当前位置:

首都医科大学附属北京儿童医院

简称: 北京儿童医院
公立三甲儿童医院
主页介绍科室列表推荐专家患者评价问诊记录科普号义诊活动

推荐专家

疾病： 苯丙酮尿症
医院科室： 不限
开通的服务： 不限
医生职称： 不限
出诊时间： 不限

苯丙酮尿症其他推荐医院 查看全部

苯丙酮尿症科普知识 查看全部

常染色体隐性遗传病携带者：他们真的“未受影响”吗？根据孟德尔的显性遗传法则，那些继承了常染色体隐性疾病的杂合子（Aa）或纯合型显性基因型（AA）的人，由于显性等位基因的存在，他们将展现出正常的生理特征。当前，人们普遍接受的观点是，只要有一个正常功能的显性等位基因的携带者（也就是杂合子），他们就能保持正常的生物学状态。这是因为显性等位基因能抑制隐性等位基因的效果，这样就不会显现出他们携带的隐性疾病的任何症状（如图1A所示）。图1虽然我们通常认为携带隐性疾病基因的人不会受到影响，但最新的研究结果对这一看法提出了质疑。研究发现，某些携带隐性疾病基因的人实际上会有中度的疾病症状。例如，经典型高半胱氨酸尿症（CHCU）是一种由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突变引起的疾病，这种突变会影响人体对同型半胱氨酸的代谢。在CHCU的基因携带者中，他们的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的风险也增加，这些都是CHCU病人也会经历的风险。另一种疾病，苯丙酮尿症（PKU），是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变，导致人体将氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）转化为L-酪氨酸（Tyr）的能力降低。尽管PKU的基因携带者一直被认为是“不受影响的”，但一项研究发现，他们的PAH酶的活性仅为正常人的7.3%-10%。这表明，在代谢水平上，基因携带者可能实际上会有中度的疾病症状，而不是完全不受影响。这篇研究从生物学的角度提出了等位基因剂量反应的概念，这是合理的。该概念揭示了同源体（纯合子）和异源体（杂合子）在基因型和表现型差异方面的关系。具体来说，同源体（如AA基因型）通常比异源体（如AT基因型）更容易出现疾病、风险更高或对治疗反应更强烈，而后者的表现型与TT基因型相比则居于中间状态。在多基因疾病的情况下，遗传的风险等位基因的累计效应会影响他们的风险程度或对治疗的反应。表现型的表达变得更加复杂，需要考虑到协同杂合子性，即多个杂合子基因突变可能导致单一基因疾病的出现。因此，在确定疾病严重程度时，需要整体考虑基因组的变化。虽然遗传疾病的携带者通常被认为是“不受影响的”，但根据等位基因剂量反应的概念，他们实际上可能呈现出中间的表现型，或者说是“中度受影响”。这在临床上很重要，因为携带者可能会出现被忽略的轻微特征或症状。我们假设某些疾病可能存在中度表现型，如图1B所示。这篇文章的主要目标是搜集和总结有关健康和代谢影响的研究，特别是那些针对PKU（苯丙酮尿症）、CHCU（慢性肝病）、半乳糖血症和Usher综合症（一种导致听力和视力损失的疾病）的携带者的研究。此外，这篇文章也希望提出一些未来可能进行的研究，以便更深入地探索那些携带有常染色体隐性疾病的人是否会有“较轻的影响”，而不是完全“无影响”。经典型高半胱氨酸尿症同型半胱氨酸尿症（HCU）是一种由多种基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突变导致的CHCU是其中最常见的类型。CBS基因负责编码CBS酶，它在转硫途径中将同型半胱氨酸转变为半胱甘氨酸。当这个过程被打乱，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血浆水平会升高，因为它们的转化依赖于CBS酶。CHCU（慢性肝病）的主要症状在儿童时期出现，包括动脉硬化、血栓形成和眼球晶状体脱位等，孕妇可能会出现胎儿发育缺陷。此外，血浆同型半胱氨酸水平升高被认为是心血管疾病的独立风险因素。全球约有30万人受CHCU影响，但由于其为常染色体隐性遗传疾病，携带者的比例更高，估计每300人中就有一个携带CBS基因突变。了解CHCU（慢性肝病）在携带者中的表现形式尤为重要，这不仅是由于CHCU（慢性肝病）的严重并发症，也涉及到等位基因剂量反应的概念。研究者认为，CHCU（慢性肝病）携带者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非携带者高，但这在文献中有争议，部分研究发现携带者的同型半胱氨酸水平与非携带者相当。饮食摄入可能是这些不一致结果的原因。一项早期的临床试验给CHCU（慢性肝病）携带者和对照组提供了大剂量的蛋氨酸（100mg/kg），结果显示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的转化依赖于CBS酶，CHCU（慢性肝病）携带者的血浆同型半胱氨酸水平显著升高。然而，这个剂量远超过了西方饮食中的常规摄入量，因此，我们还不清楚日常蛋氨酸摄入量是否会影响CHCU（慢性肝病）携带者的同型半胱氨酸水平。考虑到CHCU（慢性肝病）对代谢的影响，有研究者提出CHCU（慢性肝病）携带者可能更容易受到叶酸和维生素B12缺乏的影响，这可能会进一步导致他们血浆中的同型半胱氨酸水平上升。这是因为同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化依赖于叶酸和维生素B12，因此，缺乏这些维生素可能会导致同型半胱氨酸的进一步积聚。实际上，有研究发现，补充叶酸可以消除CHCU（慢性肝病）携带者与非携带者之间的同型半胱氨酸水平差异。尽管理解CHCU（慢性肝病）携带者可能存在的代谢紊乱对我们有一定的意义，但更重要的是要明确这些代谢变化是否会导致疾病风险的增加。一些初步的研究结果表明，血浆同型半胱氨酸水平升高被认为是冠状动脉疾病（CAD）的一个独立危险因素。同时，有研究发现，39%的早期冠状动脉疾病（CAD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸负荷引起的高同型氨酸血症。值得注意的是，这些早发冠状动脉疾病（CAD）患者中有1%是CHCU（慢性肝病）携带者，这一比例显著高于总人口中CHCU（慢性肝病）携带者的比例（0.33%），这似乎暗示了CHCU（慢性肝病）基因携带状态与冠状动脉疾病（CAD）风险之间存在关联。然而，这个领域的研究结果并非一直一致。例如，一项基于调查的研究中，与CHCU（慢性肝病）儿童的父母和祖父母相比，对照组的心脏病发作和中风频率并无显著差异。然而，这项研究存在一定的局限性，因为它并未进行基因检测以确认CHCU（慢性肝病）的携带状态。总的来说，初步研究显示，CHCU（慢性肝病）携带者可能会呈现一种同型染色体代谢受损的中间表型，这可能会增加他们患有心血管疾病的风险。然而，对于携带该突变的影响，我们仍需更多的研究。未来的研究应评估叶酸和维生素B12缺乏对CHCU（慢性肝病）携带者心血管疾病风险及其他相关结果的影响，以及单独补充这些维生素是否能够有效降低这些风险。此外，我们还应使用反映日常饮食蛋氨酸摄入量的剂量，以确定CHCU（慢性肝病）携带者是否存在高同型半胱氨酸血症的风险。苯丙酮尿症研究表明，苯丙酮尿症（PKU）携带者可能有更高的恶性黑色素瘤风险。这是因为苯丙氨酸羟化酶（PAH）途径是黑色素生成的关键环节，而酪氨酸是黑色素的主要前体。此外，高浓度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加细胞分裂活化蛋白激酶途径的活性，这在恶性黑色素瘤的发展中起关键作用。因此，从生物学角度来看，苯丙酮尿症（PKU）携带者状态可能与恶性黑色素瘤风险有关。然而，还需要考虑苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变的影响，因为这些突变会影响苯丙酮尿症（PKU）症状的严重程度。苯丙酮尿症（PKU）有多种类型，严重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿症（PKU）轻度高苯丙酮血症的特点是血浆苯丙酮酸水平在120和600?mol/L之间，但并不一定建议限制饮食中的苯丙酮酸。事实上，是否需要通过饮食和药物治疗轻度高苯丙酮血症的问题由于症状表现的多样性，一直饱受争议。因此，未来研究必须全面考虑影响症状严重程度的苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因变异。总的来说，现有文献表明，苯丙酮尿症（PKU）携带者可能存在苯丙酮尿症（PKU）的中间型表现。早期研究（主要是40-50年前的研究）发现，苯丙酮尿症（PKU）携带者的苯丙酮酸代谢和丙氨酸羟化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿症（PKU）携带者有所降低。在临床上，携带者状态与认知、心理健康以及其他健康风险之间可能存在关联，这需要进一步研究。未来针对这一群体的研究需要确定苯丙酮尿症（PKU）携带者是否存在可以治疗的心理症状或其他程度的苯丙酮尿症（PKU）症状。如果有，应该探讨通过降低饮食中苯丙酮酸摄入量来缓解这些风险的可能性。经典型半乳糖血症半乳糖血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）基因的突变，使得患者无法将半乳糖转化为葡萄糖。在全球范围内，大约有1/60000的新生儿和1/47000的高加索人口受到这种疾病的影响。经典型半乳糖血症（CG）是这个疾病中最常见的类型，表现为患者的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）酶活性极低或全无，因此无法有效地代谢半乳糖和乳糖，可能导致严重的器官损伤。虽然经典型半乳糖血症（CG）的携带者通常无症状，但他们的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能会导致他们的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暂积累，进而可能增加他们患上老年性白内障的风险。尽管过去的几十年里对经典型半乳糖血症（CG）携带者的研究较为有限，但现在我们需要利用新的科技手段，进行更多的研究来深入理解经典型半乳糖血症（CG）携带者的病理机制，确认他们是否存在更高的疾病风险，以及饮食摄入是否可能与他们的遗传风险互动，从而影响他们的健康状况。Usher综合征Usher综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，约占所有遗传性聋盲病例的50%，主要通过视网膜色素变性发展。尽管这种综合征本身罕见，但携带者的人口比例可能高达1/70。Usher综合征有三种类型，分别是USH1、USH2和USH3，根据发病时间和症状严重程度进行分类。目前已知与Usher综合征发展有关的基因有8种，这些基因会产生在视网膜感光细胞和内耳毛细胞中的蛋白质复合物。对于Usher综合征携带者的研究非常有限。一些研究表明，携带者可能会出现中等程度的耳科和视力表型。耳科检查研究发现，一些携带者有明显的感音神经性听力损失，尤其在高频声音下更为明显。眼科检查结果显示，携带者的眼电图值明显低于对照组，表明存在视力障碍。其他研究还发现，老年携带者的听力损失往往比一般人群更严重。此外，还有研究发现，携带者可能有黑暗适应障碍、近视和眼电图异常。Usher综合征的基因突变和亚型多样性可能会影响携带者的病情表现。USH1携带者可能表现出更严重的临床症状，而不同的Usher综合征亚型也可能导致不同的病情表现。未来的研究应该进一步探讨携带者对噪音创伤或早期视力损害等临床干扰的易感性。结论常染色体隐性遗传病是一种由基因突变引起的罕见遗传疾病。患者通常会出现一系列症状和健康问题。然而，即使一个人只是基因携带者，也可能存在一定的健康风险。本文介绍了三种常染色体隐性遗传病携带者可能面临的健康风险。首先是苯丙酮尿症（PKU）携带者，他们可能有更高的恶性黑色素瘤的风险。这是因为他们体内缺乏一种重要的酶，导致黑色素的生成受到抑制。此外，他们体内可能积累过多的苯丙酮酸，这也会增加恶性黑色素瘤的发展风险。虽然苯丙酮尿症携带者的症状严重程度各不相同，但他们都可能存在一定的健康风险。因此，对于这些人来说，控制饮食中的苯丙酮酸摄入可能是降低风险的一种方法。其次是经典型半乳糖血症（CG）携带者，他们可能存在老年性白内障的风险。半乳糖血症是由于一种特定基因的突变，导致身体无法有效代谢半乳糖。尽管携带者通常没有明显的症状，但他们的半乳糖代谢能力仍然低于正常人。这可能会导致半乳糖的积累，增加白内障的风险。因此，对于半乳糖血症携带者来说，限制饮食中的半乳糖摄入可能有助于降低风险。最后是Usher综合征的携带者，他们可能面临耳科和视力表型的风险。Usher综合征是一种导致聋盲的遗传疾病。携带者可能表现出中等程度的听力损失和视力障碍。这可能会对他们的生活产生一定的影响。因此，对于Usher综合征携带者来说，定期的耳科和眼科检查非常重要，以及避免噪音创伤和注意保护视力。总的来说，常染色体隐性遗传病的携带者可能面临一定的健康风险。了解这些风险对于他们的健康管理非常重要。通过限制饮食中相关物质的摄入，进行定期检查和保护视力和听力，可以降低这些风险。然而，我们仍然需要进一步的研究来更好地了解这些风险，并提供更有效的治疗方法。小龙女基因检测与解读2023-11-2907:00发表于上海
2023年逆风飞翔-苯丙酮尿症（PKU）励学金申请操作指南- 中国出生缺陷干预救助基金会2023年度由中国出生缺陷干预救助基金会联合杭州嘉互助学基金会共同发起的逆风飞翔-苯丙酮尿症励学金活动于7月31日开始，截止8月15日，将为不少于20名年满18周岁的患有苯丙酮尿症的学习提供不少于3000元的助学资金。详情请关注链接：https://mp.weixin.qq.com/s/JZuurxLCARMoJxjb2zdFGA。
苯丙酮尿症，附组织和诊疗机构苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要类型。PAH缺乏症临床上根据Phe浓度分为：①轻度HPA(120~360μmol/L)；②轻度PKU(360~1200μmol/L)；③经典型PKU(≥1200μmol/L)。其发病率具有种族与地区差异，爱尔兰约为1/0.45万，北欧、东亚约为1/1万，日本约为1/14.3万，我们国家平均发病率为1/1.18万。苯丙酮尿症的病因是?苯丙酮尿症主要是由于PAH基因突变引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突变造成Phe无法正常转化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影响中枢神经系统发育。另外，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一种蛋白质，是在翻译过程中产生的。人体内的PAH基因突变主要包括错义变异、剪接变异、无义变异和缺失变异，这表明可能是发生在DNA复制时、翻译时或mRNA剪接过程中外显子改变时。根据研究发现变异主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外显子区域。苯丙酮尿症有哪些症状?01苯丙酮尿症患儿出生时表现大多正常，没有明显特殊临床症状，一些非特异性表现包括喂养困难、呕吐、易激惹等。02在出生3~4个月后，未进行治疗的情况下，可出现逐渐表现出运动与智力发育落后、皮肤白、头发由黑变黄、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出现湿疹。03约1/4的患儿常在18个月之前癫痫发作，表现为婴儿痉挛性发作，点头样发作或其他形式，约80%的患儿脑电图异常，表现为癫痫样放电为主，经过治疗后可明显改善。04随年龄增长，智力发育落后越来越明显，约60%的年长患儿有严重的智能障碍，2/3的患儿有轻微的张力增高、腱反射亢进、小耳畸形等神经系统体征，但严重者可有闹性瘫痪。05除了智能发育受影响外，患儿还可能出现抑郁、自卑、多动、孤僻等或行为或性格的异常。苯丙酮尿症相关检查苯丙酮尿症是少数可治性的遗传性代谢病之一，可造成神经系统不可逆的损伤，所以早期确诊和治疗尤其重要。但由于其早期没有特殊症状，所以只能借由实验室检测。01产前诊断以及新生儿疾病筛查，我国一些城市都有展开对于新生儿的疾病筛查，以期及早发现。婴幼儿苯丙酮尿症的筛查通过患儿的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用专业滤纸进行渗透，通过荧光分析法对苯丙氨酸水平。02血Phe测定①荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe浓度>120mol/L提示高苯丙氨酸血症。②串联质谱法:检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)浓度，并可自动计算Phe与Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe浓度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示为HPA。03尿蝶呤谱分析是目前国内诊断四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)浓度。04红细胞DHPR活性测定是二氢吡啶受体（DHPR）缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。05BH4负荷试验为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。06基因诊断是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变检测。BH4相关基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07头颅MRI检查头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或)脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。08脑电图检查未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。苯丙酮尿症的诊断鉴别诊断与鉴别①根据临床特殊表现如头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后，需要注意的是新生儿筛查诊断可无临床表现。②血Phe浓度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤谱正常，血DHPR活性正常；④BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症；⑤检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面四项可诊断。鉴别：①需要与早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，以及其他暂时性导致血Phe浓度增高区分。②需要排除如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等，其他原因所致的继发性血Phe增高。③所有诊断HPA患儿，需要及时进行尿蝶呤谱分析、DHPR活性测定或联合BH4负荷试验来进行鉴别。④基因检测包括PAH和BH4代谢途径中的多种合成酶的编码基因，以便最终确诊PKU或BH4缺乏症。苯丙酮尿症能治疗吗？苯丙酮尿症目前无法根治，只能进行饮食治疗。01饮食治疗越早预后效果越好，患儿的智能发育就会越接近正常人。我国已在逐步推广和普及新生儿筛查，筛查出的患儿能在1个月内，甚至2周内得到确诊和治疗，为患儿的健康成长提供了保障。02需要减少摄取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范围，需要注意不要过度，避免出现缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厌食、贫血、腹泻，严重甚至可致死亡等后果。03根据患儿制定个性化食谱，每个患儿个体对苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食谱调整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治疗需要持续到患儿12岁以上。04长期而复杂的饮食治疗需要家长及医生长期配合，控制患儿血苯丙氨酸浓度。良好的控制可以让患儿获得正常人的智能发育。相关药物PKU酶替代疗法Palynziq（目前可能无法买到）PKU基因疗法BMN307（目前实验中）相关诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲教授、主任医师、博士生导师擅长：遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五一天具体时间以实际挂号为准解放军总医院邹丽萍主任医师、教授、博士生导师专长：儿童常见病和各种疑难杂症，尤其擅长儿童神经精神疾病、遗传代谢性疾病如癫痫、注意力缺陷、多动障碍等的诊治。出诊科室：小儿内科出诊时间：周二一天具体时间以实际挂号为主患者组织北京大爱天使苯丙酮尿症罕见病关爱中心2013年2月经北京市民政局批准注册成立"北京大爱天使苯丙酮尿症罕见病关爱中心"。中心前身为民间自发互助机构——中国PKU联盟，成立于2008年10月，由北京赵宁女士创办。机构致力于宣传PKU知识，推进社会对PKU的正确认知，资助贫困家庭和PKU儿童，联系社会爱心人士推动PKU公益活动，降低PKU儿童发生智障致残的几率，呼吁罕见病立法，促进PKU救助政策的完善。机构愿景：改变PKU群体饮食禁锢，创建有完善保障、受尊重的社会环境。日常01哺乳期婴儿可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前国内有数种用于治疗苯丙酮尿症患儿的特殊奶粉、蛋白粉，还有面粉、大米等多种类的食品，可供家长选购。02可食用的油脂有猪油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄榄油、椰子油、芝麻酱等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鲜蔬菜和水果，如茄子、葱头、柿子、白菜、圆白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保证机体对热量的需要。可选用麦淀粉、团粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉条、粉皮、凉粉、南瓜、藕、胡萝卜、山药等。因这类食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饥。-END-