酶一般波动在15~~26之间），彩超和肝脏硬度值检查也是正常，但是HBVDNA定量一直波动在2次方~~4次方IU之间。小刘不属于免疫控制期的范围（一般病毒持续＜2000IU），因为他的病毒量是波动的，有时候＜2000IU/ml，有时候＞2000IU/ml。小刘也不属于再活动期（一般谷丙转氨酶会持续或者反复升高），因为他的转氨酶是持续正常的。乙肝小三阳患者，既不是免疫控制期，也不是再活动期，这就是所谓的“不确定期”。慢性乙肝病毒感染的自然史根据自然病程一般可以人为划分为4个期，即免疫耐受期（慢性乙肝大三阳携带状态）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎，即俗称的大三阳肝炎）、免疫控制期（非活动性HBsAg携带状态）和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎，即俗称的小三阳或者小二阳肝炎）。有研究结果显示，大约40%的慢性乙肝患者不能明确归于上述4个期，称之为“不确定期”慢性乙肝病毒感染者，具体定义为：没有接受抗病毒治疗的慢性乙肝病毒感染者观察一年，其HBVDNA和谷丙转氨酶（ALT）模式不同于传统的4个慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，所谓的“不确定期”慢性乙肝病毒感染者仍然有一部分可能发展成肝硬化或者肝癌，因此在最近发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中明确指出：对于随访1年以上，HBVDNA和ALT（谷丙转氨酶）模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。小刘就是属于比较典型的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，应该积极接受规范的抗病毒治疗，以最大限度降低肝硬化和肝癌的发生率。江西省上饶市第二人民医院综合门诊部主治医师王春喜2022年03月07日1771
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张波主任医师 无锡市第五人民医院 肝科 在我国肝病是常见病和多发病，通常可将肝病分为病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤、脂肪肝、肝硬化及肝癌等几大类。肝炎又可分为（HAV）、（HBV）、（HCV）、(HDV)、戊型肝炎病毒，其中乙型肝炎的危害最大、发病率也较高,乙肝和丙肝的临床特点是表现多样化，且易发展为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化，少数患者病情会进一步恶化成原发性肝癌,由于丙肝的感染症状不明显，所以丙肝检出率一直很低，在中国等发展中国家的公众认知程度也远低于乙肝，据统计急性感染HCV后未经治疗会有约75-80%发展成慢性肝炎。慢性丙肝发展成肝硬化的概率在20%左右,酒精肝和脂肪肝等“富贵病”发病率逐年提高，患病人数甚至已经超过乙肝患者。脂肪肝是一种由各种原因引起肝脂肪积蓄过多的的一种病理状态,它包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化一系列疾病。约10%的单纯性脂肪肝会进展至脂肪性肝炎阶段，其中将有20%-40%可发展成为肝纤维化和肝硬化，最终导致肝癌。2022年02月11日462
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