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苟卫主任医师 青岛市第六人民医院 肝病科 乙肝治疗过程中,看哪些指标就能知道疗效?根据最新指南推荐,治疗效果主要看乙肝两对半的第一项——乙肝表面抗原(HBsAg)。水平越低说明效果越好,当表面抗原减少到0.05IU/ml时,就意味着达到了临床治愈,可以实现停药。青岛市第六人民医院肝病科苟卫既然表面抗原这么重要,今天就来跟大家好好科普科普,关于表面抗原的这些事!1、表面抗原(HBsAg)是什么?乙肝病毒“挟持”了人体正常的肝细胞,并在肝细胞中复制繁衍后代。在这过程中就会利用正常基因形成cccDNA(闭合环状DNA),这才是之后一系列病毒繁衍后代的原始模板。而表面抗原,就是以cccDNA为模板转录翻译而来的,但他自身不具有传染性,阳性表示感染了乙肝病毒。当cccDNA彻底清除,也就说明乙肝完全根治。但是,目前体内cccDNA含量的测定比较难。不过,科研人员在研究中发现,HBsAg和cccDNA关系密切,定量检测HBsAg的含量可以在一定程度上反映cccDNA水平。也就是说,如果在治疗过程中,HBsAg水平有所下降,说明肝内乙肝病毒cccDNA被有效清除。2、定量与定性检测HBsAg检测方法分为定性、半定量和定量三类。定性检测只是报告“阳性”或“阴性”,一般只在体检时使用,在疾病诊断和治疗时很少用到。半定量检测,是指采集的标本检测值与临界值的比值,单位是S/CO。S代表实际检测的光密度值,CO代表检测的临界值,若S/CO1代表阳性。定量检测可以准确的检测出HBsAg含量,单位是IU/ml,正常参考范围为<0.05 IU/ml。目前常用的是雅培的试剂,但它的检测范围是0.05~250IU/ml。当HBsAg>250 IU/ml时,需要对标本进行稀释,再根据稀释系数计算HBsAg定量值。由于稀释过程是人工操作,所以有可能不同医院出现不同的数值,但一般相差不大。3、HBsAg如何预测治疗效果?HBsAg定量检测可以在治疗前和治疗过程中预测干扰素的疗效。有研究表明,干扰素治疗前HBsAg<1500 IU/ml时,临床治愈率更高。这些优势患者在治疗24周后, HBsAg<200IU/ml者临床治愈率可达50%以上。另一项研究也表明了同样的观点,基线优势患者临床治愈率更高。并且这些优势患者在治疗12周HBsAg<200IU/ml者,临床治愈率甚至可达70%以上。简单总结如下:(1)表面抗原水平与cccDNA含量密切相关,是目前反应肝脏中cccDNA含量的有效指标;(2)在治疗前和治疗过程中定期检测表面抗原的指标,筛选出的优势患者,临床治愈率将大大提高。2020年09月02日 3258 1 3
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沈春明主任医师 苏州市第九人民医院 感染科 “HBsAg”还有你想不到的作用 ----对肝炎患者病情判断、指导治疗、判断复发和预后的作用 说到要检查乙肝,大家首先想到的肯定是两对半,之前对于两对半这个检查,无论是大三阳、小三阳还是小二阳,如果要判断是不是乙肝,核心在于第一个——乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。 这个指标是阳性,则是乙肝,反之就不是乙肝(极少数的情况除外,下次再谈)。那么,HBsAg除了用于判断是不是乙肝之外,还有没有其他作用呢?下面咱们就来扯一扯这个话题。反映疾病阶段 根据我国2015版的《慢性乙型肝炎防治指南》,将HBV感染的自然史分为4个时期,分别是免疫耐受期、免疫清除期、低(非)复制期以及再活动期,每一个期都对应用有相关的定义。不过通过相应的定义去分期,还是会出现一些跟实际不相符的情况,例如认为处于免疫耐受期的患者,应该是没有肝炎活动的,无需启动治疗。但是部分患者实际上有肝炎活动,错过治疗时机将导致疾病进展,增加肝硬化、肝癌的发生率。结合HBsAg则能对某些类型的患者进行细分。在HBeAg阳性的患者当中,HBsAg>100,000 IU/ml提示没有肝脏炎症;ALT升高小于2倍的HBeAg阳性患者,HBsAg>25,000 IU/ml提示肝脏纤维化极低(小于1级);但当其HBsAg小于7000 IU/ml,则提示肝脏有中度到重度纤维化。对于HBeAg阴性患者,HBsAg也有一定的提示意义。HBV DNA<2,000 IU/ml的患者,如果HBsAg<1000 IU/ml,则有87.9%几率为低复制非活动携带状态。指导治疗 乙型肝炎的抗病毒治疗分为口服的核苷类似物以及皮下注射的干扰素,其中,HBV DNA是最常用的判断疗效的指标,但是仍存在许多不足之处,例如同样达到DNA转阴的患者,谁的疗效可能更好呢?这时候,HBsAg就能显示出其优势了。在2017年我国关于干扰素治疗的专家共识里面,就把HBsAg与HBV DNA两者结合起来,指导治疗调整。使用核苷类似物治疗时,HBsAg也有一定的预测疗效作用。 HBeAg阳性患者治疗一年后,HBsAg降低大于90%者可预测一年后的临床治愈率(慢乙肝的"临床治愈"该如何理解);服药治疗两年后HBsAg低于100 IU/ml者,则提示治疗结束后两年能获得HBsAg血清学转换(即HBsAg清除的同时,出现表面抗体阳性)。判断复发 乙型肝炎病毒感染后的“根”不是HBsAg,也不是HBV DNA,而是cccDNA。cccDNA这个东西大家不熟悉吧,因为临床上看病基本上不会用到。但是医生不提,不代表不重要,这货最最最重要了。 大家发现自己服用抗病毒治疗之后,抽血查HBV DNA都是阴性的,为啥停药之后很容易复发呢?罪魁祸首就是这个cccDNA,它就是乙肝这个病最根本的根。因此,如果cccDNA被干掉了,理论上就不会复发。 那医生为啥不去测?不是不测,是臣妾做不到啊!要知道,cccDNA非常狡猾,一直躲藏在肝细胞里面。检测cccDNA需要进行肝穿刺活检,从肝组织中检测,这个有创性操作,明摆着不能常规实施。那么怎么办呢?聪明的科学家们发现了HBsAg与cccDNA之间有相关性,使用HBsAg定量能反映肝脏内cccDNA含量。 HBeAg阳性患者使用干扰素治疗后,能获得停药后持续病毒学应答(SVR)的患者(说人话,就是不复发的人),其HBsAg在治疗过程中均有明显的下降。在治疗6个月时,HBsAg<300 IU/ml的患者,62%获得SVR,但大于300IU/ml者,仅有12%患者获得SVR。假如治疗12周HBsAg没有任何下降的话,SVR就更加不堪入目,只有3%。反映疾病预后 有研究分析了包含105,411个病人的28个研究,里面包括有7656个HBsAg转阴的乙肝患者,其中大部分是自发清除的,有1248个患者是经过干扰素或者核苷类似物治疗后清除的。HBsAg转阴的病人与没有转阴的比较,前者的肝癌发生率明显低于后者,1.86% vs. 6.56%,所以说,表面抗原清除(也就是说临床治愈)还是有挺重要的临床意义的。难道你不了解一下自己能不能转阴?(慢乙肝临床治愈(珠峰)工程项目了解一下?) 同时,对于已经转阴的1248个病人再细分来讨论,发现50岁以前转阴的人预后比50岁以后转阴的人预后会更好一些,50岁以前HBsAg转阴的患者,肝癌发生率是0.63%,而50岁之后是2.34%。 你还不趁年轻早点试试能否转阴? 摘自《检验医学网》2020年08月12日 1905 0 1
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 那些一心肝炎呢,就是。 我们抗病毒是主要的环节,但是com的质量呢,它必须要符合抗病毒治疗的条件第一个呢,他HB边缘,它必须要就是以这个身高就是养性,如果查不到一点我们没有这个,这个,这个,这个对象有那些人员增加一个条件,其中我们最常见的是这个丙氨酸氨基转移酶升高,AI很高,比如说播着播冰糖就很高,那么这样对了,我们可以抗病毒的,但是呢,在这治疗过程当中呢,经常有一些误差给专业判断。 对肝弹性硬度检测的判断有一定的误导,比如我们看到呢,呃,这个检查单就是他是乙肝大三阳他的一抗就都非常啊,比较高啊,那么这个135阳性,他的这个病毒量呢,也非常高,大于一乘十的八次方,所以他病毒复制非常旺盛。 但是后来呢,查出来呢,他的转氨酶呢,是54,但是不到我们正常值上限能发现呢,天冬氨酸氨基转295这个的两倍,那么这个两倍呢。 我们讲不管哪个长的身高,如果排除一干病毒引起他们身高的因素也应该抗病毒治疗,但是你一定要除外是对于其他因素在我们中国现在发现最常见的是就是呃,就是脂肪肝,所以这个问题呢,比如。 同样我们这个呃,这个脂肪肝,你看明显的脂肪肝,由于脂肪肝加上去,学校里跑步锻炼这2020年07月29日 1270 0 5
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 经常会遇见这样的情况,一个乙肝患者来门诊做检查,对医师说:“我有乙肝,做个肝功能检查就行了,别的检查不要给我开。”我们往往要苦口婆心解释一大堆,患者也未必会听我们的。“乙肝患者只要肝功能检查好的,就没事”,这应该是出自于医师之口,随后被乙肝患者广为传播,实在是害人不浅,危害深远。这句话误导了广大乙肝患者,活生生耽误成肝硬化、肝癌的患者为数不少。医师对乙肝患者要有全面、动态的了解,才能准确判断病情,继而确定合理的治疗方案。如果把乙肝患者的肝脏比喻为一头大象,那么只做肝功能检查犹如“盲人摸象”只摸到了象尾巴,大象的身子多大、腿有多粗、耳朵怎样、象牙多长…… 完全不了解,这种情况下怎能准确判断病情、怎能合理治疗呢?乙肝患者的基本检查包括以下五大项:肝功能、HBVDNA定量、甲胎蛋白、彩超和肝脏纤维化扫描。诸如血常规、尿常规、大便常规、乙肝五项定量(雅培试剂) 肾功能、血糖、血脂、丙肝抗体等,其实也是需要定期检查的。2020年07月23日 2196 0 4
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2020年07月04日 1189 18 5
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孙普增主任医师 阳谷县人民医院 消化呼吸内科 在检测乙肝病毒定量(HBV DNA)的方法出现以前,只能靠HBeAg/抗HBe来间接推测乙肝病毒在肝脏中的繁殖复制能力。因为HBeAg阳性的病人多表现为乙肝病毒活跃复制,所以就被称为“大三阳”,而抗HBe阳性病人的乙肝病毒复制较少、肝功也比较稳定,所以被称为“小三阳”。 现在,有了更为精确的反映乙肝病毒繁殖复制的指标——HBV DNA。而且,通过研究发现,无论是“大三阳”病人还是“小三阳”病人,血液中都有可能被检查出HBV DNA。也就是说,单看大三阳还是小三阳,并不能准确判断乙肝病毒的繁殖复制能力。只要检测发现乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,怀疑人体内存在乙肝病毒,就应该检查HBV DNA。 在抗病毒治疗过程中,可以把HBeAg的血清学转换(也就是所谓的“大三阳”转“小三阳”)看做治疗有效的一个评价标准;但有个前提条件一定不要忘记,那就是HBV DNA应该先变为阴性。也就是说,在抗病毒治疗过程中出现了HBV DNA测不到,然后再出现HBeAg的血清学转换(“大三阳”转“小三阳”),可以认为乙肝病毒得到了控制。2020年06月22日 2507 0 3
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朱新宇副主任医师 湖里区妇幼保健院 儿童保健科 乙肝五项全部是阳性的几率非常小,如果出现了这样的结果,一定要懂得去复查。绝对不要相信一次的实验结果,因为很有可能是实验的操作错误,或者是仪器感染导致的。如果出现了乙肝五项全部阳性的结果,大家一定要懂得治疗的方案,然后更好的控制病情的恶化。下面介绍的就是乙肝五项全部阳性的原因,相信大家看了会有收获。 一、乙肝诊断试剂标准化不够,有些试剂的稳定性非常差,加上有些实验的操作可能不是特别准确,以及或者是血样分析等等受到了严重的感染问题。从而影响的实验的结果,是一种实验的误差。各种客观的因素容易影响实验的准确,而出现乙肝五项全阳性。 二、乙肝五项全部阳性除了因为实验室错误之外,还有可能是由于乙肝患者的感染导致了阳性的乙肝病毒,检查可以呈现出乙肝五项全阳性。当患者感染出现感染的时候,往往会因为自身的免疫作用,清除乙肝病毒同时也可以产生乙肝抗体。可是感染了两种以上的乙肝病毒,很容易引起乙肝五项全阳性的现象。 三、乙肝患者在血清转换期时可能会导致乙肝五项全阳性的情况。血液对肝脏的非常重要,如果出现了血液循环流动失常的问题,那么有可能会导致乙肝异常的状态。血清转换的时候,可能会使肝脏短暂性的出现乙肝五项全阳性的结果。 四、还有可能是因为医生操作失误导致的。不过这种可能特别少。总之,乙肝五项全部阳性发生率特别少,所以大家可以通过复查的方式确定自己的病情。 以上介绍的就是乙肝五项全部阳性的原因,希望大家能够了解清楚乙肝检查的内容,然后更好的控制乙肝的病情。在平常生活中一定要注意保护好自己的肝脏,千万不能够出现任何伤害肾脏或者是肝脏的行为。肝脏对我们的身体有很大的作用,希望大家都能够更加重视,出现乙肝的情况下要积极到医院处理。2020年06月14日 2073 0 1
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蒋贝格副主任医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)(以下简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)感染引起的以肝脏病变为主的一种传染病,是我国法定乙类传染病。是一种全球性的传染病,其规模与结核病、HIV和疟疾相同。全球慢性HBV感染者超过2.57亿人,每年造成88.7万人死亡。全球约40%的肝细胞癌是由于慢性乙型肝炎导致的。目前的预防性疫苗对已经感染了的慢性乙肝患者没有作用。可用的治疗方法就是抑制病毒复制,但不能治愈。因此,在大多数情况下,治疗必须终生持续。然而,即使病毒被成功抑制住的患者仍可能会得肝硬化,甚至是肝癌。 HBV的基本情况人乙型肝炎病毒(HBV)属于乙型肝炎病毒科(Hepadnaviridae),是一种嗜肝DNA病毒。在宿主中,病毒只在肝细胞中复制和聚集。研究表明HBV的病毒基因组为一个非常紧密的结构,具有4个开放阅读框,编码7种蛋白质:HBeAg(HBV e抗原,在血清中以可溶性二聚体蛋白形式存在),HBcAg(HBV核心抗原,病毒衣壳蛋白),HBV Pol/RT(聚合酶,具有逆转录酶活性),PreS1/PreS2/HBsAg(编码三个HBsAg蛋白,分别为大,中,小的表面包膜糖蛋白)和HBx(HBV x抗原,启动感染所需的转录调节因子)。当病毒进入肝细胞内后,HBV核衣壳被运输到细胞核中释放出一种松弛环状的双链DNA(relaxed circular DNA,rcDNA)基因组。在核质中,rcDNA被转换成共价闭合的环状DNA(covalently closed circle DNA,cccDNA),由组蛋白包裹形成染色质结构。然后它作为一个转录模板,用于翻译成病毒的所有蛋白。在病毒衣壳内,前基因组RNA(pregenomicRNA,pgRNA)在胞质中与病毒DNA聚合酶结合,并被衣壳蛋白包装形成核衣壳,同时pgRNA可逆转录合成rcDNA,新合成的rcDNA可进入细胞核再次生成cccDNA (即cccDNA复制过程)。细胞质中含有核衣壳的DNA要么循环进入细胞核以维持cccDNA的贮存,要么通过内质网被包裹和分泌。病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)转录模板在感染肝细胞中的持续存在,是乙肝病毒没法在人体中完全清除的最大原因。另外,病毒基因组在宿主基因组中的整合可以随机发生;它不是病毒复制所必需的,而是肝细胞发生恶性转化的重要机制之一。慢性HBV感染的五个阶段一旦患慢性乙型肝炎病毒感染,患者将面临严重的肝病风险,包括慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。慢性乙型肝炎病毒感染的进程通常分为五个阶段:(I)HBeAg阳性慢性感染,(II)HBeAg阳性慢性肝炎,(III)HBeAg阴性慢性感染,(I V)HBeAg阴性慢性肝炎和(V)HBsAg阴性期。每个阶段的病毒复制水平、病毒抗原表达和肝脏炎症活动方面有所不同。第1阶段:HBeAg阳性的慢性HBV感染,以前被称为“免疫耐受”阶段;特征是血清中HBeAg,HBV DNA和ALT水平非常高。肝坏死或肝纤维化很少或没有,但HBV DNA整合和克隆性肝细胞扩增,表明在感染的早期阶段可能已经开始肝癌的发生。这一阶段在围产期感染的患者中更常见。在此阶段,自发性HBeAg丢失的情况很少发生。由于HBV DNA含量高,这些病人具有高度传染性。第2阶段:HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的特征是血清中HBeAg阳性、HBV DNA表达水平高和ALT升高。存在中度或重度肝坏死和肝纤维化加速的情况。它可能在第一阶段的几年后发生,并且在成年期感染患者中更常见。这个阶段的病人后续会发生两种情况的变化。多数患者发生HBeAg血清转化和HBV DNA抑制,进入HBeAg阴性感染期。其他患者可能由于无法控制HBV进展到HBeAg阴性的慢性乙肝(Chronic hepatitis B ,CHB)阶段。第3阶段:HBeAg阴性的慢性HBV感染,以前被称为“非活动携带者”阶段,其特征是存在抗HBeAg(抗HBe)的血清抗体,HBV DNA水平不可检测或低和正常的ALT。然而,这一阶段的一些患者可能存在有HBV DNA 伴有持续正常的ALT。很少的肝坏死和低纤维化。如果患者持续处于这一阶段,进展为肝硬化或肝癌的风险很低。通常在HBeAg阴性的患者中,可能会进展成慢性乙型肝炎。每年1-3%的病例可自发发生HBsAg丢失和/或血清转换。通常,此类患者的血清HBsAg水平较低。第4阶段:HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的特征是血清HBeAg缺乏,通常可检测到的抗HBe,血清HBV DNA通常处于持续或不稳定的中高水平状态(通常低于HBeAg阳性患者),以及ALT值不稳定或持续升高。肝脏组织学显示坏死和纤维化。大多数患者体内的HBV病毒的前核心和/或基础核心启动子区域存在变异,这些变异影响HBeAg的表达。第5阶段:HBsAg阴性阶段是指血清HBsAg阴性和HBcAg(抗-HBc)抗体阳性,有或无HBsAg(抗-HBs)抗体。这个阶段也被称为“隐匿性HBV感染”。在极少数情况下,HBsAg的缺失可能与检测方法的敏感性有关。这一阶段患者的ALT值正常,而且通常(但并非总是)无法检测到血清HBV DNA。乙肝病毒DNA(cccDNA)在肝脏中的检出率较高。肝硬化发病前HBsAg的丢失与肝硬化、失代偿期和肝癌的风险降低和生存率的提高有关。然而,如果在HBsAg丢失前肝硬化已经发展,患者仍有发生肝癌的风险,因此应继续进行HCC监测。免疫抑制可能导致这些患者的乙肝病毒重新激活。慢性乙型肝炎患者的初步评估对慢性HBV感染者的初步评估应包括完整的病史、身体检查、肝病活动性评估、HBV感染的严重程度及标志物检测(图1)。另外,慢性HBV感染者的所有一级亲属和性伴侣应接受HBV血清学标志物(HBsAg、抗HBs、抗HBc)检测,如果这些标志物阴性,应接种疫苗。图1.通过检测乙型肝炎病毒和肝病标志物对慢性乙型肝炎患者进行评估。ALT:丙氨酸氨基转移酶。*:在一些没有慢性肝炎症状的患者中,HBV DNA水平可能在2000至20000 IU/ml之间。#:持续地或间歇地升高。(1)评估肝脏疾病的严重程度对于确定是否对患者进行肝癌监测非常重要。它是根据有关体检和生化指标(包括天冬氨酸转氨酶AST,丙氨酸氨基转移酶ALT,γ-谷氨酰转肽酶GGT,碱性磷酸酶,胆红素,血清白蛋白和丙种球蛋白,全血计数和凝血酶原时间等)进行整体评估。建议对所有患者进行腹部肝脏超声检查。如果生化和乙肝标志物结果显示不明确,则应进行非侵入性检查或肝脏活检以确定疾病的活动性。非侵入性方法,包括肝脏硬度测量,肝脏纤维化的血清生物标记物和肝脏瞬时弹性成像检测。其中,肝脏瞬时弹性成像检测非常重要,为晚期纤维化的检测的诊断准确性更高。肝脏瞬时弹性成像的结果可能会被高水平的ALT相关的严重炎症混淆。(2) HBeAg和抗-HBe检测是确定慢性HBV感染期的关键。(3)HBV-DNA血清水平的测定对患者的诊断、感染阶段的确定、治疗的决定以及后续的监测都是必不可少的。(4)血清HBsAg定量可用于HBeAg阴性的慢性HBV感染和干扰素a(IFNa)治疗的患者。(5)HBV基因型在最初的评估中是不必要的。它对选择接受IFNa治疗的患者有帮忙,为IFNa治疗的反应情况和HCC的风险提供信息。(6)应系统地排除酒精性、自身免疫性、代谢性肝病伴脂肪变性或脂肪性肝炎以及其他慢性肝病的病因,包括与D型肝炎病毒(HDV)、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV的共同感染。(7)应进行甲型肝炎病毒抗体(抗HAV)检测,抗HAV阴性的患者应建议接种HAV疫苗。乙肝患者须知道因为乙肝病毒不能完全在体内清除,因此抗病毒治疗是终生的;即使经过治疗后被抑制了,但是患肝纤维化、肝癌的风险依旧存在,因此需要定期到专门的医院检查身体,以防病程的发展;酗酒会导致酒精性脂肪肝的发生,进而增加乙肝携带者患肝癌的风险,建议少饮酒或不饮酒;糖尿病或其他代谢综合征会增加乙肝携带者患肝癌的风险,建议多进行有氧运动可以降低胰岛素抵抗和改善糖尿病,可以减少药物的使用;吸烟会增加患者患肝癌的风险,建议戒烟;定期运动、减肥可以改善非酒精脂肪肝体内的炎症,可以预防肝癌的发生。 参考文献:1.Revill PA, Chisari FV, et al.A global scientific strategy to cure hepatitis B.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul;4(7):545-558.2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.3.Indolfi G, Easterbrook P, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;4(6):466-476.4.Lopatin U. Drugs in the Pipeline for HBV. Clin Liver Dis. 2019 Aug;23(3):535-555.5.Yuen MF, Agarwal K, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):152-166.2020年06月10日 1389 0 0
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