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李登举主任医师 武汉同济医院 血液内科 （一）概述静脉血栓栓塞性疾病(VTD)是一种由环境、临床和生物学危险因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三联征是描述静脉血栓栓塞发病机制的主要理论，提出静脉血栓栓塞的发生是由于：血流停滞、血管内皮损伤和血液成分的改变（即高凝）。生物学上的易栓症（thrombophilia）是指存在一种或多种获得性或遗传的生物学危险因素，使患者易患静脉血栓栓塞症(VTE)。自从首次发现遗传性易栓症以来，学者们已经了解到不能孤立地解释遗传性易栓症。遗传性易栓症和其他遗传性及获得性危险因素之间的广泛相互作用是发展为VTE的综合性个体风险的重要决定因素。其中，存在或不存在短暂的诱发危险因素已被证明是VTE复发风险的最重要决定因素，通常比遗传性血栓形成患者具有更大的预后权重。因此，在评估VTE患者和决定是否需要长期抗凝治疗时，识别获得性的危险因素是至关重要的。暂时性或可逆性获得性危险因素一般包括手术、创伤、制动、住院、留置导管和高雌激素水平。VTE发作时若存在这些因素，被称作“诱发性（provoked）”VTE；无明显原因的称作“非诱发性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手术引起和手术引起的VTE在1年的复发率约为10%、5%和1%。而此后的年复发率较低，分别为5%、2.5%和0.5%，基于此，美国胸科医师学会关于静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的治疗指南对于是否延长抗凝治疗决定给出一下建议：1)具有主要暂时性危险因素（例如手术、石膏）的患者：指南建议不要延长治疗时间，因为复发风险很低——5年内复发风险约为3%。2)具有轻微危险因素的患者（例如，雌激素治疗、卧床时间少于3天、长途汽车或飞机飞行后发生VTE）：指南不推荐延长抗凝治疗。这些患者的复发风险约为6%。3)对于具有持续危险因素的DVT或无明显原因的DVT，建议长期抗凝。延长抗凝治疗的基本原理是，大约30%的无诱因DVT患者会在5年内再次发生VTE。从指南中我们不难看出：抗凝持续时间依赖于有无诱发因素，而不是针对有无遗传性易栓症。因为尽管遗传性易栓症患者的VTE风险最高，但临床表型差异很大；有些患者在年轻时就发展为严重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不会发展为VTE。获得性易栓因素中要特别强调抗磷脂综合征（APLS），无诱因的VTE患者如果同时罹患抗磷脂综合征，则与复发风险增加相关，且可导致动脉血栓形成。如果患者出现与APLS相关的动脉血栓形成，华法林将被强烈推荐作为一线治疗。目前尚缺乏数据支持DOACs在此类患者中的疗效。虽然三阳性APLS患者被认为具有特别高的复发风险，但单阳性或双阳性患者中复发风险的证据较少。尽管狼疮抗凝物（LA）持续阳性的存在被认为是复发风险的唯一最强标志，但有数据表明，单独存在IgM水平升高的患者可能比其他实验室特征更少血栓原形成，低风险APLS还是可以选择DOACS的。动脉血栓形成和VTE有共同的危险因素，一级预防应侧重于生活方式的改变，如戒烟、保持健康体重、低胆固醇饮食和定期运动。（二）因子VLeiden突变因子V(FV)是一种促凝血因子，，当机体出现创伤或血栓形成倾向的情况下，FV在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，转化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的产生速度大大提高，FVa与FXa等形成凝血酶原复合物，促进凝血。APC作为一种有效的天然抗凝血剂，可以降解FVa，减少凝血酶的产生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因点突变的结果（第1691位核苷酸由鸟嘌呤变为腺嘌呤），导致了单个氨基酸的变化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突变导致FVa不易被裂解失活，FVa一方面能继续表达促凝活性，另一方面却对APC的裂解作用大大降低，从而产生APC抵抗，APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，血栓形成风险增高。FVL突变是一种常染色体显性疾病，在欧洲血统的人中是最常见的遗传性易栓症，在高加索人中的等位基因频率约为4-6%。但只有大约11%的受影响者会经历VTE；绝大多数携带一个突变副本的人在他们的一生中永远不会经历VTE，因此，没有迹象表明在普通人群中筛查FLV突变的必要性，它对VTE复发也没有任何重要的预测价值，因此也不足以影响常规抗凝持续时间的医疗决定。凝血酶原G20210A突变是仅次于FVL的第二常见遗传性易栓症倾向，在高加索人中总患病率约为2%。病例对照研究的证据表明，杂合型凝血酶原G20210A突变个体发生VTE的风险增加了3至4倍，因此被认为是轻度血栓形成倾向。FVL或PT20210A的纯合性明显远低于杂合性，约占VTE患者的1%。最近的研究证明纯合子FVL、复合杂合子FVL、PT20210A以及严重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高风险(＞2-3%)。尽管纯合子患者发生VTE的风险增加，但VTE的绝对风险仍然非常低，在没有先前VTE或短暂风险因素的情况下，不建议常规抗凝。（三）天然抗凝物质抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物质AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突变引起的，导致合成减少（I型）或功能减少（II型）；致病突变多为杂合突变，纯合性极其罕见。目前诊断通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范围比其他天然抗凝物质更宽，而且PS的功能分析存在技术特点，使其在建立遗传性PS缺乏的诊断方面不太可靠。因此，游离PS抗原水平的测定是诊断PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些临床因素的影响：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕药和怀孕期间的妇女的PS水平大幅下降；因此，在这些情况下对遗传性PS缺乏症的诊断需要慎重下结论。AT是遗传性易栓症患者中最少见的，在普通人群中的患病率约为0.02-0.2%。AT缺乏症首次VTE发作的优势比(oddsratio；OR)最高，约为16。【优势比（OddsRatio，OR）又称机会比、比值比，在病例-对照研究中，优势比指病例组中暴露与非暴露人数的比值（a/b）和对照组中暴露与非暴露人数的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又称交叉乘积比，该值表示暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度）】。当一个年轻的病人首次不明原因发生的近端DVT或PE，不愿意接受长期抗凝治疗时，AT缺陷的存在就强烈支持他一定要接受无限期抗凝，尤其是存在明显的家族史的情况下。PC和PS的缺乏的VTE的优势比分别约为7.5和5.4。PC缺乏的患病率为0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估计为0.03-0.5%。此外，在无诱因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE复发风险，其比值比为3.6，而PC缺乏的比值比为2.9，PS缺乏的比值比没有明显增加。存在PS缺乏并一般不改变临床治疗决策（如疗程）。参考文献：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.2022年10月31日
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 上期我们分享的“诊室故事”中说到：小婷自然流产2次、人工授精失败4次，经过进一步的病因筛查，发现她APC抵抗、蛋白S活性持续低下，最终诊断为复发性流产、继发不孕、易栓症。结合病史，重新调整备孕方案，按计划移植，于2021年7月足月分娩一健康婴儿。什么是易栓症？什么是APC抵抗？什么是蛋白S?以及产生APC抵抗的原因是什么？我们一起来看下吧~什么是易栓症？易栓症不一定发生血栓性疾病，但容易发生凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡，特别是妊娠状态，还有创伤、制动、口服避孕药会诱发血栓风险增加。什么是APC抵抗？APC抵抗(APCR)是指正常情况下，在血浆中加入活化蛋白C(APC)，由于FVa和FⅧa失活，可使活化部分凝血活酶时间(APTT)延长。但如果想在静脉血栓形成患者的血浆中获得同样的APTT延长时间，则必需加入更多的APC。APC抵抗在人群中发生率3~7%，静脉血栓为主。发病年龄18~50岁。什么是蛋白S?蛋白S是存在于血管内皮细胞或血小板膜上的一种蛋白质。蛋白S作为细胞膜上APC受体或者与APC协同，促进APC清除凝血酶原激活物中的Ⅹa因子，发挥抗凝作用。目前认为，蛋白S是作为APC的辅酶而起作用的。产生APC抵抗的原因？体内存在抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂抗体以及FV基因突变等。（1）抗磷脂综合征：抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗体可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性，同时使蛋白S减少等作用，因而产生APC抵抗。（2）FV基因突变产生的APC抵抗：FV基因中第506位的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺(Gln)取代，致FVa不易被裂解，失活突变的FVa不仅能继续表达促凝活性，同时对APC的裂解作用大大减低，使得APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，产生APC抵抗，使得凝血酶生成过多，导致体内产生高凝状态，形成血栓倾向。（3）蛋白S作为APC的辅酶，可促进APC清除凝血酶原激活物中的FⅩa，发挥抗凝作用。蛋白S缺乏也可产生APC抵抗；（4）抗PC抗体也可产生APC抵抗。易栓症为何会诱发反复妊娠丢失？体内高凝状态会增加子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成、胎盘微血栓形成、胎盘梗死等等，胎盘灌注不良易发生多种妊娠不良结局，如胎儿生长受限、胎死宫内、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等。2022年10月05日897
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曹元成主任医师 淄博市中医医院 内科 易栓症的中医治疗 易栓症的主要临床表现为血栓形成，血栓类型以静脉血栓为主，在静脉血栓形成中以DVT的危害较大,肺栓塞是DVT常见和严重的并发症，也是静脉血栓形成导致死亡的主要原因。 易栓症---腹主动脉附壁血栓形成（门静脉、脾静脉、肠系膜上下腔静脉血栓形成，脾梗死，脾大，肝缺血，肾脏部分梗死），原发性血小板增多症，肝硬化失代偿期-食道胃底静脉曲张(重度)腹水，胆石症，陈旧性脑梗死。 疾病症状 1、无论是遗传性易栓症还是获得性高凝状态，最主要的临床特点是血栓易发倾向，多以静脉血栓栓塞性疾病(VTE)形式出现，有些疾病动脉血栓的发生率也有升高。 2、获得性高凝状态患者在原发疾病的基础上发生血栓形成。而遗传性易栓症患者具有终生易于血栓形成的倾向，以VTE为主，某些遗传性易栓症(如高同型半胱氨酸血症)同进伴有动脉血栓形成危险度的升高。 VTE包括: (1)、深静脉血栓形成深静脉血栓形成(DVT)最常发生于下肢，但也可发生于身体其他部位。下肢不对称肿胀、疼痛和浅静脉曲张是下肢DVT的三大症状。根据下肢肿胀的平面可初步估计静脉血栓形成的部位。双下肢水肿则提示下腔静脉血栓。疼痛性质呈坠痛或钝痛。浅静脉曲张为静脉压升高和侧支循环建立的表现。有些下肢DVT无明显临床表现，称为"寂静型"DVT。肠系膜静脉血栓可呈类似急腹症的临床表现。 (2)、肺栓塞(PE)是下肢DVT的主要的严重并发症，严重者可造成患者猝死。咯血、胸痛和呼吸困难三联征曾被认为是诊断肺栓塞的主要临床线索，实际上多数患者表现并非典型。如下肢DVT患者出现胸闷、气促、咯血，或突发晕厥，应高度考虑肺栓塞的可能。肺栓塞还可出现肺炎和胸腔积液以及酷似心绞痛甚至心肌梗死的表现。"寂静型"DVT患者更可以肺栓塞为首发表现。 “易栓症”常见表现 易栓症的典型表现为血栓形成，导致的血栓类型主要是静脉血栓。在静脉血栓形成中又以深静脉血栓的危害较大。肺栓塞是深静脉血栓常见和严重的并发症，也是静脉血栓形成导致死亡的主要原因。由于深静脉血栓常发生肺栓塞，肺栓塞常源于深静脉血栓，故目前将二者合称为静脉血栓栓塞症。每一种获得性易栓因素诱发静脉血栓的危险度不尽相同。 后天获得性血栓危险因素 1、年龄 年龄是最多见的获得性危险因素，老年人静脉血栓形成的危险性要比儿童高出近千倍。可能原因包括了老年人活动减少、慢性病增多、肌张力减低、静脉受损、凝血因子活性增高等。 2、长时间制动 在瘫痪、管形石膏固定、术后及久病卧床等情况下，由于通过肢体肌肉活动促进静脉回流的功能受到影响，导致血流淤滞，易发生静脉血栓。像上文提到的那人，长时间飞行后易发生静脉血栓的现象被称为“经济舱综合征”。凝血因子V基因Leiden突变、肥胖和口服避孕药的患者发生旅行相关血栓危险性更大。 3、手术和创伤 手术相关的静脉血栓形成到目前为止在国内尚未引起足够重视。据研究，如不采取预防血栓的措施，与手术相关的静脉血栓发生率可达50%，由于大多无症状或症状轻微，易被忽视。 4、恶性肿瘤 肿瘤相关的血栓形成以及血栓性静脉炎称为Troussear综合征。恶性肿瘤患者中静脉血栓形成的发生率高达3%～18%。 5、口服避孕药和激素替代疗法 口服避孕药问世于1959年。但是1961年就有了因子宫内膜异位症口服避孕药而发生肺栓塞的首例病例报告，后续又有不少相关报道。目前激素替代疗法通常联合应用1种雌激素和1种孕激素。最近不少研究表明，激素替代疗法可使静脉血栓的危险增加2～4倍。 6、妊娠和产褥期 据估计，年龄小于35岁的妇女妊娠期间急性深静脉血栓的发生率约为0.6‰，年龄大于35岁者为1.2‰，是同龄非妊娠妇女的10倍。产褥期发生静脉血栓的危险性亦增加，且比妊娠期危险性高。妊娠期下肢静脉回流障碍、多种凝血因子活性增高，活动减少等是易栓倾向的原因。 7、高凝血因子水平 凝血因子活性的正常范围较大，一般在0.50～1.50。凝血因子水平一般在0.90（普通人群水平）之上就认为是高水平。高水平的凝血因子可使静脉血栓的危险性增加2～3倍。 易栓症的治疗最重要的是抗凝治疗，因为易栓症本身血液系统存在特定蛋白的缺失和减少，所以它属于高凝状态，非常容易形成血栓，因此抗凝治疗需要终身、长期给予。因为现在并不能从根本上纠正这种状态，所以只能通过持续的、长期的抗凝治疗来避免血栓形成。另外在抗凝的同时还要注意，由于这些药本身有可能增加出血的风险，所以活动时要小心。病人在长期坐飞机、长途飞行的时候一定要把弹力袜穿好，所有这些容易形成血栓的高危因素一定要在第一时间把能做到的做好，不光是吃药，包括促进静脉回流的物理措施一定要应用到位。如果病人出现脑梗或者骨折需长期卧床的时候，也应该在第一时间把弹力袜压力治疗跟上。 易栓症的中医治疗： 易栓症周围血管病，在祖国医学当中早有记载，《医宗金鉴》、《外科正宗》均有详尽记载。诸如：脱疽、坏疽、脉管病等。其病因病机主要是：阴寒客于脉络，寒凝血瘀，血瘀血滞，瘀久化热，热毒壅滞，血败化腐。 虚寒型 症状多见患肢发凉、怕冷、麻木、疼痛。同时伴有疲乏感，局部胀紧压迫感，间歇性跛行，治宜温阳通络，活血化瘀，止痛。温阳通络汤，处方：生川乌6克，肉桂10克，干姜12克，独活12克，桂枝12克，防风12克，透骨草15克，艾叶12克，川椒12克，白芷12克，细辛3克，桃仁12克，五灵脂12克，蒲黄12克，红花12克，甘草6克，水煎服。水煎熏洗患肢。金匮丸、通络丸口服。 湿热型 表现为患肢怕冷、疼痛常为游走性。行走时酸胀、沉重、乏力。下肢常出现条索状肿块活结节，红肿热痛，患肢多有浮肿。治宜清热凉血、消肿止痛、活血化瘀。清热活血汤，处方：金银花15克，连翘20克，虎杖12克，黄芩12克，黄柏12克，蒲公英30克，地丁20克，野菊花12克，伸筋草15克，茜草12克，当归12克，苏木12克，豨签草12克，络石藤12克，红花12克，土茯苓12克，泽夕12克，甘草6克，水煎服。适量洗浴患肢。热炎宁、痹祺丸口服。 淤血型 表现为患肢怕冷，触之冰凉，疼痛呈持续性，皮色紫红、暗红或青紫色，肢端皮肤有瘀点、瘀斑。治宜活血化瘀，温经通络，止痛。活血逐於汤，处方：红花12克，五灵脂12克，蒲黄12克，地龙12克，土元12克，威灵仙12克，生草乌6克，秦艽12克，桃仁12克，苏木12克，赤芍12克，归尾12克，姜黄12克，元胡12克，丝瓜络12克，丹参30克，甘草6克，水煎服。水煎熏洗患肢。化瘀丸、蛰虫丸口服。 热毒型 表现为患肢指趾剧痛，昼轻夜重，肢体局部红肿，喜凉怕热，体温高，大便干等。治宜清热解毒、消肿止痛。解毒止痛汤，处方：金银花30克，连翘30克，石膏30克，滑石30克，琥珀6克，赭石30克，蒲公英30克，地丁30克，菊花15克，连翘20克，大黄6克，黄柏12克，玄参12克，茜草12克，丹皮12克，当归12克，白芷12克，地龙12克，全蝎12克，蜈蚣6克，甘草6克，水煎服。水煎洗浴患肢。热毒宁、珠珀散口服。 上述各种类型的第三期，均有出现肢、趾端溃疡，坏死的可能，溃疡浓性分泌物较少或慢性溃疡，伤口经久不愈合者，宜用金银花、当归、黄芪、白芨、白蔹、苦参、黄柏、乳香、没药、石决明、赤芍、连翘、大黄、甘草、蜈蚣、全蝎、冰片等适量。以消毒排脓，去腐生肌，收敛伤口。 山东省淄博市中医院主任医师 教授 曹元成2021年04月04日3031
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牟方祥副主任医师 重庆医科大学附属第一医院金山医院 普通内科 很多女性朋友反复胎停育几次，一直没找出确切病因，最后做了很多检查才恍然大悟，原来都是易栓症的锅。且这口锅还带毒。现在越来越多研究证实，孕期易栓症不仅会危及母子生命及健康，还是诸多妊娠并发症及合并症的“祸根”之所在。所以今天给大家说说易栓症与复发性流产间的事，希望大家能引起重视，尽早防范。一、易栓症和复发性流产的关系易栓症是指由于人体抗凝蛋白、凝血因子、纤溶酶原等先天的遗传性或后天获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的一种疾病状态。产科易栓症最常伴发的疾病就包括复发性流产，对于存在易栓症的女性，妊娠期就是一种高凝期，该特殊时期放大了易栓症形成血栓的风险，出现在胎盘微小血管内，就有可能导致胚胎停育、新生儿凝血功能异常、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎儿生长受限等情况。二、易栓症的病因易栓症分为先天遗传性易栓症和后天获得性易栓症，它们的病因不同。遗传性易栓症的病因有：抗凝蛋白缺陷（蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等）、凝血因子缺陷（抗凝血酶Ⅲ，凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等）、纤溶蛋白缺陷（组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症、纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多等）、代谢缺陷（高同型半胱氨酸血症等）。获得性易栓症的病因有：抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等。易栓高危因素：高龄、形成既往史、长时间制动、创伤及围手术期、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、静脉留置导管三、易栓症的治疗（一）、易栓症的检查方法有哪些？凝血常规（PT、APTT）、血小板聚集率、D-D二聚体、同型半胱氨酸（Hcy）、凝血酶III活性、蛋白C、蛋白S、a2纤溶酶抑制物、狼疮抗凝物测定、凝血因子活性、MTHFR基因检测、抗磷脂抗体等。一旦确诊为“易栓症”，孕前的女性朋友需征询医生的意见，在医生进行评估后再确定是否适合怀孕，同时孕前也要积极改善生活方式，处理对血液高凝状态有影响的原发病（高血压、糖尿病和脂质代谢异常）等；而对于已经怀孕的女性朋友，则要加强孕期管理，如均衡营养，避免久坐和劳累，积极监测胎儿等。（二）、需要治疗的情况对于孕期易栓症的治疗我们需要具体情况具体分析，并非所有易栓症都会发展成血栓，所以孕期易栓症的治疗也要求一定的特征，以下情况的易栓症是需要治疗的：1.妊娠期妇女有明确遗传性易栓症病史；2.伴有静脉血栓、肺栓塞等家族史或过去史；3.有不良妊娠史如：3次及以上流产史、死胎史、死产史，凝血检查异常者；4.合并系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）；5.合并有糖尿病或子痫前期等产科并发症；6.心脏瓣膜置换术（三）、如何治疗易栓症？易栓症的治疗主要包括抗凝，以及引发易栓症的病因治疗。但考虑到复发性患者的安全问题，我们常用的药物主要是阿司匹林、低分子肝素、B族维生素、叶酸、丹参等，用药一定要谨遵医嘱，切忌盲目自行用药。2019年05月24日7925
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上海市第一妇婴保健院
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