应激性溃疡

    颅脑创伤后的应激性溃疡又称Cushing’s溃疡，可累及食管末端、胃及十二指肠的近端，溃疡通常较深在且具穿透性。应激性溃疡曾经是颅脑创伤患者常见的并发症之一，发生率为16％-49％，增加了患者的病死率。本世纪以来，由于重型颅脑创伤规范化救治水平的提高和抑酸剂的应用，应激性溃疡的发生率和病死率明显降低。一、颅脑创伤后应激性溃疡的发生机制1.应激状态下交感神经兴奋性增高：颅脑创伤后引起的应激反应表现为交感神经兴奋性增高，导致血液中儿茶酚胺水平增高，胃黏膜血管强烈收缩，胃黏膜血流灌注减少。颅脑创伤后糖皮质激素的分泌增加，导致胃蛋白酶和胃酸的高分泌，胃黏膜屏障因此而受到破坏。2.神经内分泌失调：颅脑创伤后，原发性颅脑损伤或颅内压增高所致的继发性颅脑损伤，均可累及下丘脑的副交感中枢和延髓的迷走神经核，导致迷走神经兴奋性增高，使胃酸、胃蛋白酶异常分泌增多而导致胃糜烂。3.颅脑创伤导致内脏低灌注与再灌注损伤：颅脑创伤可导致内脏血流减少，胃肠蠕动功能减弱，酸性物质从胃内清除减慢；胃肠道血流量减少还可导致黏膜屏障的破坏，H+反向弥散而与胃蛋白酶共同作用，导致黏膜和上皮细胞的进一步损害。胃肠缺血再灌注可导致前列腺素（尤其是前列腺素E2）与碳酸氢盐水平的下降，从而使得胃黏膜的防御水平下降。4.颅脑创伤后的凝血功能障碍：颅脑创伤患者可出现创伤后凝血病，并与创伤的严重程度有关；凝血功能障碍[血小板计数<50×10^9/L，国际标准化比值（INR）>1.5，或凝血酶原时间（PT）>18s、活化部分凝血活酶时间（APTT）>60s，较正常上限延长50％以上]可导致创伤后的胃肠道出血。5.颅脑创伤后的营养不良：颅脑创伤后处于高消耗状态，负氮平衡，蛋白分解加速而合成不足，胃黏膜的修复能力下降，而导致胃肠道出血。二、颅脑创伤后应激性溃疡的危险因素    颅脑创伤患者应激性溃疡的相关危险因素包括：（1）严重的颅脑创伤[格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤8分]或合并脊髓损伤；（2）呼吸机机械通气；（3）凝血功能障碍；（4）急性肾损伤或肝损伤；（5）抗凝治疗；（6）有胃肠道溃疡出血的病史；（7）胃液pH值<6；（8）长时间（>4h）的手术治疗；（9）大剂量的激素治疗；（10）失血性休克。    颅脑创伤导致的颅内血肿、水肿体积、GCS评分是应激性溃疡的独立预测因子；而颅内压增高被认为是与胃肠道出血相关的替代标志物。重型颅脑创伤（GCS≤8分）患者应激性溃疡的发生与高龄、血浆糖皮质激素水平的增高有关。三、颅脑创伤后应激性溃疡防治的临床证据   颅脑创伤、呼吸机机械通气、凝血功能障碍等是应激性溃疡的高危因素，可作为预防性用药I级推荐；多发伤作为II级推荐。神经重症监护患者（包括颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、脑内血肿等）也应该给予预防性用药，可减少胃肠道的出血。由于颅脑创伤后的应激状态下可导致胃液的pH值下降。pH值<6.0将会导致血小板解聚、凝血时间延长；pH值<4.0可导致胃蛋白酶的纤溶活性激活、纤维蛋白血栓溶解。监测胃液的pH值，可采用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂治疗，能使胃液的pH值>4，有助于预防应激性溃疡和胃肠道出血。1.积极处理颅内外的病理改变：防治颅内压增高、抗休克、控制高热、防治水电解质和酸碱平衡紊乱、抗感染、消除应激源能减少应激性溃疡的发生。2.合并症的处理：保护心、肝、肾等重要脏器功能，维持凝血功能的正常。如有凝血功能障碍，应及时纠正。3.药物选择、疗程和不良反应：应激性溃疡预防药物包括抑酸剂、抗酸剂和黏膜保护剂。（1）抑酸剂：抑酸剂包括PPIs及H2RAs，是目前预防应激性溃疡的临床一线用药，二者的疗效无明显差异（I类推荐）。（2）抗酸剂与黏膜保护剂：常用的抗酸剂有氢氧化铝、铝碳酸镁、5％碳酸氢钠溶液等，而黏膜保护剂则主要有硫糖铝和前列腺素E。由于疗效不如PPIs和H2RAs，目前已经不推荐抗酸剂和硫糖铝作为临床应激性溃疡的预防用药。    由于应激性溃疡的发生大多集中在颅脑创伤后3-5天，而药物的作用峰值通常出现在应激性溃疡发生的72小时，所以PPIs或H2RAs应该连续使用3-7天，少数可延至2周。严重的颅脑创伤患者伤后应立即开始静脉滴注PPIs或H2RAs，使胃内pH值迅速上升至4以上。至于何时停药，多以患者可耐受经胃肠营养治疗、临床症状好转或从重症监护室转入普通病房为停药指征。    应激性溃疡预防性用药可能导致医院获得性肺炎、心血管疾病、骨折等系列并发症。应激性溃疡的预防用药PPIs和H2RAs与院内获得性肺炎相关，其原因与抑酸剂导致胃排空延迟、胃内容物及细菌增多有关。PPIs与H2RAs联合应用可能会增加心血管事件发生的风险（约50％）。另外，PPIs和H2RAs预防应激性溃疡也可能与骨折风险相关。硫糖铝可能会导致铝中毒，不建议老年患者、肾功能不全者采用硫糖铝治疗。4.颅脑创伤后应激性溃疡与肠内营养：对于肠内营养在应激性溃疡患者中的预防作用存在争议。目前为止，单独使用肠内营养是否能够预防应激性溃疡和降低应激性出血尚缺乏证据。早期肠内营养不仅对危重症患者具有营养作用，持续的食物刺激也有助于维持胃肠黏膜的完整性、增强黏膜的屏障功能，对预防应激性溃疡有重要作用。在患者血流动力学稳定之前，不适宜补充肠内营养。此外，当肠内营养中隐血试验证实上消化道出血时，应临时加用质子泵抑制剂。若血性胃内容物<100ml，可继续全量全速或全量减速（20-50mL/h）喂养，每天检测胃液隐血试验1次，直至2次正常；若血性胃内容物>100ml，应慎用肠内喂养。四、颅脑创伤后应激性溃疡防治的中国专家推荐意见1.积极处理颅脑创伤导致的颅内和全身性病理生理改变，减少导致应激性溃疡的危险因素，有效降低应激反应是防治颅脑创伤后应激性溃疡的最基本和最重要的方法。2.PPIs和H2RAs能有效预防颅脑创伤后应激性溃疡。对有应激性溃疡高危因素的患者，静脉给予PPIs或H2RAs，预防性用药通常需3-7天。另外，预防性用药需要防控药物的不良反应。早期肠内营养对预防应激性溃疡是有益的。当患者隐血试验证实上消化道出血时，应给予PPIs或H2RAs和止血剂。若血性胃肠道内容物>100ml合并活动性出血时，应慎用肠内营养，若血流动力学不稳定，则暂停肠内营养。3.对于已经发生应激性溃疡出血的患者，适当增加PPIs或H2RAs的剂量，同时进行胃肠减压并纠正凝血功能障碍，必要时应用生长抑素治疗。如果药物治疗无效，必要时请相关专业协同治疗，可行消化内镜检查及消化内镜下止血治疗。对于消化道反复大出血的患者，可考虑行血管内治疗或手术治疗。 

一、定义 应激性溃疡(stress ulcer, SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变，最后可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化。因而预防SU是抢救重症病人的一个不可忽视的环节。SU又称急性胃粘膜病变（AGML）、急性糜烂性胃炎、急性出血性胃炎等。 二、应激性溃疡发生的病因（应激源） 多种疾病均可导致SU的发生，其中最常见的应激源有: 1.重型颅脑外伤（又称Cushing溃疡） 2.严重烧伤（又称Curling溃疡） 3.严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后 4.全身严重感染 5.多脏器功能障碍综合征(MODS)和/或多脏器功能衰竭(MOF) 6.休克、心、肺、脑复苏术后 7.心脑血管意外 8.严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等三、应激性溃疡发病机制 胃粘膜防御机能削弱与胃粘膜损伤因子作用相对增强，是SU发病的主要机理。 1.胃粘膜防御机能减低：在应激状态下粘膜局部发生的微循环障碍，粘膜屏障（碳酸氢盐）及上皮屏障功能降低。 2.胃酸分泌增加：在各种损伤因素中，胃酸在发病早期起到了重要作用，其他损伤因子尚有胃蛋白酶原分泌增多，以及在缺血情况下产生的各类炎性介质等。 3.神经内分泌失调：下丘脑、室旁核和边缘系统是对应激的整合中枢，甲状腺素释放激素（TRH）、5-羟色胺（5-HT）、儿苯酚胺等中枢介质可能参与并介导了SU的发生。 四、应激性溃疡的临床表现 1.临床特征:（1）原发病越重,(SU)的发生率越高，病情越加凶险，死亡率越高。（2）无明显的前驱症状（如胃痛、反酸等），主要临床表现为上消化道出血（呕血或黑粪）与失血性休克症状。对无显性出血的病人，胃液或粪便潜血试验阳性、不明原因血红蛋白浓度降低≥20g/L，应考虑有应激性溃疡伴出血的可能。（3）SU发生穿孔时，可出现急腹症症状与体征。（4）SU的发生大多集中在原发疾病产生的3～5天内，少数可延至2周。 2.激性溃疡的内镜特点：（1）病变以胃体部最多，也可见于食管、十二指肠及空肠。（2）病变形态以多发性糜烂、溃疡为主，前者表现为多发性出血点或出血斑，溃疡深度可至粘膜下、固有肌层及浆膜层。五、应激性溃疡的诊断方法 有应激病史、在原发病后2周内发生上消化道出血、穿孔等症状，病情允许时应立即做内镜检查，若有糜烂、溃疡等病变存在，SU诊断即可成立。 六、应激性溃疡的预防 应激性溃疡重在预防，对高危病人应作为预防的重点，并作胃肠监护。 1.下列情况列为SU的高危人群。 （1）高龄（年龄≥65岁）； （2）严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂，困难大手术等）； （3）合并休克或持续低血压； （4）严重全身感染； （5）并发MODS、机械通气>3d； （6）重度黄疸； （7）合并凝血机制障碍； （8）脏器移植术后； （9）长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养； （10）1年内有溃疡病史； 2.积极处理原发病，消除应激源；抗感染、抗休克，防治颅内高压，保护心、脑、肾等重要器官功能。 3.胃肠道监护，插入胃管，可定期定时检测胃液pH或作24h胃pH检测，并定期检测粪便隐血。 4.对原有溃疡史者，在重大手术的围手术期前可作胃镜检查，以明确有否合并溃疡。 5.药物预防 (1)抑酸药：①术前预防：对拟作重大手术的病人，估计术后有并发苏SU可能者，可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药，以提高胃pH值。常用的药物有：质子泵阻滞剂（PPI）奥美拉唑20mg,1次/d；组胺受体阻滞剂：法莫替丁20mg,2次/d；雷尼替丁150mg,2次/d,西咪替丁400mg,2次/d。②对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生后静脉滴注PPI，使胃内pH迅速上升至4以上，如奥美拉唑（40mg,2次/d）。 (2)抗酸药有：氢氧化铝、铝碳酸镁、5%碳酸氢钠溶液等，可从胃管内注入，使胃内pH≥4。 (3)粘膜保护剂有：硫糖铝、前列腺素E等，用药时间不少于2周。 6.支持疗法 (1)若病情许可，鼓励早期进食，以中和胃酸，增强胃肠粘膜屏障功能。 (2)若有低蛋白血症、电解质和酸硷平衡紊乱时，应及时补充与调整。 七、应激性溃疡并发消化道出血的治疗 一旦发现呕血或黑便等消化道出血症状，提示SU已发生，此时除继续治疗原发病外，还必须立即采取各种止血措施及治疗应激性溃疡。 1.立即输血补液，维持正常的血液循环。 2.迅速提高胃内pH，使之≥6，以促进血小板聚集和防止血栓溶解，创造胃内止血必要的条件。 (1)推荐的用药是PPI针剂（奥美拉唑，首剂80mg，以后40mg,q8h维持） (2)H2阻滞剂针剂，法莫替丁（40mg）、西咪替丁（800mg）静滴，每日2次。 (3)胃内灌注碱性药物（如氢氧化铝等），使胃液pH在6以上。 (4)条件许可，也可考虑使用生长抑素类药物。 3.对在烧伤等合并有细菌感染者，为防止菌群移位，应加强粘膜保护剂和抗生素的应用。 4.对合并有凝血机制障碍的病人，可输注血小板悬液、凝血酶原复合物等，以及其他促进凝血的药物。 5.药物治疗后，仍不能控制病情者，若病情许可，应立即作紧急胃镜检查，以明确诊断，并可在内镜下作止血治疗。 6.经药物和内镜介入治疗，仍不能有效止血者，为抢救病人的生命，在情况许可下，也可考虑外科手术治疗。 7.在出血停止后，应继续应用抗溃疡药物，直至溃疡愈合。推荐使用的药物有PPI、H2阻滞剂等，疗程为4～6周。

应激性溃疡(Stress Ulcer，SU)是机体在严重应激状况下发生的急性胃和十二指肠黏膜的糜烂，严重者可以合并出血（SUB）。合并SUB的重症病人，死亡率可高达80%。 SU的常见应激因素如下图：发生应激性溃疡的机制如下图：预防与治疗原则： 1.对高危人群进行胃肠道早期监护 胃液 pH或胃黏膜pHi 胃液、呕吐物、大便潜血2.处理原发疾病、终止病理环节 3.维持血液动力学稳定和水电酸碱平衡 4.早期肠内营养 5.药物的应用：其中以抑酸药物为基础。根据我们的经验认为以下情况应该常规预防性应激性溃疡的发生：①呼吸衰竭(机械通气超过72h) ②应用大剂量皮质激素 ③心脑血管意外、休克或持续低血压状态 ④严重烧伤(烧伤面积>35%) ⑤严重感染、中毒、创伤或大型手术 ⑥长期应用损伤胃粘膜的药物 ⑦ARDS、DIC、及MODS常用药物为：1、抑酸剂 质子泵拮抗剂(PPI) 潘妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑。 H2受体拮抗剂(H2-RA) 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。 2、黏膜保护剂 硫糖铝、米索前列醇 保护胃黏膜屏障，吸附胃蛋白酶、改善胃黏膜血流。 3、抗酸剂 氢氧化铝凝胶、5%碳酸氢钠 应用逐渐减少，已被黏膜保护剂取代，但在出血量较大时仍可以应用。治疗方案：1、一般治疗 放置胃管，充分引流胃液； 加强营养支持，大量出血者应禁食； 纠正病因，停用损害胃黏膜药物； 维持有效血容量(输血、补液)。2、药物治疗 药物治疗的目的： 1.迅速提高胃内pH，使之>6 使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓； 持续阻止胃酸分泌； 部分恢复血小板聚集功能； 使凝血反应得以正常进行。2.迅速止血并防止进一步出血药物用法：①PPI2004年中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南明确指出：诊断明确后推荐使用大剂量PPI（如洛赛克80mg静推后，以8mg/h输注持续72h）。②H2-RA西咪替丁 200mg静滴，q6h雷尼替丁 50mg静滴， q8h③粘膜保护剂--硫糖铝 q4～6h，1g/次④抗酸剂-- 5%碳酸氢钠溶液 胃管内注入，q3～4h，30ml/次，注入后夹闭胃管30min。⑤局部止血剂--凝血酶、正肾素 凝血酶 500～1000U胃管内注入，q4～6h； 正肾素 1～2mg+冰水50ml/次，胃管注入，q4～6h，多用于出血量较大时。⑥生长抑素 抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的释放分泌； 收缩内脏血管，降低门脉压力，减少出血； 刺激胃黏液释放，保护胃粘膜； 减少组胺等应激因子的释放。⑦全身止血药物 立止血：1U，肌肉和静脉各一支，q8h或q12h； 止血芳酸：0.1~0.3，静注， q8h或q12h； 垂体后叶素：5~10U，持续泵入； 维生素K1：10~30mg，肌注，q8h。阶梯化治疗方案：1、轻度出血PPI或H2-RA+/-黏膜保护剂（单药或两联治疗）；2、中度出血PPI或H2-RA+黏膜保护剂+局部止血剂(凝血酶或正肾素)+/-生长抑素(三联或四联治疗)；3、重度出血PPI或H2-RA+黏膜保护剂+局部止血剂(正肾素)+生长抑素+/-全身止血剂（四联或五联治疗）；不能除外下消化道出血时，应该同时应用药物保留灌肠：100mlNS+锡类散2粒+云南白药2g+凝血酶1000U或正肾素2mg，q8h保留灌肠（六联治疗）。值得注意的是：一般情况下，不主张使用全身止血药物，尤其是老年人，有冠心病、脑动脉硬化的患者，容易出现心肌梗死或脑梗死。