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苏州大学附属第一医院

呼吸与危重症医学科

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疾病： 慢阻肺
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慢性阻塞性肺疾病的新型药物治疗有哪些在研究从2001年至今，慢性阻塞性肺疾病全球创议（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)已经成为慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD，简称"慢阻肺"）的诊治规范，它每年都在不断更新，但慢阻肺的两大核心管理目标一直未变：减少症状（缓解症状、改善运动耐力、改善健康状况）和降低风险（预防疾病进展、预防和治疗急性加重、降低死亡风险），因此慢阻肺的治疗也紧紧围绕这两个目标进行。其中，稳定期慢阻肺的治疗非常关键，从其治疗评估来讲，经历了迭代更新，从最初的以第1秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1）和症状为评估依据，逐渐进展为纳入急性加重风险的综合评估，再凝练为根据症状和急性加重风险分为A、B、E组进行个体化评估，确定初始治疗方案，之后根据呼吸困难和急性加重情况进行随访，并调整方案。因此，GOLD2024年指南推荐的慢阻肺常用治疗药物主要包括以下几类：吸入支气管扩张剂［长效抗胆碱药（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA)、长效β2受体激动剂（long-actingbeta2-agonist,LABA)、LAMA+LABA]、吸入支气管扩张剂＋吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroid,ICS)(LABA+ICS、LABA+LAMA+ICS)、非甾体抗炎药（罗氟司特）、抗生素（大环内酯类药物）、黏液调节剂（N﹣乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦）。随着研究的不断深入，针对慢阻肺的新药也在不断研发、不断进行临床验证。一、慢性阻塞性肺疾病已有治疗药物的新发展一些研究者探索对目前已经应用于慢阻肺治疗的药物进行改造，主要是增加受体选择性和／或延长药物作用时间，主要包括以下几类。1．新型吸入β2受体激动剂新型吸入β2受体激动剂abediterol是每天应用1次的长效药物，它有更佳的β2受体选择性，对心率的影响更小。一项纳入70例不同程度慢阻肺患者的随机双盲安慰剂对照II期临床试验表明，2.5μg、5μg、10μg的abediterol均可改善患者FEV1，效果明显优于150μg茚达特罗。2．改良的长效毒蕈碱受体拮抗剂雷芬那辛（revefenacin）是一种每天使用1次的长效毒蕈碱受体拮抗剂，与噻托溴铵相比，雷芬那辛呈剂量依赖方式改善FEV1，但两者差别很小。9例随机对照试验的系统评价认为，针对中度至极重度慢阻肺患者，雷芬那辛的疗效和安全性证据级别低，应该进行进一步的研究。3．含双重支气管扩张成分的分子结构吸入剂含双重支气管扩张成分的分子结构吸入剂（muscarinicantagonistandβ2-agonist,MABA）兼有毒蕈碱拮抗剂和β2受体激动剂作用，主要包括batefenterol、LAS190792和navafenterol，主要用于稳定期慢阻肺。针对325例稳定期慢阻肺患者的研究结果表明，batefenterol能显著改善FEV1。关于MABALAS190792的I期和II期临床试验结果尚未发表。纳人73例中重度慢阻肺患者的研究提示，每天1次的navafenterol可改善患者肺功能，减轻症状，且耐受性良好。4．新型吸入性糖皮质激素velsecorat是选择性糖皮质激素受体调节剂，具有低溶解度、肺内滞留时间长的特点，因此能够延长在气道内的抗炎效果，减少不必要的系统副作用，但临床研究结果尚未公布。5．新型吸入磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE)4和PDE3/4选择性抑制剂CHF6001是吸入型PDE4抑制剂，在应用维持三联治疗的61例稳定期中重度慢阻肺患者的II期临床试验中发现，与安慰剂相比，CHF6001可降低患者痰中肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、leukotrieneB4(LTB4)、C-X-Cmotifligand8(CXCL8)、matrixmetalloproteinase9(MMP-9）的表达。吸入型PDE3/4抑制剂恩塞芬汀（ensifentrine）能够呈剂量依赖性改善413例中重度慢阻肺患者的FEV1，效果优于噻托溴铵。6．新型静脉及吸入型重组人α1﹣抗胰蛋白酶抑制剂在慢阻肺患者中，有不到1％的患者伴有严重的α1﹣抗胰蛋白酶缺乏，这类患者可以静脉注射INBRX-101或吸入Ka-mada-AAT。168例α1﹣抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者吸人Kamada-AAT50周，安全性佳，但没有影响首次急性发作时间，其他临床研究数据尚待发表。二、治疗慢性阻塞性肺疾病的新药研发靶点近年来的研究表明，慢阻肺的发生发展是一个复杂的过程，涉及多种炎症细胞、炎症介质和相关细胞信号通路的病理过程，慢阻肺还可调节杯状细胞增殖、黏蛋白合成和黏液分泌（图2-15-1)，这些进展既为揭示慢阻肺的发病机制提供了新见解，也为慢阻肺治疗新药的研发提供了新靶点。三、慢性阻塞性肺疾病的治疗新药进展（一）抗氧化剂以往研究发现，慢阻肺的抗氧化治疗效果较差。96例稳定期慢阻肺患者应用N﹣乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC)3年（600mg，每天1次），与安慰剂相比没有显著改善肺功能、急性加重率或生活质量评分。相反，应用高剂量NAC(600mg，每天2次）1年改善了慢阻肺患者小气道功能和急性加重率。众所周知的PANTHEON研究给予1006例中重度慢阻肺患者高剂量NAC(600mg，每天2次）1年，发现显著减少了基于症状的急性发作次数，但首次发作时间没有延迟，进一步的亚组分析提示，目前或曾经吸烟者、正在使用支气管扩张剂但未用ICS者获益更明显。近年来，也有学者在探讨改变抗氧化剂的输送方式，如吸入型抗氧化剂，通过使用纳米或微载体来增强抗氧化剂的溶解度和生物利用度，但尚无临床研究数据。（二）新型抗炎药1．抗介质或介质受体靶向生物制剂目前已开发了许多针对特定细胞因子的单克隆抗体和小分子实体，包括针对白介素（interleukin,IL)-13或IL-1R1、IL-5或IL-5R、IL-8、IL-18、IL-33，胸腺基质淋巴细胞内皮素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）的单克隆抗体和／或拮抗剂。(1）抗IL-5抗体：30％的稳定期慢阻肺患者和20％的慢阻肺急性加重期患者IL-5、痰及血嗜酸性粒细胞增多。一项单中心、随机对照双盲试验纳入了18例中重度慢阻肺患者，他们每年出现≥1次急性加重、需要应用泼尼松龙治疗、痰中嗜酸性粒细胞＞3%，在标准治疗外加用美泊利珠单抗治疗6个月后，痰和血嗜酸性粒细胞显著减少，但肺功能、生活质量评分、气道重塑痰标志物和急性加重率没有改善。两项随机对照双盲试验选取了应用含有ICS的三联治疗、既往有中重度急性加重病史的慢阻肺患者，发现应用1年美泊利珠单抗轻微减少了嗜酸性粒细胞增多（≥150/pl）患者的中重度急性加重率。此外，一项针对101例同样的中重度慢阻肺患者的随机双盲对照试验也显示，加用抗IL-5Ra单抗benralizumab48周没有明显改善中重度急性加重率。目前认为，血嗜酸性粒细胞计数≥220/pl、每年≥3次急性加重、FEV1<40%、应用支气管扩张剂FEV1改善＞15％的中重度慢阻肺患者加用benrali-zumab可能会受益。(2)IL-33抑制剂：对343例应用三联／两联药物维持的中重度慢阻肺患者应用抗IL-33单抗itepekimab(300mg，每2周皮下注射一次，持续24~52周），发现戒烟者效果明显。(3)TRAIL、IL-22、IL-36和TSLP抑制剂：尚无临床数据公布。迄今为止、多数抗介质或介质受体靶向生物制剂因研究显示临床效果不佳或出现不良事件而暂停，这些结果提示按照炎症亚型进行分组可能有助于靶向治疗。2、趋化因子修饰剂在慢阻肺稳定期和／或急性加重期患者中，关于趋化因子及其受体的表达报道不一。大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，只有CXCRI和CXCR2拮抗剂仍处于临床研究阶段。一项应用CXCR2拮抗剂QBM076(150mg，每天2次）的II期临床试验在纳入21例GOLD1~3级患者后终止，因为3例受试者用药3周后出现中重度血转氨酶水平升高，但无症状且可逆。在一项为期6个月的双盲随机试验中，CXCR2拮抗剂MK-7123显著改善中重度慢阻肺患者的FEV?，但患者的中性粒细胞计数呈剂量相关性减少。非常有意义的是吸烟者效果更佳。3．炎症信号通路的小分子抑制剂(1）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB）抑制剂：NF-κB在慢阻肺患者中表达上调，它通过上调炎症基因表达在慢性和急性炎症反应中发挥重要作用。edasalonexent(CAT-1004）是一种口服NF-κBp50抑制剂，在进行性假肥大性肌营养不良（迪谢内肌营养不良）患者中已成功完成II期临床试验，正在进行IⅢ期临床试验。(2)Janus激酶抑制剂：慢阻肺稳定期和急性加重期的关键介质如IL-6、CXCL9、CXCL10和CXCL11等均可激活Janus激信号通路，这意味着抑制该途径可能具有潜在的治疗作用。但目前发现，该类药物如tofacitinib、baricitinib和upadacitinib口服时会增加心脏病、脑卒中、癌症、高凝状态和死亡风险，考虑到口服制剂的长期安全问题，临床正在开发局部应用的剂型如吸人制剂，但目前无相关的临床研究数据。(3）促分裂原活化的蛋白质激（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）抑制剂：RV568是窄频谱p38MAPKα、γ抑制剂，在动物模型中它可明显抑制支气管上皮细胞IL-6和CXCL8的释放，减少支气管肺泡中的中性粒细胞，尽管有临床前数据和II期临床试验表明其可改善慢阻肺患者的肺功能，但临床开发已经停止。(4)PI3Kδ抑制剂nemiralisib由于风险大于获益，已于2020年2月停止使用。选择性吸人PI3Kδ抑制剂GSK045以及泛PI3K抑制剂ZSTK474在小型临床试验中均能显著抑制稳定期慢阻肺患者痰中的中性粒细胞。4．新的抗微生物制剂一项单中心、随机对照双盲研究评估了吸人高分子量透明质酸（highmolecularweighthyaluronicacid,HMW-HA)41例需要无创通气治疗的慢阻肺患者的影响，发现HMW-HA缩短了呼吸衰竭的持续时间，减少了对无创通气的需求，其机制与改善纤毛黏液清除率、减轻炎症有关。来法莫林（lefamulin）是一种截短侧耳素类抗生素，被批准用于治疗社区获得性细菌性肺炎，在Ⅲ期临床试验中，它显示了对慢阻肺的治疗疗效，而且与莫西沙星相比，具有非劣效性。5．新型抗纤维化药有研究报道，小气道纤维化在慢阻肺进展中起主要作用，小气道上皮细胞的细胞外囊泡释放的miRNA如miRNA-34a、miRNA-570可激活成纤维细胞，促进细胞衰老，吸入这些miRNA的拮抗剂可能会防止气道纤维化。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但尚未进行临床试验。（三）自身抗体一些慢阻肺患者的发病机制与自身抗体有关，在这些患者中可以观察到拮抗II型肺泡上皮细胞的血清自身抗体水平升高，提示抗自身抗体疾病的治疗可能对某些亚型的慢阻肺患者有效。一些代谢途径激活状态的改变在慢阻肺患者的固有免疫反应中起着不可或缺的作用，因此，通过调节关键代谢酶而恢复正常代谢功能可能为慢阻肺患者的固有免疫功能障碍提供治疗机会。例如，由于糖酵解参与了固有免疫细胞成熟、迁移、分化和活化的早期过程，增强糖酵解可能会成为一种潜在治疗目标。氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSA减轻香烟烟雾暴露小鼠的中性粒细胞和巨噬细胞炎症，抑制小气道周围胶原沉积，增强肺功能。遗憾的是，目前这一领域尚无针对慢阻肺的临床研究数据。（四）其他一项大型随机双盲临床试验表明，与不服用维生素E相比，持续10年服用维生素E（每天600IU）降低了慢阻肺的发病风险。一项纳入49例稳定期慢阻肺患者的双盲随机对照试验表明，每天服用300mg柠檬酸镁、连续使用6个月可显著降低C反应蛋白水平，但未改善患者的肺功能、握力、下肢肌力、6min步行试验距离和生活质量。一项开放标签临床试验中，30例以慢性支气管炎为主的男性慢阻肺患者应用洋常春藤提取物AGNPP709(syn-atura)3个月，可显著改善慢阻肺评估测试（COPDassessmenttask,CAT）评分，降低全身纤维蛋白原水平。另外，也有研究在探讨一些旧药在慢阻肺的新用途。两项正在进行的多中心研究中拟明确芬太尼是否会减轻慢阻肺患者的呼吸困难，且副作用低于吗啡。曲前列环素和西地那非主要用于治疗肺动脉高压，目前有两项研究在评价曲前列氨酯改善慢阻肺患者运动耐力、西地那非改善慢阻肺严重肺动脉高压症状的作用，还有前瞻性研究探讨抗抑郁药舍曲林是否可以改善慢阻肺患者的呼吸困难评分。另一项正在进行的为期一周的前瞻性随机试验，拟明确治疗2型糖尿病的药物利拉鲁肽能否改善慢阻肺患者的肺功能和生活质量。这些研究结果尚待公布。总之，慢阻肺的发病机制复杂，与炎症介质和细胞因子的激活、炎症信号通路、蛋白酶／抗蛋白酶失衡、氧化﹣抗氧化失衡等多种因素有关，这些因素相互影响、重叠，因此基于单一靶点的干预难以达到预期治疗效果，还需要针对慢阻肺的发病机制进行深入研究，筛选、研发兼具有效性和安全性的慢阻肺治疗药物，针对不同临床表型的药物治疗可能是未来的发展趋势。
慢阻肺的相关问题慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有害颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所致。症状慢性咳嗽：通常为首发症状，初起咳嗽呈间歇性，早晨较重，以后早晚或整日均有咳嗽，但夜间咳嗽并不显著。咳痰：一般为白色黏液或浆液性泡沫痰，偶可带血丝，清晨排痰较多。急性发作期痰量增多，可有脓性痰。气短或呼吸困难：这是慢阻肺的标志性症状，早期仅于劳力时出现，后逐渐加重，以致日常活动甚至休息时也感气短。喘息和胸闷：部分患者特别是重度患者或急性加重时出现喘息。病因吸烟：是最重要的环境发病因素，吸烟者慢性阻塞性肺疾病的患病率比不吸烟者高2-8倍。职业粉尘和化学物质：当职业性粉尘及化学物质（烟雾、过敏原、工业废气及室内空气污染等）的浓度过大或接触时间过久，均可导致与吸烟无关的慢性阻塞性肺疾病发生。空气污染：大气中的有害气体如二氧化硫、二氧化氮、氯气等可损伤气道黏膜上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染增加条件。感染因素：病毒、细菌和支原体感染是慢性阻塞性肺疾病发生发展的重要原因之一。治疗稳定期治疗：教育和劝导患者戒烟；使用支气管扩张剂（如沙丁胺醇、异丙托溴铵等）、糖皮质激素等药物缓解症状；进行长期家庭氧疗等。急性加重期治疗：确定急性加重的原因及病情严重程度，最多见的急性加重原因是细菌或病毒感染。根据病情严重程度决定门诊或住院治疗，给予支气管扩张剂、低流量吸氧、抗生素、糖皮质激素等治疗。预防戒烟，这是预防慢阻肺最重要的措施。避免或减少有害气体、粉尘的吸入。加强体育锻炼，增强体质，提高机体免疫力。定期进行肺功能检查，以便早期发现和干预。
呼吸系统疾病不好好治，会引起慢阻肺