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高危非肌层浸润性膀胱癌的保膀胱策略研究进展摘要高危非肌层浸润性膀胱癌(HR-NMIBC)具有较高的复发和进展风险，标准治疗为经尿道膀胱肿瘤切除术后行卡介苗(BCG)灌注治疗。当BCG灌注治疗无反应时通常需行根治性膀胱切除术，但该术式的高并发症发生率和对生活质量的影响促使了保膀胱治疗(BPT)策略的发展。本文综述目前BPT的前沿进展，包括放化疗联合、免疫检查点抑制剂、靶向治疗、局部精准疗法和新型免疫调节剂等。随着治疗技术不断革新，BPT已为无法耐受或拒绝手术的患者提供了有效的替代方案，正重塑HR-NMIBC的治疗格局。膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心最新的统计数据，膀胱癌预计年发病人数为10.15万，死亡人数高达4.51万。其中，约75%的新发病例为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscleinvasivebladdercancer，NMIBC)，并且约1/3为高危NMIBC(high-risknon-muscleinvasivebladdercancer，HR-NMIBC)?[1,2]。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethralresectionofbladdertumor，TURBT)后行膀胱内卡介苗(bacilluscalmetteguerin，BCG)灌注是HR-NMIBC患者的标准治疗方案?[3,4]。但高达60%的HR-NMIBC患者在BCG治疗1年内出现复发，20%～40%的患者可能进展为肌层浸润性膀胱癌(muscleinvasivebladdercancer，MIBC)?[3]。根治性膀胱切除术(radicalcystectomy，RC)成为BCG治疗无反应和极高危NMIBC患者推荐的治疗方式。然而，许多患者因为自身基础疾病的困扰以及膀胱切除术可能带来的并发症和生活质量降低，拒绝接受该治疗方案?[5]。保膀胱治疗(bladderpreservationtreatment，BPT)作为一种平衡肿瘤控制和生活质量的策略，已成为不适合或拒绝RC的HR-NMIBC患者有效的替代治疗手段?[6,7]。一、HR-NMIBC的发病特点多项权威指南将NMIBC患者分为低危、中危、高危、极高危4个危险分层?[3,4]。HR-NMIBC指高级别肿瘤并符合以下任意条件：原位癌(carcinomainsitu，CIS)、T?1期、肿瘤长径>3cm，或多发。极高危患者应满足以下任一条件：BCG治疗无反应、组织学变异、淋巴管浸润或前列腺尿道浸润?[8]。HR-NMIBC具有高度异质性，其进展和复发风险显著，预后存在较大差异。该类型肿瘤侵袭性较强，威胁患者生命。高级别肿瘤的10年肿瘤特异性生存率为70%～85%?[9]，T?1期NMIBC的5年复发率、进展率和肿瘤特异性生存率分别达42%、21%和87%?[10]。不同组织病理学特征的HR-NMIBC患者在疾病进展、复发和治疗反应方面也显著不同。例如，CIS是NMIBC重要的风险因素，McElree等?[11]的研究纳入312例初始治疗的HR-NMIBC患者，结果显示CIS组相较于无CIS组具有较短的无复发生存期(recurrence-freesurvivalrate，RFS)。黏膜固有层内丰富的血管和淋巴管是扩散和转移的重要途经，固有层的浸润深度是T?1期NMIBC恶性潜能的预后因素?[12]。淋巴管血管侵犯(lymphovascularinvasion，LVI)已被证实与NMIBC的BCG治疗反应、复发和分期进展显著相关?[13]。此外，具有变异型病理特征的患者较常规NMIBC患者更易进展为MIBC?[14]。生物学行为的差异在一定程度上解释了临床治疗结果在不同队列中差异性较大。因此，准确区分HR-NMIBC患者的风险特征，及时辨别哪些患者适合行BPT是治疗HR-NMIBC的关键挑战?[15]。二、HR-NMIBC的治疗模式及保膀胱人群在HR-NMIBC的治疗中，诊断和准确分期具有重要意义，科学准确地评估疾病的分期，是制订合理治疗方案的关键。无论NMIBC处于何种分期，尽早行TURBT均是关键的诊疗手段。TURBT切除的病理标本应包含固有肌层组织，以便精准评估风险分层，为后续治疗方案的制订提供依据。此外，膀胱影像报告和数据系统(vesicalimaging-reportinganddatasystem，VI-RADS)是一种基于MRI的评估工具，通过对T2WI、DWI、DCE-MRI等3个关键组分的量化评分，评估膀胱癌患者肌层浸润的可能性，辅助膀胱癌的分期，帮助制订治疗计划。该评分系统适用于NMIBC患者，有助于帮助临床医生进行精确分层和治疗选择?[16]。TURBT是NMIBC的标准治疗方案，也是BPT的核心环节。尽管TURBT可切除肉眼可见的肿瘤，术后仍可能遗留病灶或隐匿转移。因此，术后辅助治疗尤为重要，可提升局部肿瘤控制率，减少远处转移风险，甚至使部分患者获得完全缓解。TURBT术后BCG灌注是HR-NMIBC辅助治疗的标准范式。若HR-NMIBC患者在接受BCG灌注后取得良好疗效，则有望实现保留膀胱的目标。然而，尽管BCG初始缓解率较高，部分患者仍会复发或对BCG治疗无反应。传统策略通常建议以下两类患者接受RC：①BCG灌注无反应或复发的患者。②高危因素多、肿瘤范围广且难以完全切除的患者。然而，RC因高并发症发生率风险，部分患者可能无法耐受，甚至因严重的并发症导致极差的围手术期结局。一项对BCG治疗无反应患者进行的长期随访研究结果显示，BCG治疗无反应后直接行RC或BPT的OS无显著差异?[17]，这提示了BPT治疗的潜力。随着各种新型BPT手段出现，为上述患者提供了新的治疗方案，尤其是对于因个人健康状况或个人意愿而拒绝RC的患者。三、HR-NMIBC的保膀胱方案BPT的目标是在保留膀胱的同时有效控制肿瘤进展并提高患者生活质量，现已成为RC的重要替代或补充策略。其起源可追溯至膀胱癌部分切除术研究，早期通过严格筛选患者进行部分切除，效果与RC相当?[18]。此后，研究者进一步探索了TURBT的潜力。一项研究结果显示，99例接受TURBT患者与52例接受RC患者的10年肿瘤特异性生存率分别为76%和71%?[19]，表明TURBT可实现长期肿瘤控制和良好预后。近年来，BPT从单一疗法转向多疗法结合的综合模式。对于MIBC，TMT方案已经成为MIBC的常规BPT方案，该方案通常包括最大限度的TURBT、区域放疗和全身系统性化疗。然而，在NMIBC的治疗中尚未建立统一的保膀胱治疗标准。随着免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)、病毒疗法等新型治疗手段的出现，打破了现有的临床治疗格局，为HR-NMIBC患者带来新的保膀胱希望。针对这类患者，新型术后辅助治疗策略已成为BPT的关键。目前，指南推荐的BPT方案主要包括放化疗保膀胱综合治疗、膀胱灌注疗法、免疫治疗，以及其他新型治疗手段?[20]。(一)化疗化疗可以防止肿瘤细胞种植并降低肿瘤复发风险，对于BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者，单药化疗灌注可在一定程度上改善患者的预后，但其复发和进展风险依然较高。一项Ⅱ期临床研究探讨了吉西他滨膀胱灌注的效果，治疗2年后的RFS仅为21%?[21]。此外，膀胱内灌注多西他赛的临床研究结果显示2年的RFS仅为25%?[22]。多药联合灌注化疗可能改善这些问题，序贯使用吉西他滨和多西他赛膀胱灌注疗法，患者的2年RFS可达到52%?[23]。上述结果提示，多药联合灌注在BPT中具有潜在的应用价值?[24]。(二)基于放化疗的BPT综合治疗基于放化疗的BPT综合治疗也是指南中针对无法耐受RC或拒绝RC的复发高危患者的推荐方案之一。研究结果表明，NMIBC对放疗具有一定反应性，在部分患者中实现保膀胱是可能的?[25,26]。然而，放疗在NMIBC中的应用仍未得到充分评估。一项回顾性研究结果表明，接受放化疗BPT综合治疗的HR-NMIBC患者的5年生存率高达82%，其中超过80%的患者能成功保留膀胱?[27]。另一项研究聚焦于TURBT联合根治性同步化放疗，治疗T?1期G3级且BCG灌注无反应的患者，结果显示7年疾病特异生存率为70%，总生存率为58%?[28]?。因此，对于无法或不愿接受RC的HR-NMIBC患者，放化疗BPT综合治疗提供了一种有效的治疗选择。(三)免疫检查点抑制剂免疫疗法的核心机制在于激活自身免疫细胞尤其是识别肿瘤抗原的T细胞去杀灭肿瘤细胞?[29]。免疫检查点抑制剂在近年来成为肿瘤免疫治疗的焦点，并且成为顺铂耐药的MIBC患者的二线治疗选择，并已获得美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministratio，FDA)认可用于NMIBC患者中。KEYNOTE-057研究?[30]结果显示，在帕博利珠单抗治疗的BCG治疗无反应的NMIBC患者中，41%的CIS患者在治疗3个月时达到CR，且其中46%的患者无复发生存时间超过1年。另一项评估阿替利珠单抗的SWOGS1605研究结果也表明，27%的CIS患者可实现CR，其中48.9%的患者疗效可持续1年?[31]。(四)新型治疗药物1．ADC药物：这是一类结合了单抗、化学链和细胞毒性药物的靶向生物制剂。在膀胱癌领域，目前开发的ADC药物主要针对在膀胱癌细胞中高表达的靶点如HER-2、EpCAM、Trop2和Nectin4。维迪西妥单抗是一种针对HER-2的新型ADC，已被用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，但治疗NMIBC的效果和安全性尚未经充分验证。TRUCE04Ⅱ期临床试验的初步结果表明，在无法接受RC的NMIBC患者中，HER2IHC2＋患者的CR率为55.6%，HER2IHC3＋患者的CR率为73.3%，表明维迪西妥单抗在治疗NMIBC方面具有潜在的高效疗效?[32]。Vicinium是以EpCAM为靶点的ADC药物，针对BCG治疗无反应的HR-NMIBC的Ⅲ期临床试验结果显示，接受2年Vicinium膀胱灌注治疗的CIS患者，在3个月时的CR率为40%，且52%的患者1年内无复发?[33]。2．TAR-200：TAR-200是一类新型膀胱内靶向药物输送系统，可实现持续、局部、低剂量地将吉西他滨递送到膀胱中，同时限制全身毒性。SunRISe-1队列针对BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者开展TAR-200和西曲单抗联合用药的研究。结果表明，TAR-200单药组中能够再评估的58例BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者中的CR率达到82.8%，不良事件安全可控?[34]。因其起效迅速、疗效持久，已被FDA授予突破性疗法认定。3．厄达替尼：厄达替尼是一种口服的成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)抑制剂，已获得FDA批准用于治疗伴FGFR3/2基因改变的成年局部晚期或转移性尿路上皮癌。Ⅱ期临床试验THOR-2(NCT04172675)专门评估了该药在HR-NMIBC患者保膀胱治疗中的潜力。在试验队列1中，比较了BCG灌注复发且具有FGFR改变的HR-NMIBC患者接受厄达替尼与膀胱内灌注化疗药的疗效，结果表明厄达替尼组6个月和12个月的RFS率分别为96%和77%，化疗组分别为73%和41%?[35]。4．N803(Anktiva，IL-15激动剂)：N803是一种新型的IL-15的超级激动剂复合物，由IL-15突变体(IL-15N72D)与IL-15Rα/IgG1Fc融合蛋白结合而成，通过与T细胞受体特异性结合刺激CD8?＋?T细胞和NK细胞发挥抗肿瘤作用?[36]。N803已被FDA授予突破性疗法认定并加速批准进入临床。QUILT3.032队列研究了N803联合BCG膀胱灌注治疗的患者，结果显示NMIBC联合组12个月膀胱保留率为92%，24个月OS为94%，肿瘤特异性总生存率为99.5%；CIS队列CR率为71%，乳头状病灶队列12个月和24个月的无病生存率分别为57%和48%?[36]。该结果充分展现出N803联合BCG膀胱灌注治疗HR-NMIBC患者实现膀胱保留的潜力。5．病毒疗法：溶瘤病毒疗法已成为HR-NMIBC治疗的新突破口。CG0070是一种专门针对膀胱癌的溶瘤病毒，它能在膀胱癌细胞内繁殖并裂解宿主细胞，同时表达GM-CSF以激活免疫系统?[37]。在针对BCG治疗无反应的HR-NMIBC患者的Ⅲ期临床试验BOND-003中，75.7%可评估疗效的患者达到CR，3个月和6个月的标志性CR率分别为68.2%和63.6%。Nadofaragenefiradenovec(rAd-IFNa/Syn3)是一种复制缺陷重组腺病毒，用于将人干扰素alfa-2bcDNA递送至膀胱内。基于Ⅲ期临床试验(NCT02773849)的结果，该药已获得FDA批准上市?[38]。研究结果表明，膀胱内应用rAd-IFNa/Syn疗效显著。在157例BCG治疗无反应的患者中，60个月无膀胱切除术生存率为49%，60个月OS为80%，仅5例临床进展为MIBC?[39]。四、规范随访是保膀胱治疗预后的保证定期的随访有助于评估疗效和发现早期疾病复发，对于调整治疗方案和采取相应的治疗措施至关重要。对于HR-NMIBC，目前的随访方案特别强调早期高频率检查的必要性，坚持术后随访监测是必要的，主要包括：影像学、膀胱镜、脱落细胞学检查。指南建议，膀胱镜检查在第1～2年时，每3个月1次；第3～5年时，每6个月1次；第6年起，每年1次。MRI检查在发现肿瘤是否浸润肌层以及是否存在周围器官侵犯方面优于其他检查。CT尿路造影对于评估疾病分期具有不可替代的作用，能够提供更多的信息，如上尿路、周围淋巴结和邻近器官情况。尿细胞学检查能减少膀胱镜检查。特别是在高级别疾病中，一些尿液标志物在检测肿瘤复发方面显示出相当高的敏感性。确定膀胱切除的最佳时机对外科医生而言是一个挑战，包括评估肿瘤的特征、患者的意愿，以及对患者生活质量的影响?[40]。对于BPT失败的NMIBC患者，膀胱切除术的必要性变得更加迫切?[15]。尽管已有文献综述了HR-NMIBC行RC的时机选择?[41]，但各项新型保膀胱策略治疗后何时采取RC治疗尚未形成准确的共识。五、小结尽管RC是BCG治疗无反应HR-NMIBC患者和极高危NMIBC的首选治疗方案，但手术可能带来的并发症、死亡风险和生活质量下降限制了其应用。随着新型治疗手段不断涌现，HR-NMIBC患者的预后得以改善，为BPT奠定了基础。个性化BPT不仅能取得良好疗效，还能为患者保留更好的身体功能和状态。术后随访检测能及时避免极高危患者错失最佳根治时机。然而，保膀胱策略仍需优化，包括有效生物标志物预测疗效、新治疗手段最佳适应人群和联合治疗效果等。通过术前精准分期、术后辅助治疗和随访监测的BPT方案，可显著提升保膀胱成功率。作者：吴翔宇，赵子涵，杨欣等中华泌尿外科杂志，2025，46（04）转自：泌尿科空间https://mp.weixin.qq.com/s/ib7KrpAY6QLCCodKsdjN9g
膀胱小细胞癌你了解多少？膀胱癌小细胞是一种罕见的膀胱癌。它比其他类型的膀胱癌更具侵袭性，患者的预后较差。治疗方法包括手术、化疗或放疗。美国癌症协会估计，2023年美国将有82,290人被诊断出患有膀胱癌。其中大多数是尿路上皮癌，占膀胱癌诊断的90%以上。还有几种较为罕见的膀胱癌。其中一种是小细胞膀胱癌。研究人员估计，它仅占所有膀胱癌的0.5%至0.7%。在本文中，我们将详细阐述膀胱癌小细胞，包括患有这种癌症的人的前景以及如何诊断和治疗。什么是膀胱癌小细胞？膀胱小细胞癌是一种罕见的膀胱癌。它形成于神经内分泌细胞，神经内分泌细胞是一种类似神经的细胞，会响应神经系统的信号释放激素。与其他类型的膀胱癌相比，小细胞膀胱癌的侵袭性非常强。这意味着它通常生长和扩散得更快。2021年的一项研究指出，超过60%的小细胞膀胱癌在确诊时已扩散至远处组织。这被称为转移性癌症。最常见的转移部位是：肝脏，骨骼，脑，肺部。膀胱癌还有其他类型：尿路上皮癌：尿路上皮癌占膀胱癌的90%以上。它始于尿路上皮细胞，这些细胞位于膀胱和泌尿道其他部位（肾脏、输尿管、膀胱、尿道）的内壁。鳞状细胞癌：鳞状细胞癌占膀胱癌的1%至2%，始于膀胱内壁细胞。它通常是膀胱刺激或炎症引起的。腺癌：腺癌占膀胱癌的1%左右，始于黏液分泌细胞。肉瘤：肉瘤始于膀胱肌细胞，非常罕见。膀胱小细胞癌的症状有哪些？小细胞膀胱癌的主要症状是尿液中带血。其他潜在症状包括：比平时更频繁地排尿只能排出少量尿液排尿时疼痛夜间频繁起床排尿这些症状都可能由更常见的疾病引起，例如尿路感染(UTI)。但就医或咨询医疗保健专业人士仍然很重要，尤其是在这些症状持续存在或频繁发生的情况下。膀胱小细胞癌扩散至膀胱外的症状可能包括：排尿问题加剧，例如无法排尿腹部或下背部疼痛，疲劳或虚弱感，食欲下降，体重意外下降，呼吸急促，头痛，骨痛什么原因导致膀胱小细胞癌？哪些人容易患上膀胱小细胞癌？癌症源于DNA变异，导致细胞生长和分裂失控。这些变异可能是从父母遗传而来，也可能是生活中由于生活方式和环境因素而发生的。小细胞膀胱癌的确切病因尚不清楚。但这种类型的膀胱癌与高龄和吸烟有关。与其他类型的膀胱癌一样，小细胞膀胱癌在出生时被指定为男性的人群和白人中更为常见。目前，其原因尚不清楚。其他膀胱癌风险因素（来源可靠）包括：膀胱癌家族，与膀胱癌相关的某些基因变异，饮用水中砷暴露，工作场所接触某些化学物质，服用草药补充剂广防己，导致慢性膀胱刺激的疾病，例如尿路感染、肾结石和导尿管，既往接受过环磷酰胺放射治疗或化疗如何诊断膀胱小细胞癌？诊断过程始于医生询问您的病史并进行体格检查。如果他们怀疑您可能患有膀胱癌，他们会安排其他检查，例如：尿液分析尿液细胞学检查，用于在您的尿液中寻找癌细胞尿液培养，用于检查尿路感染膀胱镜检查，使用一根带有透镜和光源的细管检查膀胱内部是否有癌症迹象泌尿道影像学检查，例如：超声，CT尿路造影，静脉肾盂造影活检，用于确认您患有小细胞膀胱癌，并有助于进一步明确癌症特征如果您被诊断为膀胱小细胞癌，医生还会进行其他检查，以确定癌症是否已经转移。这些检查涉及影像学检查，包括：CT扫描，MRI扫描，PET扫描，骨扫描。膀胱小细胞癌如何治疗？膀胱切除术，即手术切除膀胱，是小细胞膀胱癌的主要治疗方法。术后还需要进行尿流改道，以便开辟一条新的尿液排出途径。膀胱小细胞癌的化疗方案通常包含铂类化疗药物（顺铂、卡铂）以及依托泊苷。化疗可在术前或术后使用：新辅助化疗：新辅助化疗在术前进行，旨在缩小肿瘤。辅助化疗：辅助化疗在术后进行，旨在杀死任何残留的癌细胞。并非所有小细胞膀胱癌患者都适合手术。这些患者可能需要接受化疗、放疗或两者兼而有之。此外，免疫治疗药物，例如阿替利珠单抗，也可能被使用。膀胱小细胞癌患者的治疗前景如何？膀胱小细胞癌是一种侵袭性极强的膀胱癌。许多人确诊时癌症已经转移。因此，此类膀胱癌患者的预后通常比其他类型膀胱癌患者更差。2017年的一项研究纳入了38名确诊为小细胞膀胱癌的患者，发现中位生存期为11.8个月，5年总生存率为14%。研究人员观察了年龄、癌症分期和肿瘤分级等因素如何影响生存率。他们发现，唯一显著的生存率改善指标是未扩散至淋巴结或未出现转移。2019年的一项研究比较了早期和晚期小细胞膀胱癌。晚期癌症患者的预后仍然不佳，中位生存期为9个月。早期癌症患者的诊断和积极治疗可以改善其治疗前景。总结膀胱小细胞癌是一种非常罕见但极具侵袭性的膀胱癌。其症状与其他类型的膀胱癌相似，可能包括血尿、尿频和排尿疼痛。膀胱小细胞癌生长扩散迅速，这意味着患者的预后不佳。但如果及早确诊并积极治疗，您的预后可以得到改善。膀胱小细胞癌的症状可能与尿路感染等更常见的疾病相似。如果您出现持续或频繁发生的令人担忧的泌尿系统症状，请务必就医.
血尿与膀胱癌有关？警惕症状，及时诊断膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，其早期发现与及时治疗对于患者的预后至关重要。一旦发现与膀胱癌相关的症状，就需要及时检查，以便更好地守护我们的泌尿健康。警惕这些症状血尿是膀胱癌最常见的症状，也常是最早出现的症状。大多数为肉眼血尿，少数无法肉眼可见，为镜下血尿，这些情况都间歇出现。血尿的出血量多少不一，血尿严重时可出现血块，有时可发生排尿困难。位于膀胱颈部的肿瘤有时可引起排尿困难、尿频、尿急及尿潴留等症状。当肿瘤位于膀胱底部病变浸润膀胱壁深部时，可出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。有腰椎、骨盆转移时可引起腰骶部疼痛。晚期膀胱癌大多有大量血尿、排尿困难、尿痛、尿潴留及膀胱区严重疼痛等症状。应该做哪些检查？实验室检查尿液常规检查：可用来证实血尿的存在。膀胱镜检查和肿瘤组织活检：可以明确肿瘤是否存在，还可观察到肿瘤的发生部位和病变为单发或多发，又可直接了解到肿瘤的形态。经膀胱镜的活组织检查，对于病理确诊有特殊价值。影像学检查膀胱造影：有助于证实肿瘤的存在。B型超声检查：检查双侧肾脏和腹部膀胱区，一方面可排除血尿来源于肾脏的病变，另一方面有助于查看膀胱肿瘤。CT、磁共振成像（MRI）检查：可观察膀胱壁的厚度、肿瘤的大小及侵犯范围、膀胱周围组织以及淋巴结的受侵转移情况。