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疾病： 支气管扩张
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嗜酸性粒细胞型支气管扩张如何治疗支气管扩张、和支气管哮喘、和慢性阻塞性肺疾病一样，都是一种气道慢性炎症性疾病，因其病因及临床表现多样而具有多种表型。支气管扩张（bronchiectasis）是常见的气道慢性炎症性疾病，因其病因及临床表现多样而具有多种表型，且不同表型的诊疗及预后也不同。随着对支气管扩张探索的逐渐深入，发现支气管扩张患者气道炎症的异质性与肺功能、恶化风险、入院率等密切相关。下面从嗜酸性粒细胞型支气管扩张的形成过程、诊断及治疗等方面进行探讨，为嗜酸性粒细胞作为支气管扩张新的潜在生物标志物和可治疗特征提供参考。支气管扩张是一种支气管或周围组织发生慢性炎症或纤维化的病症，其严重损伤支气管壁的弹性，易使支气管长期处于扩张状态或变形。支气管扩张主要临床表现为咳嗽、咳痰、咯血，可以由多种病因引起，包括细菌、病毒或分枝杆菌感染、自身免疫病、超敏反应性疾病和囊性纤维化及原发性纤毛运动障碍等遗传性疾病。全球支气管扩张的患病率呈上升趋势。2013年，美国调查研究显示，其成人支气管扩张的患病率为139/10万人。意大利的支气管扩张的患病率从2005年的0.62％升高至2015年的1.63%，英国女性支气管扩张患病率从2004年的3.505%升高至2013年的5.661%，男性患病率从2004年的3.012％升高至2013年的4.855%。中国成人支气管扩张的患病率则从2013年的0.7548％升高至2017年的1.7445%，并且随着年龄增长呈上升趋势。支气管扩张已被认为是继慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmo-narydisease,COPD，简称"慢阻肺"）及哮喘之后的第三大常见的慢性气道疾病。一、概述支气管扩张与支气管黏膜纤毛清除功能的损害、气道感染和炎症相关，气道炎症是支气管扩张病理生理的重要组成部分。根据不同的病因及临床表现，支气管扩张可分为临床表型、影像学表型及微生物学表型。根据其气道炎症类型，支气管扩张可分为中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞混合型。支气管扩张患者气道中存在许多炎症细胞浸润，其中以中性粒细胞最为多见，因此支气管扩张也曾被认为是一种中性粒细胞疾病，被称为中性粒细胞型支气管扩张。1998年，Gaga等研究发现，支气管扩张患者支气管黏膜活检组织中的浸润嗜酸性粒细胞比正常健康对照者更多，引起了大家对嗜酸性粒细胞型支气管扩张（eosinophilicbronchiectasis,EB）的研究。Tsikrika等发现，约20％的支气管扩张患者的痰细胞计数中有嗜酸性粒细胞增多现象（嗜酸性粒细胞百分比≥3%)。在一项来自5个国家的951例患者的分析中发现，痰嗜酸粒细胞计数与血嗜酸性粒细胞计数显著相关，22.6%的支气管扩张患者血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10?/L，同时发现对比血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10?/L的患者，血嗜酸性粒细胞计数＜0.1x10?/L患者的支气管扩张程度［支气管扩张症严重程度指数（bronchiectasisseverityindex,BSI）评分］更重，死亡率更高。在排除感染因素影响后分析发现，血嗜酸性粒细胞计数增多的患者，病情在短期内急性加重的风险更高。然而，Wang等的研究表明，血嗜酸性粒细胞计数＞0.1x10°/L的支气管扩张患者的急性加重支气管扩张严重程度分级（FACEDcombinedwithexacerbations,E-FACED）评分和BSI评分、加重次数和住院次数较血嗜酸性粒细胞计数＜0.1x10/L的支气管扩张患者显著降低，且全身炎症水平更低。除此之外，在Miguel等的研究发现，血嗜酸性粒细胞计数与患者病情严重程度存在U形关系，即支气管扩张患者在血嗜酸性粒细胞＜0.05x10?/L及嗜酸性粒细胞＞0.3x10?/L时，其急性加重风险均高，但前者病情加重发生风险更高。一项906例来自西班牙支气管扩张登记处患者的观察性研究发现，血嗜酸粒细胞数＞0.1x10?/L患者中，70％的受试者支气管扩张严重程度较轻，其临床结局、营养状况和肺功能较好，全身炎症较低，提示血嗜酸粒细胞计数可能是轻度支气管扩张患者预后较好的生物标志物。最新研究发现，EB患者较非嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者严重程度更高、气道梗阻更严重、E-FACED评分和BSI评分更高、糖皮质激素药物的使用率、住院费用及受影响的肺段数量均较非嗜酸性粒细胞型支气管扩张的患者更多。综上所述，不同程度的血嗜酸性粒细胞水平的支气管扩张临床特征仍不清晰，但目前的研究提示，支气管扩张的气道炎症表型与其病情严重程度、恶化风险、肺功能密切相关。因此，进一步探索嗜酸性粒细胞型支气管扩张的特征，可以更好地指导嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的诊疗。二、病理生理机制支气管扩张与高Th2炎症反应相关。1986年，Mosmann等发现，鼠CD4?Th细胞根据产生细胞因子的不同可以分为2个主要的功能不同的亚组，即Th1和Th2。而Th1细胞能够产生γ干扰素（interferon-γ,IFN-γ）和淋巴毒素α(lymphotoxinα,LTα),Th2细胞则产生白介素（inter-leukin,IL)-4、IL-5和IL-13。Th2﹣高炎症是指血液嗜酸性粒细胞计数≥0.3x10°/L或呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO)≥25ppb。研究发现，支气管扩张时高水平的FeNO与嗜酸性粒细胞增多、IL-13驱动的炎症和肺功能降低有关。当设置血嗜酸性粒细胞计数＞0.3X10?/L）或FeNO>25ppb为临界点，31％的患者存在Th2型支气管扩张，其病情更重，症状也更严重。综上所述，支气管扩张与高Th2炎症反应相关。嗜酸性粒细胞源于骨髓中CD34＋的祖细胞，IL-33及IL-5在嗜酸性粒细胞的分化阶段起重要调节作用。粒细胞﹣巨噬细胞祖细胞通过ST2受体对IL-33的应答，诱导嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞前体分化，并促进细胞膜上IL-5受体形成。IL-5受体在嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞、嗜酸性粒细胞的高度表达提示，IL-5在嗜酸性粒细胞终末分化、活化、成熟中具有重要作用。此外，IL-5还通过核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB）介导的Bcl-xl抑制嗜酸性粒细胞凋亡，并在嗜酸性粒细胞存活中发挥作用。在Th2炎症反应中，变应原进入呼吸道后刺激上皮细胞产生大量IL-25、IL-33及胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，其可激活下游免疫细胞Th2和2型固有淋巴细胞（type2innatelymphoidcell,ILC2)。激活后的Th2和ILC2细胞生成并释放出大量IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。IL-4和IL-13可促进免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE）抗体的产生、黏液的分泌及气道重塑，IL-5则可促进嗜酸性粒细胞的成熟、迁移和活化。此外，IL-4可通过激活信号传导转录激活因子6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)信号通路，促进关键转录因子GATA结合蛋白3(GATAbindingprotein3,GATA3）表达，GATA3进一步促进IL-4、IL-5和IL-13的转录。当肺部存在炎症，IL-4和IL-13还可增强嗜酸性粒细胞募集过程关键蛋白嗜酸性粒细胞趋化因子的产生，而IL-5可与嗜酸性粒细胞趋化因子协同作用，进一步强化对嗜酸性粒细胞的特异性募集，使嗜酸性粒细胞在外周组织中浸润，最终导致气道炎症。三、诊断目前，嗜酸性粒细胞型支气管扩张的定义尚未统一，不同研究间探讨的嗜酸性粒细胞的范围差异很大。支气管扩张的诊断有赖于影像学检查，同时还需要关注高危人群、高危因素和病情发展的严重程度，如血嗜酸性粒细胞计数、痰嗜酸性粒细胞计数及FeNO等指标。在Shoemark等的一项研究报告发现，支气管扩张患者平均血嗜酸性粒细胞计数约为0.00017x10?/L，而西班牙支气管扩张登记处的数据提示，支气管扩张患者血嗜酸性粒细胞计数约0.0002x10?/L。目前，世界上多数研究以痰嗜酸性粒细胞百分比＞3％来判断是否存在嗜酸性粒细胞气道炎症，而血嗜酸性粒细胞计数、FeNO等指标因其无创、易获取、经济等优点也被认为是评估支气管扩张气道炎症表型的重要指标。一项英国的前瞻性研究发现，血嗜酸性粒细胞计数与痰嗜酸性粒细胞计数的具有相关性，且当血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10?/L预测患者为嗜酸性粒细胞气道炎症的特异度为82.0%，而血嗜酸粒细胞计数＞0.0001x10?/L时，患者嗜酸性粒细胞气道炎症的灵敏度为85.2%。有研究表明，在痰嗜酸性粒细胞增多的支气管扩张患者外周血中可以观察到相似比例升高的嗜酸性粒细胞，而痰嗜酸性粒细胞计数升高的支气管扩张患者的痰上清液中，IL-13水平及FeNO水平更高，而中性粒细胞炎症的支气管扩张患者痰上清液中的IL-8的水平更高。Cho一项关于气道慢性炎症疾病的研究发现，FeNO水平与嗜酸性粒细胞计数之间存在显著相关，与第1秒用力呼气容积（forcedex-piratoryvolumeinonesecond,FEV1）呈正相关，但相关性略弱。血嗜酸性粒细胞计数及呼出气FeNO水平似乎可能成为支气管扩张患者气道痰液嗜酸性粒细胞百分比预测的替代指标，除此之外，随着T2炎症反应发生而显著表达的IgE、IL-13、IL-4、IL-5等细胞因子能否成为新的评估指标仍有待进一步探索。四、治疗支气管扩张是一种气道慢性炎症性疾病，其治疗包括治疗潜在病因、改善症状及提高患者生存质量。除常规的气道廓清、祛痰、改善通气功能障碍、清除病原体抗感染、治疗并发症等治疗外，进行抗嗜酸性粒细胞炎症也可改善患者的症状及预后。尽管应用吸入皮质类固醇治疗支气管扩张仍存在争议，但血嗜酸性粒细胞已被证明是评估慢阻肺和哮喘患者是否应用吸入类固醇药物的指标。有研究表明，痰嗜酸性粒细胞≥3％或者≥血嗜酸性粒细胞计数0.1x10?/L的患者经吸入丙酸氟替卡松治疗后可显著提高其生活质量。此外，其他的前瞻性研究发现，给予糖皮质激素吸入3个月后，痰嗜酸性粒细胞计数增多的支气管扩张患者的症状有所改善、生活质量显著提高，且患者急性加重入院的次数并未增多。但上述研究规模均较小，缺乏大规模的多中心研究，故吸入类固醇药物对嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的疗效仍需更多研究来验证。因嗜酸性粒细胞型支气管扩张是高Th2型炎症，除类固醇药物外，目前针对抗IL-5单抗、抗IL-4/IL-13单抗等靶向治疗研究也逐步开展。美泊利珠单抗（mepolizumab)和瑞利珠单抗（reslizumab）是靶向IL-5的抗体，可阻止IL-5与嗜酸性粒细胞表面的受体结合，减少重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者急性加重次数，减少口服激素剂量，甚至停用口服激素，缓解患者临床症状、提高生活质量，也可降低该类患者重度急性加重频率，即美泊利珠单抗和瑞利珠单抗可降低以嗜酸性粒细胞为主要气道炎症的急性加重频率。贝那利珠单抗（benralizumab）直接竞争性结合嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达的IL-5Rα,IL-5Rα活化自然杀伤淋巴细胞（naturalkillercell,NKcell）和巨噬细胞，诱导抗体介导的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的细胞毒性作用使嗜酸性粒细胞直接消耗。在多项评估对嗜酸性粒细胞性哮喘患者疗效的随机对照试验显示，美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗可减少哮喘发作，改善肺功能并减少类固醇药物的使用，但瑞利珠单抗在血嗜酸性粒细胞计数（bloodabsoluteeo-sinophilcount,AEC)<0.4x10?/L的哮喘患者中对肺功能等的改善效果大幅度下降，而贝那利珠单抗在AEC≥0.3x10?/L的哮喘患者中的疗效最佳。目前，抗IL-5单抗和抗IL-5Ra单抗用于治疗嗜酸性细胞型支气管扩张患者的疗效评估研究较少，但有研究发现，血嗜酸性粒细胞计数＞0.0003x10?/L合并或不合并哮喘的患者，贝那利珠单抗可以改善肺功能及临床症状，并减少急性加重次数及口服类固醇药物的剂量。这提示，抗IL-5单抗的应用对嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的治疗策略是可行的。五、总结与展望支气管扩张作为一种呼吸道慢性疾病，具有多种表型异质性表型，需要生物标志物来帮助确定不同的疾病表型，并提供疾病预后和疗效的临床相关信息。血嗜酸性粒细胞及FeNO测定可以预测支气管扩张的炎症表型及临床特征，此外，一些吸入性类固醇药物及针对T2炎症反应的靶向治疗可能成为嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的新型治疗策略。但目前多数相关研究规模较小，缺乏大规模、多中心的研究进一步探索支气管扩张患者的个性化诊疗，为临床医师管理支气管扩张患者提供理论基础。
支气管扩张症患者平时要注意什么？支气管扩张症患者大多比较消瘦，平时要加强营养支持，最简单的方式就是每天吃两个鸡蛋蛋白，喝一杯牛奶。当然要保证肾功能是正常的前提之下。目前新冠有抬头趋势，需要远离有感冒，新冠感染的患者，因为支扩患者是易感人群，比普通人更容易得病。在季节更替的时候，如快到冬天的季节，支气管扩张患者也可以去接种流感疫苗，平时出门要记得戴口罩。
生黄豆在肺脓肿、支气管扩张中的运用黄豆测毒法黄豆测毒，患者去嚼这个生黄豆，不是煮熟的。生黄豆和熟黄豆的区别，生黄豆，味很腥。如果去嚼生黄豆，然后感觉生黄豆很甜，他的臭肺受影响了，他发生了肺脓肿。虽然说他还没有咳我们说的那个痰。那个黄痰有两种，一个是脓细胞，一个是坏死组织，坏死组织和脓细胞不一样，有坏死组织的痰它分层，因为痰都比较轻，但是它有组织坏死，你把它泡在水里，痰分层。它中间的就是在水下的那一层，是坏死组织，上面的才是痰液。所以这个痰分层就是，已经坏死组织吐出来了。刚开始坏死的时候，就象化脓没穿的时候，你有没有知道呢，那就用黄豆去测毒。这是中医特殊的黄豆测毒。黄豆测毒法还可以坚持喝来治肺脓肿。如果这个病人有支气管扩张，有肺脓肿，把黄豆用水泡，泡胀以后，用石磨，现在没有石磨，现在都机器打也可以。我们过去是用那个石磨，可能年轻的人都没见过这东西，特殊的一种器具，磨了以后，就是磨出豆浆来。但是这个豆浆正常人是不喝的，因为要加热，生豆浆没法喝，生豆浆那个味儿很难喝，很腥。这个生黄豆浆就是治疗肺脓肿、支气管扩张的，因为小叶性肺炎很快就好了，一般都不喝它。它比较腥，也可以喝它，它是一个急性的经过。支气管扩张尤其是肺脓肿，可以坚持喝，每天早晚喝一杯生黄豆浆，这个不能加热的，就是特别腥的，那东西叫做黄豆测毒法，这个对控制肺部感染有效。尤其见于肺部的化脓菌感染，这黄豆有效果。