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双相情感障碍
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双相障碍急性期治疗与长期管理的药物策略双相障碍急性期治疗与长期管理的药物策略?1引?言???双相障碍（BD）是一种情感障碍，其特征为情绪高涨期与持续时间更长的抑郁期以及无症状期。即尽管双相障碍的发病机制尚不明确，但已有研究提出其可能与神经元/胶质细胞可塑性缺陷、单胺能活性异常、炎症反应、细胞代谢通路及线粒体功能失调有关。??根据近期流行病学分析，一般人群中所谓双相谱系各种表型的患病率约为5%。在不同BD亚型中，BD-I型的定义为至少出现过一次躁狂发作，而BD-II型的情绪高涨期不符合躁狂诊断标准、无需住院治疗，因此被称为“轻躁狂”。此外，患者可能发展出更复杂的现象学表现，例如混合状态——抑郁症状与（轻）躁狂症状共存，但存在高度异质性的组合形式（从焦虑性抑郁到激越-烦躁性躁狂）。随着病程进展，疾病可能复杂化，表现为无症状期缩短减少、发作频率增加，并呈现慢性迁延不愈的趋势。当患者一年内出现至少四次情绪发作时，可诊断为快速循环型。影响疾病严重程度的因素包括：发病年龄早、精神病性特征、持续性阈下症状、快速循环、既往发作次数、共病其他疾病以及情感正常期残留症状的存在。??值得注意的是，有证据表明部分BD患者可能呈现神经退行性病程：每次复发均伴随灰质与白质体积减少，认知功能损害加剧，复发率升高，且药物治疗反应率降低。特别需要指出的是，超过50%的BD患者共病两种或以上精神障碍，这是预后不良的预测因子。最常见共病包括物质使用障碍（如酒精使用障碍；AUD）、焦虑障碍、人格障碍及注意缺陷多动障碍（ADHD）。同样，以混合状态为主或病程复杂（非典型、快速循环、持续或不规则循环）的BD亚型，通过现有药物策略治疗更为困难。??因此，BD的异质性（个体间与个体内）显然过于广泛，难以被任何单一教学定义完全涵盖，其治疗管理也需根据患者特定生命阶段的特点进行个体化调整。基于以上共识，需要补充说明的是BD管理包含两个不同阶段：(a)急性期治疗（躁狂或抑郁发作）；(b)长期预防复发，旨在尽可能延长无症状期。长期预防复发是BD治疗中的现实挑战，约50-60%患者在缓解后1-2年内复发。??多种药物对双相障碍急慢性期治疗均有效果。最广泛应用的是锂盐，它仍是BD-I和BD-II长期治疗的核心支柱。丙戊酸（VPA）是另一种重要的治疗选择，可单药或与锂盐等其他药物联用。其他常用作心境稳定剂的抗癫痫药物包括卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪。此外，非典型抗精神病药（AAPs）近二十年来备受关注，尤其与锂盐或VPA联用方案。??尽管联合治疗可能更有效（可能诱导更快的药理反应），但往往会导致不良反应增加，需要谨慎评估以建立成本效益的理性平衡。理论上，急性期有效的药物应继续用于维持治疗，并根据每位患者的疗效与长期不良反应风险找到最佳平衡点。临床上，急性期常需要并受益于心境稳定剂与AAPs的积极联合方案，而长期治疗则应优先简化为单用心境稳定剂的方案。??基于这些前提，本综述试图制定一套关于BD治疗最有效药物的理性推荐意见，特别聚焦于锂盐、VPA和AAPs。2?锂?盐??锂盐被认为是治疗双相障碍（BDs）的原型药物，因其在诱导急性期（特别是躁狂/轻躁狂）缓解和减少双极性复发概率（即所谓的心境稳定作用）方面具有强效作用。锂盐治疗反应的预测因子包括：双相障碍家族史和锂盐反应史、心境发作间期存在明确无症状期、典型的躁狂-抑郁-间歇循环周期、无显著共病、无混合特征、以及开始锂盐治疗前发作次数较少。反之，终生发作次数较多、伴精神病性及混合特征、非典型循环（躁狂-抑郁-间歇顺序异常或不规则循环）、情感正常期缩短或缺如、快速循环、明显精神共病和物质使用障碍（SUDs）则预示锂盐反应不佳。??多项随机对照试验（RCT）在躁狂急性期患者中评估了锂盐与安慰剂的疗效，证实锂盐在治疗反应率和缓解率方面均具有优势。关于长期维持治疗，近期一项国际指南系统综述确认锂盐作为双相障碍心境发作预防的一线心境稳定剂（图1）。在BD-I患者中，BALANCE研究明确证明锂盐单药治疗随时间推移优于丙戊酸盐（VPA）和喹硫平，可预防复发长达2年。该优势在其他研究和荟萃分析中得到证实。锂盐在预防BD-II心境发作中的疗效也已获验证，仍被视为一线治疗方案。在80年代开展的三项为期1-2年的安慰剂对照RCT中，锂盐降低了轻躁狂和抑郁发作的频率与严重度。?图1.各型双相障碍（BDs）的维持治疗推荐将心境稳定剂（锂盐或VPA）作为一线治疗。当心境稳定剂疗效不足时，可将AAPs作为辅助策略，但需谨慎监测其增加的严重不良反应风险。??喹硫平（Que）及（证据一致性稍弱的）阿立哌唑（Ari）因安全性及耐受性优于其他AAPs，被推荐作为二线治疗。锂盐与VPA联合方案是BD共病AUD及焦虑障碍的二线策略。强效AAPs（如利培酮和奥氮平）主要推荐用于伴严重精神病性特征的BD患者作为三线治疗，因其存在严重不良反应风险（尤其长期使用时）。氯氮平（Cloz）被推荐作为难治性BD的三线治疗，但其罕见危及生命的副作用（如粒细胞缺乏症）要求持续监测患者状况。??锂盐在急性抑郁发作治疗中的作用存在较大争议，因其单药疗效似乎有限，而其他类药物（如抗抑郁药、喹硫平及在一定程度上拉莫三嗪）在此背景下被证明更有效。然而，有充分证据表明锂盐增强策略对抗抑郁药单药治疗反应不佳的抑郁患者有效，部分研究显示可能需要较高锂浓度（0.8-1.2mM）以增强其潜在情绪提升特性并预防抑郁相。??除预防心境发作外，锂盐还具有其他重要临床特性。首先，它是唯一被证明可有效预防自杀的心境稳定剂，能降低90%的自杀风险。考虑到双相障碍患者的自杀风险较一般人群高20倍，自杀预防成为锂盐治疗的关键临床指征。最后，锂盐独特的神经保护和神经营养作用已在动物模型和部分BD患者中得到广泛证实，这对于推测存在退行性进展的特殊BD亚型以及早于神经退行性疾病全面发作数年的晚发型患者具有重要意义。??锂盐在治疗共病酒精使用障碍（AUD）的BD患者中显示出一定疗效。一项小型RCT发现每日饮酒量和酒精摄入量显著减少。尽管可能存在获益，但需谨慎用于重度饮酒者，因可能引发电解质失衡。关于其他SUDs，针对大麻和可卡因使用障碍的小型研究表明锂盐单用或联用其他药物具有部分效用锂盐可能对伴有SUDs的复杂患者具有抗滥用/抗冲动效应，该作用独立于对共病精神诊断的稳定效果，可增强自我建设性行为并改善社会心理结局。??考虑到锂盐通常需连续使用多年或终身服药，必须持续监测其对甲状腺和肾功能的有害影响，可通过血锂浓度监测降低风险。特别是后者（肾毒性）显著限制其在重度肾功能损害患者中的使用。在此背景下，停用锂盐可能引发问题，短期内有躁狂或抑郁发作复发风险，其风险程度取决于治疗前首次发作的极性。快速停用锂盐可能增加该风险，而逐渐减量停药或可减少这些发作的再现。3丙戊酸（VPA）??丙戊酸在临床实践中良好的耐受性和可管理性，使其成为锂盐之外治疗双相障碍（BD）的重要选择（单药或联合用药），特别适用于无法耐受锂盐不良反应的患者。相应地，接受VPA治疗的患者停药率低于锂盐，尽管VPA单药预防心境发作的效果可能较弱。??临床研究和真实世界实践已证实VPA作为一线治疗对BD急性躁狂相和心境复发预防的疗效，主要与锂盐类似针对躁狂发作。临床对照研究明确显示VPA优于安慰剂，荟萃分析结论认为VPA能有效预防心境发作复发。多项RCT报告显示VPA与锂盐在急性心境相治疗和心境稳定方面的疗效无显著差异，但VPA维持治疗的数据较锂盐更为有限。VPA治疗BD-II的疗效已获证实，尽管近期加拿大指南推荐其作为该BD亚型的二线治疗。??值得注意的是，采用20-30mg/kg/日负荷剂量VPA治疗急性躁狂相似乎可加速抗躁狂起效，这与非典型抗精神病药（AAPs）的观察结果相似。凭借其镇静和抗焦虑效应，VPA可能特别适用于激越性混合躁狂-烦躁患者的急性期管理[60]。相应地，若锂盐是典型BD-I和BD-II型的首选，则VPA更适用于非典型和复杂型BD，例如快速/连续或不规则循环病程以及混合状态主导型——这些类型以抑郁与轻躁狂症状共存、激惹和烦躁情绪为特征（图1）。??两项荟萃分析提出VPA治疗抑郁发作的疗效略优于安慰剂，但在此场景下更常选用喹硫平和抗抑郁药等药物，其中抗抑郁药因转躁风险需谨慎使用且必须联用心境稳定剂。总体而言，VPA在广泛性焦虑和惊恐障碍治疗中似乎更多显示抗焦虑而非抗抑郁效应。就此主题，多位学者报道VPA对BD共病焦虑障碍病例具有良好效果。一项小型RCT显示VPA在改善BD患者焦虑症状方面优于安慰剂。近期研究发现，BD共病焦虑障碍患者在VPA维持治疗期间较锂盐获得更好改善。另一项随访研究显示，共病惊恐障碍的BD患者经VPA治疗获得高缓解率。??对于BD共病SUD的情况，部分研究表明VPA对常使BD病程复杂化的酒精滥用治疗有效。初步但实质性证据提示VPA有助于控制酒精和镇静催眠药戒断症状，并作为抗渴求剂降低滥用复发风险。关于其他SUDs，与锂盐类似，有限证据表明VPA对大麻和可卡因使用障碍有一定疗效[46]。相关地，VPA似乎对特质性和状态性冲动控制障碍（主要为攻击行为）的急性管理和长期治疗有效[75]。??VPA通常不推荐用于育龄期女性，因其对胎儿的致畸效应限制该类人群使用。4锂盐与丙戊酸联合治疗??鉴于锂盐和VPA是临床最常用的两种心境稳定剂，且具有不同的药理学和临床特性，二者的联合应用成为临床实践中的合理选择，特别是在单药治疗难以奏效的复杂型BD管理方面。此外，这种联合方案似乎具有足够的安全性且患者耐受性良好。支持其联合应用的另一点在于二者作用机制不同（尽管共享某些药效学靶点）。尽管该联合方案在临床实践中广泛应用，但支持锂盐-VPA联合用于急性期治疗和复发预防的证据仍有限，主要基于非对照试验。??两项小型随机对照试验（RCT）显示该联合方案在延缓心境复发时间方面具有一定优势，但未达到统计学显著性。BALANCE试验表明联合治疗预防复发优于VPA单药，但与锂盐单药相比，既不能确认也不能否定联合治疗的获益。该联合方案预防躁狂发作似乎更有效，而对于抑郁复发预防，锂盐单药与联合治疗疗效相当。??对于酒精使用障碍（AUD）共病BD的患者，可推荐这两种药物联合使用，因锂盐与VPA联用预防酒精滥用行为的效果优于单药治疗。此外，在可卡因和大麻使用障碍共病BD的治疗中，该联合方案较单药治疗显示出具有前景的临床优势。???VPA与锂盐联用是否可降低两种药物的最低有效剂量并显著减少毒性风险，仍是一个待解决的问题且缺乏坚实科学证据。令人惊讶的是，该主题的文献极为匮乏，据我们所知仅有一项研究表明：当锂盐与VPA联用时，锂盐维持治疗的血药浓度范围可降至0.4-0.8mmol/L[83]。5锂盐或丙戊酸（锂盐/VPA）与AAPs联合治疗??除广泛使用锂盐和VPA等心境稳定剂治疗BD外，约半数患者在1-2年内仍会复发，且在即使接受适当药物治疗的情况下，无症状期仍存在残留症状。此外，在躁狂或轻躁狂发作期，心境稳定剂可能需要2-4周才能产生临床反应，对于重症病例（尤其伴精神病性特征者），这种延迟可能造成严重后果。??因此，在重症病例中联用非典型抗精神病药（AAPs）或典型抗精神病药（TAPs）作为心境稳定剂的增强治疗，已成为急性期管理中的常见临床实践；部分重症病例甚至需要在维持治疗中继续使用，此时需谨慎权衡转抑郁风险（图2）。就此主题而言，流行病学数据显示多药联用处方频率高于理论预期，但需更多研究为此实践提供依据。??事实上，数据表明含AAPs的联合治疗方案也日益用于长期维持治疗。毫无疑问，这些联合方案能快速缓解精神病性症状及激越/攻击性——这是传统心境稳定剂难以实现的。??然而，必须谨慎权衡AAPs长期使用的潜在获益与不良反应风险，特别是在代谢失调方面。??少数RCT发现AAPs与心境稳定剂联用策略能延长任何心境事件（躁狂、抑郁或混合发作）的复发时间，主要体现为预防躁狂相。但该改善效应并非总被证实。在多种AAPs中，与锂盐或VPA联合治疗BD研究最多的药物按重要性依次为：喹硫平、阿立哌唑、利培酮、奥氮平和氯氮平。?图2.急性（轻）躁狂及急性混合状态推荐将心境稳定剂（锂盐或VPA）作为一线治疗。AAPs可作为一线或二线辅助治疗，具体取决于发作严重程度（躁狂或轻躁狂）。根据患者的反应性和耐受性特征，多种AAPs可用于这些适应证。强效TAP氟哌啶醇可用于伴精神病性特征的重度BD病例，需持续监测患者状况。锂盐与VPA联合方案是BD共病AUD及焦虑障碍的二线策略，但其对轻（躁狂）发作的疗效不如锂盐/VPA+AAP方案。氯氮平（Cloz）被推荐作为难治性BD的二线或三线治疗，但其罕见危及生命的副作用（如粒细胞缺乏症）要求持续监测患者状况。6锂盐/VPA联合喹硫平??喹硫平可能是双相障碍（BDs）中最常用的AAP，因其良好的耐受性和广泛的临床效应。凭借其镇静特性，其最常见的超说明书用途之一是治疗失眠和激越。多位学者发现证据表明喹硫平单药或联用心境稳定剂可改善BD患者睡眠，而在一般人群中证据仍有限。事实上，喹硫平是H1受体的强效拮抗剂，即使在50mg低剂量下其对H1受体的占据率已达90%，这提示其在低剂量下即具有镇静特性。考虑到睡眠障碍（包括昼夜节律失调）在BD患者中的普遍性，多项研究强调辅助使用褪黑素作为促睡眠chronobiotic（时序调节剂）的效用及其对代谢失调的潜在益处。??此外，它被视为治疗难治性抑郁的二线选择，尽管该方面的临床数据仅部分令人信服。对于躁狂急性期或维持期BD治疗，喹硫平联合锂盐或VPA通常被认为是最佳辅助选择之一。就此主题，一项研究发现联合治疗使约1/3患者的急性临床反应获得改善。对于BD维持治疗，少数研究表明在心境稳定剂基础上加用喹硫平可提高预防任何心境发作（躁狂、抑郁或混合发作）的疗效，且与初始发作类型无关。考虑到混合状态型BD的治疗难度，喹硫平作为辅助治疗的推定疗效值得关注。??值得注意的是，初步证据显示喹硫平对广泛性焦虑障碍（GAD）、惊恐障碍及双相抑郁患者的焦虑症状具有显著疗效。关于SUD/BD共病情况，不推荐使用喹硫平治疗BD共病AUD，因缺乏有效性证据。类似地，尽管早期研究显示其对精神兴奋剂滥用治疗具有潜在疗效，近期报道并不支持喹硫平在该临床场景中的应用。??长期使用喹硫平的主要限制在于代谢和心血管副作用，包括体重增加、葡萄糖代谢异常、血脂异常和高血压——这些副作用在治疗2-3个月后即可出现，且似乎仅部分剂量依赖性，因此难以预测（表1）。7锂盐/VPA联合阿立哌唑??阿立哌唑单药或联用心境稳定剂可有效治疗典型躁狂或混合状态BD患者的急性躁狂症状。此外，联用阿立哌唑与锂盐或VPA能在1-2周内更快改善躁狂症状，且该联合方案短期耐受性良好。在一项针对当前躁狂或混合发作且对锂盐或丙戊酸盐单药反应有限患者的多中心RCT中，加用阿立哌唑显著改善患者状况，并与心境稳定剂单药治疗相比延长了一年内心境发作的复发时间。??这些数据促使部分学者认为阿立哌唑单药或联用锂盐/VPA可视为维持治疗的有效选择，特别适用于对传统心境稳定剂反应不佳的患者。然而，需长期研究确认该联合方案在维持治疗中的获益证据，尤其是采用长效注射剂型时。事实上，多数研究以预防躁狂作为主要临床终点，而忽视了抗双相状态、整体功能及患者全面福祉。表1.常用非典型抗精神病药（AAPs）不良反应的临床差异（体重增加、2型糖尿病、血脂异常和帕金森综合征）?图注说明：+++：高风险，++：中等风险，+：低风险，+/-：罕见/轻微风险0：无相关风险??此外需注意，阿立哌唑联合治疗可能增加静坐不能、震颤及其他锥体外系症状。最后值得关注的是，文献中报道了少数阿立哌唑诱发躁狂/轻躁狂的病例。??有证据表明阿立哌唑增强治疗可能有益于管理BD共病的难治性强迫症（OCD）、其他重大精神疾病或医源性OCD。初步认为低剂量阿立哌唑增强治疗对部分难治性OCD病例有益，但建议谨慎使用。??另一类似争议涉及阿立哌唑用于冲动控制与成瘾障碍治疗，尤其在高风险患者中。有证据表明阿立哌唑可能与性欲亢进、偷窃癖、病理性赌博或强迫性进食的发生相关。考虑到上述风险及相反证据的不确定性，阿立哌唑似乎无指征用于治疗BD共病冲动控制与成瘾障碍。??事实上，阿立哌唑因其不同于其他AAPs的作用机制（表1），在临床实践中已成为最常用AAPs之一，其体重增加和代谢并发症风险较低。??阿立哌唑的药效学效应包括：血清素拮抗（5-HT2A-C）、D2/D3受体部分激动以及不可忽视的组胺能拮抗（尤其高剂量时）。无抗胆碱能效应可能有助于降低其代谢综合征风险（相对于奥氮平和氯氮平等二苯并二氮?类药物）。??但需指出，其对体重增加和代谢紊乱的长期影响可能显著（尤其在青少年中），如近期研究所示。??阿立哌唑相较于其他AAPs的临床优势在于：当抗精神病药所致高催乳素血症成为临床并发症时，其诱导催乳素升高的风险极低，可视为有效选择。部分学者甚至建议低剂量阿立哌唑（5mg/日）可作为辅助治疗抗精神病药所致高催乳素血症（单药或联合用药）。8锂盐/VPA联合利培酮??凭借其相对"清洁"的药效学特征（强效D2、3和5HT2a、c拮抗活性，且对其他受体影响较小），利培酮成为临床常用AAP，其药理特性部分类似于典型抗精神病药（TAPs）。确有坚实证据表明利培酮诱导急性躁狂缓解的强效性与氟哌啶醇相当，前者稍更易致体重增加，后者更易引发锥体外系症状。相反，利培酮在长期治疗中的应用则更具争议。??一项针对急性躁狂发作缓解患者的RCT显示，与单药治疗相比，联用利培酮辅助心境稳定剂可降低任何心境发作的复发风险。治疗前24周内，利培酮增强治疗组的复发时间显著长于心境稳定剂加安慰剂组。但24周后中断利培酮治疗的患者与持续用药至52周者的复发风险无差异，这否定了联合治疗超过六个月的获益。辅助利培酮治疗52周后的体重增加高于安慰剂组但低于奥氮平组。??该研究的事后分析进一步限制了该联合方案的疗效：延长利培酮给药仅降低前24周内躁狂相复发风险，对抑郁相无效。还发现持续使用利培酮至52周者心境复发风险更高，证实延长辅助治疗超过六个月可能弊大于利。这些结果与既往一致经验相符，主要确认利培酮作为抗躁狂剂的疗效。??在AAPs中，利培酮的锥体外系症状（EPS）和持续性高催乳素血症风险最高。更重要的是，临床前和临床证据均表明长期使用利培酮可能对认知功能和记忆产生负面影响。9锂盐/VPA联合奥氮平??奥氮平是一种具有广泛药效学特征的知名AAP。其在治疗急性躁狂及混合相中的疗效毋庸置疑（无论单药或联用心境稳定剂）。此外，与经典锂盐-VPA方案相比，奥氮平联合锂盐治疗BD-I和BD-II（轻）躁狂发作能更早产生临床反应。同样，尽管不良反应更多（特别是快速体重增加），奥氮平联用VPA治疗急性躁狂或混合发作优于VPA或奥氮平单药。??奥氮平用于长期治疗的适应证更具争议性。与利培酮类似，使用奥氮平进行24周后维持治疗未显示获益，临床实践中通常不推荐（鉴于其代谢并发症和体重增加的巨大风险）。在评估奥氮平临床疗效时，与其他AAPs类似，部分研究选择的临床终点（如预防躁狂或降低住院风险）而非终极终点（如预期寿命与生活质量）造成认知混淆。事实上，奥氮平预防躁狂相比锂盐更有效，但对抑郁相及整体躯体健康的保护作用似乎不佳。相反，其他研究指出其长期预防抑郁发作有效。??这可能源于奥氮平相比其他AAPs致抑郁效应较弱，但其仍较喹硫平更易关联抑郁发作。与此立场一致，奥氮平-氟西汀联合方案是FDA批准治疗双相抑郁的少数方案之一（其他包括喹硫平、卡利拉嗪和鲁拉西酮）。总之，尽管奥氮平对几乎所有BD形式和阶段均显示疗效，但因长期安全性与耐受性问题（特别是高代谢毒性和心血管事件风险）以及停药困难（因严重戒断症状），应仅作为长期管理的二线治疗（表1）。10锂盐/VPA联合氯氮平??氯氮平最早于70年代问世，后因可能引发致死性粒细胞缺乏症而长期退市，至90年代重新引入，成为临床首个真正意义上的AAP。其治疗优势普遍公认（尤其针对耐药性精神病及帕金森病相关精神症状）。其独特而广泛的受体相互作用谱可能解释其无可匹敌的临床疗效（尽管机制尚未完全阐明）。??然而，其罕见但极严重的急性不良反应（如白细胞减少症和心肌病）极大限制了氯氮平的使用，使其降级为二线或三线"最后机会"治疗选择。此外，其他常见且危险的慢性副作用（如代谢综合征和体重增加）需持续监测（该问题与其他AAPs如奥氮平共有）（表1）。事实上，氯氮平尚未正式获批BD适应证，但常超说明书用于其他治疗策略无效的躁狂/混合相患者。氯氮平的独特之处在于其对耐药形式的疗效及其特殊的抗自杀、抗攻击性和轻度抗抑郁样效应。??病例报告、回顾性及非对照研究显示氯氮平可能对复杂耐药型BD有效（包括快速循环和混合发作）。近期系统综述证实这些观察结果，支持氯氮平单药或联用锂盐/VPA可作为某些难治性BD的决定性治疗方案。??尽管可能增加粒细胞缺乏风险，氯氮平与VPA联用被证明有效且耐受性良好，同时降低氯氮平诱发癫痫的风险。相反，氯氮平/锂盐联用可能协同增强两者的抗自杀特性。此外，锂盐似乎能有效抵消氯氮平降低白细胞的风险。值得注意的是，有证据表明在某些难治性BD病例中，较低剂量氯氮平在保持心境稳定、镇静、抗攻击和抗自杀特性的同时可减少副作用。??总之，氯氮平作为增强治疗可能是难治性BD中未充分利用的选择，尽管其罕见危及生命的副作用要求持续监测患者状况，并将其relegated（降级）为二/三线选择。结?论??尽管接受适当药物治疗，双相障碍（BDs）仍呈现高复发率，且可能进展为伴非典型特征、慢性迁延不愈及治疗抵抗的复杂形式。心境稳定剂（如锂盐和VPA）是BD药物治疗的核心。锂盐是典型BD亚型治疗的金标准，而VPA对伴非典型特征患者似乎更有效。然而，临床医生常需根据患者反应性和耐受性特征采取额外治疗策略。??在辅助治疗方案中，AAPs与心境稳定剂联用被视为最佳选择之一（特别针对（轻）躁狂发作的治疗与预防）。但慢性不良反应（如体重增加和代谢综合征）及转抑郁风险限制了这些联合方案的长期适用性，仅推荐用于对心境稳定剂反应不佳的重症病例。在多种AAPs中，喹硫平及（证据一致性稍弱的）阿立哌唑因耐受性更好且转抑郁风险较低，成为与锂盐/VPA联用的最常用选择。事实上，这两种AAPs正日益被视为难治性抑郁的治疗选择，凸显其独特药理学特性。需说明的是，本研究仅简要提及急性双相抑郁治疗，建议读者参阅该主题其他综述（例如Baldessarinietal.,2020）。最后，应重申氯氮平在治疗自杀倾向、攻击性及耐药性精神病方面的独特价值，尽管其罕见危及生命的副作用要求持续监测患者状况，并将其降级为二线或三线干预措施。缩写列表AAPs=非典型抗精神病药AUD=酒精使用障碍BD=双相障碍GAD=广泛性焦虑障碍OCD=强迫症RCT=随机对照试验SUDs=物质使用障碍TAPs=典型抗精神病药VPA=丙戊酸??石华孟医生的科普号
双相II型障碍：最新研究综述双相II型障碍：最新研究综述据《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）和《国际疾病分类第十一版》（ICD-11），双相II型障碍（BD-II）的诊断标准是至少出现一次抑郁发作和一次轻躁狂发作，且无躁狂发作史。双相II型具有较高患病率但相关研究仍相对匮乏，且存在学术争议，本文对双相II型的诊断标准、临床表现、共病情况、治疗策略进行了全面总结。?引?言??"双相障碍"这一表述于20世纪被创造，用以反映在躁狂与抑郁状态间波动的双相情绪失调特征。"轻躁狂"概念首次出现于DSM-III，用于描述症状与躁狂相似但严重度较低的综合征。DSM-III还引入"非典型双相障碍"概念以涵盖不符合BD或环性心境障碍诊断标准的个体，首次使用了"双相II型"术语，该诊断分类于1994年在DSM-IV中正式获得认定。???双相II型I的诊断边界与临床实用性一直存在争议，有观点认为双相障碍或许更适合被概念化为单一诊断实体，仅在不同个体间存在症状表达的差异。但当前普遍认可BD-II作为独立有效的诊断类别。??研究一致表明BD-II存在显著诊断不足，漏诊率很高，从首次发作到确诊的中位延迟时间近8年。诊断延迟可能导致疾病进展，最终损害患者健康、阻碍康复并影响生活质量。??与"BD-II是较轻疾病亚型"的认知相反，研究显示BD-II患者常承受沉重抑郁负担，伴随功能损害与不良临床结局，BD-II总体自杀率及自杀企图致死指数与双相I型障碍（BD-I）相当或更高。??诊断标准???双相II型障碍（BD-II）在《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）和《国际疾病分类第十一版》（ICD-11）中的定义为：至少出现过一次抑郁发作和至少一次轻躁狂发作，且没有躁狂发作史。DSM-5和ICD-11都明确规定，在轻躁狂发作期间，患者的社会或职业功能没有出现明显的损害。DSM-5对于轻躁狂发作的诊断标准还要求，该发作严重程度不足以需要住院治疗，并且不应伴有精神病性症状（如果存在精神病性症状，则应诊断为躁狂发作）。ICD-11的诊断要求同样指出，轻躁狂发作中的情绪紊乱“不伴有妄想或幻觉”，同时在与躁狂发作的鉴别诊断部分提到，轻躁狂发作“不需要强化治疗（例如住院治疗）”。???在这两个诊断系统中，轻躁狂发作的症状表现与躁狂发作完全相同，仅在严重程度上有所区别。这一事实在过去曾受到一些批评，批评者认为躁狂发作与轻躁狂发作之间可能存在的质性差异尚未得到明确阐明。有研究指出，目标导向活动的增加可能是轻躁狂的关键特征，即使在没有明显情绪变化的情况下也是如此；轻躁狂发作常常伴有心境不愉快（“混合性轻躁狂”），这种情况比欣快情绪更为常见。??在两个诊断手册中都规定，抑郁发作必须持续至少两周。对于轻躁狂发作，DSM-5要求症状至少持续连续四天，而ICD-11的要求则较为宽泛（“至少几天”）。过去曾对轻躁狂发作四天的诊断阈值进行过讨论，有人提出两天的阈值可能更为合适。??DSM-5和ICD-11都对抑郁发作中必须出现的最低症状数量作出了具体规定，而对于轻躁狂发作，DSM-5还明确规定了最低症状数量（除了情绪高涨、扩张或易怒以及活动或能量增加之外，还需要至少三种其他症状），而ICD-11并未明确说明所需的最低附加症状数量（仅描述为“以下几种症状”）。??在ICD-11中，承认“轻躁狂发作常常难以与正常的情绪高涨期区分”，并强调“要被视为轻躁狂发作，这些症状必须代表个体典型情绪和行为的显著且可察觉的变化”。???尽管双相障碍是精神病学中诊断稳定性最高的疾病之一，但轻躁狂发作与躁狂发作之间的界限，以及轻躁狂发作与"正常情绪高涨期"之间的界限问题，目前仍存在一定争议。临床表现???BD-II患者常表现为反复出现的抑郁发作或症状，抑郁发作出现频率远远高于轻躁狂。轻躁狂发作/症状常被低估或未被识别，虽然轻躁狂发作期间他人可观察到患者有明显的功能变化，但根据定义，其情绪紊乱程度不足以造成显著的社会或职业功能损害。此外，许多患者将轻躁狂体验为愉悦状态，不会在此期间寻求帮助。在混合性轻躁狂发作中，患者可能认为自己只是处于抑郁背景下的易激惹状态，而未识别出其他轻躁狂症状。???BD-II患者通常因抑郁症状首次接触治疗系统，抑郁状态占其病程的80%以上。因此，BD-II常被误诊为重性抑郁障碍（MDD）并接受抗抑郁药单药治疗，这可能恶化预后并增加自杀企图风险，因此所有重性抑郁发作患者都必须仔细筛查既往轻躁狂发作史，且需要通过细致的临床评估来与其他疾病（如边缘型人格障碍和注意缺陷/多动障碍[ADHD]）进行鉴别。??与BD-I相比，BD-II患者出现混合状态的可能性更高，高达40%的BD-II患者在病程中会经历混合状态。混合状态与更严重的疾病进程相关，包括更高的焦虑和物质使用障碍共病率、更高的自杀行为风险、更频繁的发作复发和快速循环、更严重的功能损害以及更低的生活质量。准确诊断和个体化治疗策略对有效管理混合状态至关重要，包括BD-II患者住院治疗。鉴别诊断重性抑郁障碍(MDD)???BD-II和MDD的抑郁发作均表现为：情绪低落、兴趣/动机缺乏、罪恶感或低自尊、精力下降、注意力受损、食欲改变、精神运动性激越或迟滞，以及自杀意念或行为。二者的鉴别诊断依赖于轻躁狂发作的存在——MDD患者不存在轻躁狂发作，而BD-II患者存在。为避免漏诊BD-II，临床医生应常规询问抑郁患者的既往轻躁狂发作史。轻躁狂症状对他人可能比患者本人更为明显，获取家属等知情者的补充信息对鉴别诊断至关重要，???抑郁患者若具有以下临床特征，可增加对双相可能性的怀疑：·?多次离散性发作·?起病和缓解突然·?精神病性症状·?严重的忧郁特征·?双相障碍家族史·?抗抑郁药物治疗无效·?抗抑郁药诱发轻躁狂·?早发年龄·?心境障碍的季节性模式???BD-II患者比MDD患者表现出更多的偏执观念、快感缺失和罪恶感[63]。与BD-I患者相比，BD-II患者在抑郁期也表现出显著更多的非典型症状(如食欲增加、睡眠过多、激越和人际敏感性增高)。??约35%的BD-II抑郁发作存在精神运动性激越。BD-II患者的情绪季节性变化更为显著，表现为抑郁症状在冬季达到高峰，轻躁狂症状在秋季高发。??人格和气质因素可进一步区分BD-II与MDD：BD-II患者表现出更高水平的环性气质和欣快气质，比MDD患者更可能是感觉寻求者。他们还可能表现出更高的易激惹性、焦虑性担忧和自我批评，以及较低的社会回避倾向。研究显示，与MDD患者相比，BD-II患者更多被诊断为B类群人格障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)及存在物质使用问题。边缘型人格障碍???双相II型障碍（BD-II）与边缘型人格障碍存在诸多重叠特征，如自杀倾向、情绪症状（尤其是抑郁）、冲动性、易激惹性及冒险行为。误诊会影响治疗效果——边缘型人格障碍患者可能被错误地采用适用于BD-II的生物学治疗（而非心理治疗），反之亦然。???这两种障碍在临床表现和病程上存在显著差异，有助于准确诊断和恰当治疗。情绪不稳定性虽是边缘型人格障碍的核心特征，但在BD-II中较少见（尤其在心境平稳期）。此外，边缘型人格障碍患者的情绪不稳定通常由人际压力引发，而BD-II的情绪波动更多呈现自主性、内源性驱动特点。??与BD-II患者相比，边缘型人格障碍患者常表现出：·?对被抛弃的强烈恐惧·?不稳定的人际关系·?慢性空虚感·?更多适应不良的情绪调节策略??BD-II背景下的抑郁发作更多表现为忧郁型或激越型，而共病边缘型人格障碍的抑郁通常为非忧郁型且与人际生活事件相关。??相较于边缘型人格障碍，BD-II患者具有以下特点：·?创伤史发生率较低·?自伤行为可能性较小（混合状态或抑郁期除外）·?人际关系更稳定·?对批评的敏感性更低??BD-II的冲动性与轻躁狂发作相关，而边缘型人格障碍的冲动性则与心境状态无关。BD-II对心境稳定剂和非典型抗精神病药反应更佳，而边缘型人格障碍患者从心理治疗中获益更多。其他精神疾病??双相I型障碍（BD-I）与双相II型障碍（BD-II）的区别在于前者存在完全躁狂发作，并可能伴发明显的精神病性症状——这些症状会导致严重的社会功能损害，通常需要住院治疗。??环性心境障碍的特征是长期（至少两年）存在大量轻躁狂和抑郁症状的反复发作，但这些症状均未达到轻躁狂或抑郁发作的完整诊断标准。??焦虑障碍表现为持续的焦虑和担忧，不存在发作性的情绪变化，同时伴有多种躯体症状，但不会出现轻躁狂状态下的情绪高涨。??注意缺陷多动障碍（ADHD）的特点是持续存在的注意力不集中和多动行为模式（通常始于儿童期），且不伴随明确的心境发作。??复杂性创伤后应激障碍（CPTSD）发生在暴露于一次或多次具有威胁性或恐怖性质的事件之后，其特征是闪回或噩梦，以及情绪反应增强（如冲动性或攻击性），但不存在明确的心境发作。??在物质使用障碍中，情绪变化通常由物质使用引发，而非独立发生。?疾病进程??双相II型障碍（BD-II）通常以焦虑或睡眠障碍等非特异性症状起病，这些症状先于情绪波动以及完整的抑郁/轻躁狂发作出现。这些早期表现可能伴随一定程度的功能损害与主观痛苦。患者往往在初始症状出现数年后才符合BD-II的完整诊断标准，这凸显了对高风险期和前驱期加强关注的重要性，以便实现早期识别与干预。??双相障碍的起病多见于青春期和成年早期，初始症状以抑郁为主。世界精神卫生调查（WMHS）报告显示：BD-I的平均起病年龄为18岁，BD-II为20岁，阈下双相障碍为22岁，且起病年龄与随时间推移的疾病严重度呈负相关。有证据表明BD-II的平均未治疗时长约为10年，其中BD-I病例的诊断延迟显著短于BD-II病例——男性BD-I患者与女性BD-II患者的诊断延迟差异尤为明显。??研究发现：重性抑郁障碍（MDD）、BD-I和BD-II患者分别有46%、44%和43%的时间处于症状期，而BD-II患者在症状期中81%的时间经历抑郁症状。抑郁症状对BD-II患者的生活质量和功能损害影响最为显著。??纵向研究表明：BD-II患者从抑郁发作中康复的情况较少见，且与BD-I个体相比，BD-II患者每月症状波动更频繁，全年疾病严重度更高。与BD-I患者相比，BD-II患者平均情绪水平更低，处于抑郁症状的时间更长。??快速循环在BD-II中的发生率高于BD-I。这种模式与更差的长期预后相关，自杀率更高。??约15%的BD-II病例会出现精神病性症状，而BD-I的相应比例为50%，也有少部分研究报告的BD-II精神病性症状发生率更高。BD-II抑郁发作期间出现精神病性症状与更高的住院可能性、更严重的忧郁性与紧张症症状相关。研究表明，BD-II患者约有半数（42-58%）从未住院治疗，该比例显著低于BD-I患者（21-26%）。??与双相I型障碍（BD-I）患者相比，双相II型障碍（BD-II）患者即使在心境平稳期也报告显著更高的功能损害、更沉重的疾病负担及更差的健康相关生活质量。他们还表现出更多的残留症状、更高的抗抑郁药使用率以及更高比例的终生人格障碍共病。这些因素引发了关于究竟是疾病本身、共病状态还是相关因素在驱动预后差异的疑问。??认知损害在BD-II中较为常见。一项研究报告称约半数BD-II患者存在某种程度的认知损害，其中12%的患者出现严重且全面的功能损害。???????这张图表非常经典和清晰地描绘了双相II型障碍（BipolarIIDisorder）的典型临床发展过程。这张图的核心目的是展示：双相II型障碍的诊断如何被延迟，以及其情绪如何在抑郁和轻躁狂之间波动，并最终达到诊断标准。???整个病程被分为三个主要阶段，对应了患者从出现症状到最终被确诊的艰难过程：1.前驱期(ProdromalStage)·?状态描述：此阶段是疾病的最早期。患者的情绪尚未表现出典型的“高涨”或“低落”，而是出现一些非特异性症状（Non-specificsymptoms）。图表表现：折线在“情感正常（Euthymia）”线附近上下小幅波动，但并未达到躁狂或抑郁的程度。图表在Y轴上标注了此时期的典型症状：焦虑（Anxiety）、易怒（Irritability）。通常还可能包括激越、睡眠障碍等。临床意义：这些症状非常普遍，可能与压力、焦虑症、或其他情绪问题混淆，因此在此阶段几乎不可能被诊断为双相障碍。这是漏诊的第一个原因。2.诊断前期(Pre-diagnosticStage)状态描述：此阶段，疾病开始显现其典型特征，但表现并不完整。抑郁发作（Depressionpredominant）?成为最突出、最令人痛苦的症状。图表表现：折线大幅向下，进入并长期停留在“抑郁（Depression）”区域。图中还标注了一个“抑郁治疗点”，表示患者往往因此时的抑郁症状而首次寻求帮助。临床意义：这是漏诊和误诊的关键时期。患者和医生都专注于治疗严重的抑郁，很容易被诊断为重性抑郁障碍（MajorDepressiveDisorder,MDD）。如果医生没有仔细询问（或患者没有主动报告）轻躁狂的病史，就会按照单纯的抑郁症进行治疗。3.诊断期(DiagnosticStage)状态描述：这是确诊的关键。患者经历了轻躁狂的发作（Onsetofhypomania）。图表表现：折线从抑郁中走出，向上穿越“情感正常”线，进入“轻躁狂（Hypomania）”区域，形成一个明显的波峰。请注意，折线始终没有达到最顶部的“躁狂（Mania）”区域，这正是双相II型与双相I型的核心区别（双相I型要求至少有一次完整的躁狂发作）。临床意义：只有当“抑郁发作”和“轻躁狂发作”都出现时，才能满足双相II型障碍的诊断标准。轻躁狂发作可能被患者体验为“抑郁好转后感觉特别好、精力充沛”，甚至可能觉得是一种积极状态而不会报告。医生需要主动、有技巧地询问，才能发现这一关键病史。关键要点总结?1.?诊断延迟：图表清晰地显示，从出现初期症状到最终确诊，需要一个很长的过程。患者通常会先被当作抑郁症治疗多年。2.?情绪波动性：双相障碍的本质是情绪的周期性、波动性变化，在抑郁和轻躁狂/躁狂之间来回切换。本图展示了双相II型中一个完整的“抑郁-轻躁狂”循环。3.?双相II型vs双相I型：图表明确区分了二者。折线峰值仅在“轻躁狂”范围内，而未触及“躁狂”，这是双相II型的定义性特征。4.治疗提示：在“诊断前期”仅按抑郁症使用抗抑郁药治疗，有时可能诱发轻躁狂发作（如图中折线从抑郁快速转向轻躁狂），这反而可能成为帮助医生修正诊断为双相障碍的线索。双相障碍的稳定治疗通常需要心境稳定剂或非典型抗精神病药物。??总而言之，这张图是理解双相II型障碍临床特点的极佳工具，它直观地解释了为何该病难以早期识别，并强调了全面了解病史（包括情绪高涨期）对于正确诊断至关重要。【注：以上图2的解读是笔者在deepseek分析基础上整理，非原文作者解读】精神共病???精神共病在双相II型障碍（BD-II）中极为常见，并使其诊断复杂化，导致治疗针对性不足，进而造成更高的患病率与残疾率。世界精神卫生调查（WMHS）数据显示，83%的BD-II患者至少伴有一种精神共病诊断，其中超过50%的患者存在三种及以上精神共病。??一项系统评价发现，BD-II患者伴发精神共病的比例比BD-I患者高29.5%。BD-II中精神共病的高发率源于其复杂的临床表现，并反映了当前基于症状重叠的精神障碍分类系统的局限性。??焦虑障碍在BD-II患者中尤为普遍，据世界精神卫生调查估计影响约75%的患者，其他研究也报告了相似的患病率。具体终生患病率包括：广泛性焦虑障碍33%，社交焦虑障碍39%。这两类共病在BD-II患者中的发生率高于MDD患者。??BD-II中的焦虑症状常作为前驱期表现出现于情绪发作之前，并与更高的治疗抵抗性和自杀风险相关。BD-II与焦虑障碍的频繁共存提示二者可能存在共同的病因学与病理生理学机制，支持"至少在部分病例中，它们可能代表单一障碍的不同表现维度而非独立疾病"的观点。遗传学研究进一步强化了这一观点，相关数据可能提示存在伴有焦虑的BD-II独特生物亚型。??一项涉及11个国家61,392名成年人的大型横断面研究发现，12%的BD-II患者存在强迫障碍，提示两者存在强关联——这种关联可能受心境障碍家族史影响。???复杂且具争议性的共病：注意缺陷多动障碍（ADHD）。双相障碍与ADHD的共病率介于5.1%至47.1%之间，这种共病关系复杂且存在争议。BD与ADHD的症状相似性可能使两者的诊断和管理复杂化，导致治疗针对性不足，进而可能增加患病率和残疾率。BD-II患者合并ADHD时，常出现心境症状更早起病、自杀风险增加以及气质不稳定性加剧。兴奋剂类药物治疗ADHD可能对情绪产生不利影响，而未经治疗的ADHD则可能通过显著的功能损害使心境症状恶化。兴奋剂虽能有效治疗共病ADHD，但应在心境稳定治疗充分的基础上、于心境平稳期使用，以最小化诱发轻躁狂或混合状态的风险。???边缘型人格障碍：最具挑战性的共病。边缘型人格障碍是与BD-II相关最复杂且诊断最具挑战性的共病。约10%的边缘型人格障碍患者符合BD-II诊断标准，而20%的BD-II患者符合边缘型人格障碍标准。另一项研究报告BD-II患者中边缘型人格障碍的终生患病率为24%。这种高共病率源于两者存在显著的症状重叠，包括情绪不稳定性、冲动性、情绪调节障碍及高自杀风险。然而，尽管存在这些相似性，如上所述，两者在情绪和行为模式上的关键差异有助于鉴别诊断。???进食障碍。约14%的BD-II患者符合至少一种终生进食障碍共病标准，住院BD-II患者的发生率可能高达59%。暴食症在BD-II患者中尤为常见，其可导致肥胖、代谢紊乱及抑郁发作延长，从而进一步恶化疾病进程。自杀风险??双相II型障碍（BD-II）患者具有显著增高的自杀风险，约33%的患者终生至少有过一次自杀未遂史。诊断后的第一年尤为关键，此时抑郁复发和自杀行为的风险较高。??一项荟萃分析与系统评价报告称，BD-II患者的自杀既遂风险与BD-I患者相当。但也有其他研究表明BD-II的自杀既遂率更高。瑞典双相障碍登记研究显示，BD-II患者的自杀未遂率显著高于BD-I患者，但未提供自杀既遂相关数据。??BD-II患者常经历更长的未治疗病程，并更频繁地共病焦虑障碍——这些因素可能加剧其自杀风险。功能损害、高度共病状态以及更易出现混合状态等特点，进一步推高了BD-II患者的自杀风险。躯体共病??双相II型障碍（BD-II）患者躯体共病率极高，超过90%的患者在一生中某个阶段会受到躯体疾病影响。其发生率较重性抑郁障碍（MDD）更为常见，尤其在体重指数超过35的患者中更为显著。BD-II患者在胃溃疡、心血管疾病、帕金森病和类风湿性关节炎方面的患病率高于BD-I患者。??由于躯体疾病风险显著升高，心血管疾病是导致BD-II患者发病和过早死亡的主要原因。代谢紊乱（包括肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常）在这些患者中异常高发。BD-II患者发生代谢综合征的风险是普通人群的三倍。这些代谢异常与更频繁的心境发作、更严重的抑郁症状以及更短的复发间隔密切相关。??自身免疫疾病常与BD-II共病，加剧疾病负担。超过20%的BD-II患者受自身免疫性甲状腺炎影响，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和银屑病的患病风险也显著升高。胃肠道疾病（如肠易激综合征）同样常见，BD-II患者的患病率为30%，而普通人群为15%。慢性疼痛疾病（包括偏头痛）影响25%至35%的BD-II患者，会加重抑郁症状并降低生活质量。??BD-II患者躯体共病的高发率不仅加重疾病负担，还与更高的治疗抵抗性和住院率相关。这凸显了在综合治疗计划中定期筛查心血管、代谢、炎症和疼痛相关疾病的必要性。有效管理BD-II需要采取多学科协作模式，在临床实践和研究中整合精神科与躯体疾病治疗。此外，探究BD-II与躯体共病之间的双向关系对制定靶向干预措施至关重要。?治疗??目前关于双相II型障碍（BD-II）治疗的证据大多来自针对双相I型障碍（BD-I）的研究，专门针对BD-II的临床试验较少。这种研究空缺部分源于监管激励的缺失——虽然获批用于BD-I的药物通常被默认对BD-II也有效，但这一假设并不总是成立。??急性期治疗需根据临床表现制定方案。维持期药物治疗（伴随心理教育）是主要策略，即在急性发作期后继续用药。药物干预通常包括：心境稳定剂（如拉莫三嗪或锂盐）、非典型抗精神病药（如喹硫平），或联合用药方案。由于BD-II具有复发性和慢性病程特征，多数患者需要接受终身治疗。有效管理依赖于稳定持久的治疗联盟，通过保障治疗连续性来提高依从性并改善预后。轻躁狂的急性期治疗??经历轻躁狂发作的患者很少主动寻求治疗。必须向患者强调维持情绪稳定的重要性，因为轻躁狂发作常会诱发后续抑郁发作。轻躁狂治疗的目标在于管理判断力受损和行为抑制解除带来的风险，确保患者的行为和决策与其常态模式一致，使其能够维持正常的社会角色与功能。??目前尚无大型随机对照试验（RCT）专门评估药物治疗轻躁狂的疗效。临床经验表明，所有对躁狂发作有效的药物对轻躁狂发作同样有效。加拿大情绪与焦虑治疗网络（CANMAT）和国际双相障碍学会（ISBD）的治疗指南建议：停用所有可能诱发躁狂的药物（如抗抑郁药、兴奋剂和糖皮质激素），并使用心境稳定剂（如锂盐）、抗惊厥药或非典型抗精神病药物。??除药物治疗外，轻躁狂发作也可能从行为干预中获益。保持健康的日常生活规律（包括稳定的睡眠-觉醒周期和避免压力）对管理轻躁狂发作具有积极意义。抑郁发作的急性期治疗??双相II型障碍（BD-II）的抑郁发作治疗极具挑战性，通常需要药物与心理治疗的联合方案。最近一项荟萃分析发现：奥氮平联合氟西汀、喹硫平、奥氮平、鲁拉西酮、卢美哌隆、卡利拉嗪和拉莫三嗪在治疗BD-I和BD-II成人急性双相抑郁时，均比安慰剂更有效。??喹硫平是CANMAT和ISBD指南唯一推荐用于治疗双相II型抑郁的一线药物。研究证实喹硫平单药治疗能显著改善BD-II患者的抑郁症状。??最近一项针对双相抑郁患者的III期随机双盲安慰剂对照研究，以及对两项RCT数据的联合事后分析显示：卢美哌隆在改善BD-I和BD-II患者抑郁症状方面优于安慰剂，提示该药物可能获得指南对BD-II抑郁治疗的推荐。但这些结果需要在其他试验中验证，因为两项研究中的BD-II患者样本量较小。卢美哌隆是15年来首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗BD-I和BD-II相关双相抑郁的药物。??拉莫三嗪也是BD-II抑郁的证据支持治疗。研究显示达到治疗剂量的拉莫三嗪能显著减轻急性抑郁症状，且与锂盐疗效无显著差异。拉莫三嗪相对良好的耐受性特征是其相对于非典型抗精神病药的重要优势——尤其考虑到后者治疗可能引发代谢副作用，而BD-II本身具有心血管疾病风险且往往需要终身治疗。此外，拉莫三嗪已被证明对育龄期女性有效，且不像丙戊酸盐那样存在严重的致畸风险。然而，拉莫三嗪较长的滴定启动期可能影响其急性抑郁期的疗效，更适合作为维持治疗药物。??抗抑郁药在BD-II中的使用仍存争议，因其疗效证据不足且结论矛盾，并存在诱发轻躁狂/躁狂发作的潜在风险。一项系统评价显示：虽然急性期（8.1%vs.1.5%）和维持期（16.5%vs.6.0%）试验中BD-II患者抗抑郁药相关情绪转相率高于MDD患者，但相对于BD-I患者，BD-II患者在急性期（7.1%vs.14.2%）和维持期（13.9%vs.23.4%）的转相风险更低。????抗抑郁药的选择。在抗抑郁药中，试验证据表明安非他酮诱发治疗中转相为轻躁狂/躁狂的风险最低。此外，一项针对BD-I和BD-II患者的随机对照试验（RCT）显示，安非他酮的疗效与舍曲林和文拉法辛相当。另有RCT证据表明，舍曲林单药治疗的疗效与锂盐单药及锂盐+舍曲林联合治疗相当；而在一项针对129名BD-II患者的试验中，文拉法辛在改善抑郁症状方面比锂盐效果更显著。然而，文拉法辛似乎比选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）更容易诱发转相。??基于上述证据，CANMAT指南推荐将安非他酮、舍曲林和文拉法辛作为BD-II抑郁的二线治疗，氟西汀（fluoxetine）作为三线治疗。同时建议抗抑郁药应与心境稳定剂联用。??锂盐传统上作为单药治疗或与其他药物联用，长期以来是BD-II抑郁治疗的基石。但近期研究对此提出了质疑。一项研究发现，与安慰剂相比，接受每日600至1800毫克锂盐治疗的BD-I和BD-II患者在抑郁症状上未显示出显著改善。??真实世界样本的一些初步数据支持氯胺酮（ketamine）治疗BD-II抑郁的疗效，然而，其长期使用的安全性仍有待确定。??总体而言，BD-II抑郁的急性期治疗需要在药物治疗、生活方式干预和心理治疗之间取得谨慎平衡，重点制定个体化治疗方案，以有效控制症状并最大程度降低复发及治疗诱发并发症的风险。?维持期药物治疗??大多数双相障碍患者需要维持治疗以预防后续发作、减轻残留症状，并恢复功能与生活质量。目前针对双相II型障碍（BD-II）维持治疗的专门证据尤为匮乏。加拿大情绪与焦虑治疗网络（CANMAT）提供了最明确的指导建议，指出喹硫平（一级证据）、锂盐和拉莫三嗪（二级证据）单药治疗作为BD-II维持治疗一线药物的证据最为充分。??锂盐在长期管理中的疗效已获公认。但需注意的是，大多数锂盐研究未单独报告BD-I和BD-II的数据。一项系统评价与网状荟萃分析在比较维持治疗药物的相对有效性时指出，当为双相障碍患者开具预防复发药物时，锂盐应作为首选方案。在整个样本中，锂盐使轻躁狂/躁狂发作时间减少61%，抑郁发作时间减少53%，且BD-II患者的情绪症状时间比例低于BD-I患者。??与安慰剂相比，BD-I和BD-II患者使用喹硫平后，任何心境发作和抑郁发作的复发时间均显著延长。喹硫平作为常规治疗的附加用药时，对BD-I和BD-II患者的疗效与锂盐相当，且BD-II患者的反应更佳。目前尚无其他抗精神病药在BD-II中维持治疗的数据，尽管阿立哌唑和阿塞那平在BD-I维持治疗中具有证据支持，并被推荐用于该病的长期治疗。??总体而言，虽然制定BD-II药物治疗方案的构想具有吸引力，但目前针对BD-II患者开展的严格临床试验的稳健证据仍然不足。临床医生采用多种经验性超说明书用药方案可能有效，但相关研究证据有限，凸显出该领域存在重大的证据缺口。心理治疗??治疗指南强调心理干预对BD-II维持治疗的重要性。药物治疗与心理治疗相结合可显著改善治疗结局、降低复发风险并提升患者整体健康状况。不同心理治疗模式针对该障碍的不同方面提供特定获益。??认知行为疗法（CBT）聚焦于识别和改变导致心境发作的负面思维模式与行为，帮助患者发展和强化应对策略与问题解决技能。??家庭聚焦治疗（FFT）让患者家属参与治疗过程，旨在改善家庭沟通、减少关系压力并营造更具支持性的家庭环境。该疗法向家庭成员普及BD-II知识，教导他们如何识别和应对心境发作，从而增强患者的整体支持系统。??人际与社会节律治疗（IPSRT）是唯一在仅包含BD-II患者的随机对照试验中接受评估的心理治疗，其目标是解决可能诱发心境发作的日常作息与社会节律紊乱。该疗法帮助患者建立并维持规律的日常生活节奏（包括睡眠-觉醒周期），并改善人际关系。??一项纳入39项随机临床试验（共3,863名参与者）的网络荟萃分析表明：与单纯药物治疗相比，标准化心理治疗（如CBT、FFT和IPSRT）与药物联合使用在降低复发率方面更为有效。心理教育??心理教育是BD-II有效治疗的重要工具，旨在增进患者及其照护者对疾病本质、治疗选择和管理策略的理解。它帮助患者及其家属识别心境发作的早期征兆，理解坚持服药的必要性，并管理可能影响疾病进程的生活方式因素。通过这些方式，心理教育赋予患者在治疗中发挥主动性的能力。?生活方式干预??生活方式干预在双相II型障碍（BD-II）管理中具有重要作用。这些干预措施对身心健康均有裨益，有助于提升整体健康状况和改善预后。??保持规律的睡眠-觉醒周期，并通过正念练习、运动及放松技巧来管理压力，有助于稳定情绪并增强情绪适应力。饮食调整（如保持均衡膳食）也可能带来更好的健康结局。生酮饮食虽是当前关注领域，但目前仅有初步试验数据。??鉴于BD-II患者躯体健康问题发生率较高，定期监测活动水平、血压、体重变化、胆固醇及血糖水平至关重要。结?论??双相II型障碍（BD-II）是双相障碍谱系中的一种独特疾病类型，其特征为反复出现的抑郁发作和轻躁狂发作，但不伴躁狂发作。尽管其患病率高且影响显著，该疾病仍普遍存在诊断不足的问题，常导致长期未治疗病程、管理不当及不良临床结局，这凸显了提高疾病认知度和推行个体化治疗方案的必要性。??抑郁是BD-II的主要临床负担，患者超过80%的有症状时间处于抑郁状态，由此导致显著的功能损害和与BD-I相当的自杀风险。目前，BD-II的治疗指南大多从BD-I和重性抑郁障碍（MDD）的研究中外推而来，这限制了治疗建议的有效性和特异性。除急性期治疗外，维持期药物治疗结合心理教育构成主要治疗策略。??BD-II的慢性与复发性特点通常需要患者终生的持续管理，这要求建立稳定的治疗联盟以提高治疗依从性并改善临床结局。拉莫三嗪、锂盐等心境稳定剂以及非典型抗精神病药（特别是喹硫平）在控制双相抑郁和预防复发方面已显示出疗效。??抗抑郁药在BD-II中的使用仍存争议，主要源于诱发治疗中轻躁狂和混合状态的风险。证据表明，与BD-I相比，BD-II患者发生轻躁狂转相的风险较低，且在联用心境稳定剂的情况下，抗抑郁药可能在BD-II治疗中占有一席之地。然而，由于缺乏强有力的BD-II特异性临床试验，仍需进一步研究以确定抗抑郁药在该人群中的安全性与疗效。??BD-II中心理与躯体共病的高发率显著增加了其临床管理难度。常见的精神共病包括焦虑障碍、物质使用障碍和边缘型人格障碍，这些共病不仅加剧症状严重度，还带来独特的治疗挑战。肥胖、代谢综合征和心血管疾病等躯体问题同样高发，其中心血管疾病是导致BD-II患者预期寿命缩短的主要原因。这些共病加重了疾病的临床症状负担，凸显出采取综合多学科治疗方案的迫切需求。??未来研究必须采用系统化方法，整合内分泌学、免疫学、代谢调节和神经科学等领域，以揭示BD-II复杂的病理生理机制。这种系统层面的研究框架对于发现连接症状表现与生物学特征的生物标志物至关重要，有助于建立指导靶向治疗和个性化照护策略的临床表型。??通过针对BD-II独特挑战开展专项研究并优化临床实践，我们能够改善这一常被忽视人群的诊疗水平与预后结局。??石华孟医生的科普号