急性早幼粒细胞白血病

跟血液科专家学习的一个真正的急症！一念之差决定死亡或良好的预后。知识就是生命！这种DIC的最主要原因是早幼粒白血病细胞上增加的组织因子启动子，APL死亡（ETosis)也参与DIC发病，诱导APL细胞转化才是纠正这种DIC最最关键的环节（起始环节）。其余部分机体可以代偿，不需要肝素调节。根据血液科专家意见更新了。

许多病人，刚刚确诊白血病，病人和家属都惊恐万分，觉得无药可医，世界末日到了。其实，只要及时发现再加上正确治疗患者的生存率可得到显著提高。尤其是急性早幼粒细胞白血病（M3），是目前医学上认为治疗效果最好的类型，虽然发病凶险但若得到及时治疗，治愈率超过90%！可以说和有些良性疾病的治愈率差不多。 该病临床表现和其它急性白血病类似，常表现为反复发热、贫血、出血、淋巴肿大、骨痛等。其中，出血为该病最大风险，一般病人发病两周内会出现全身出血，有10%～20%的患者死于早期严重出血。 病人如果熬过了前期的高出血风险期，后面经过规范的综合治疗，其长期生存率可达90%。 临床上，我们见到过一些边远地区经济条件差的M3病人及家属，一听到诊断的是白血病，立即要求放弃治疗回家，殊不知该病治疗效果很好，费用也不高，就这样放弃实在可惜。 感谢好大夫平台，让我把医学知识普及到了全国的每个角落，希望对您有帮助，谢谢。

1.急性早幼粒细胞白血病早期死亡率很高，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病。往往是弥散性血管内凝血(DIC)的表现，导致许多患者出现脑出血、肺出血、泌尿系出血等，患者往往没有抢救的机会而死亡在诊断前后的1--2天。2.急性早幼粒细胞白血病除了弥散性血管内凝血，其白血病细胞在骨髓内浸润，导致产生的血小板也减少。正常人在血小板小于20*109/L,而急性早幼粒细胞白血病患者因为有DIC等情况其血小板往往很低，故容易导致死亡。

提到白血病，大家都觉得是绝症。但其中，M3型是非常特殊的一类急性白血病，其根治率高，治疗方法有效。近期，我接受“好大夫在线”的采访，谈了谈我们医院对这一疾病的规范治疗和开展的研究，希望对广大患者有所帮助。1.何谓M3白血病？答：急性白血病可以分为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。M3白血病是急性髓细胞白血病的一种。髓细胞从干细胞到成熟有一个必经过程。因为遗传学或分子生物学的影响，细胞可能在发育的不同阶段，出现不同的癌变。那按照细胞形态，急性髓细胞白血病可分为M0到M7八类。M3型白血病是白细胞分化到早幼粒阶段，就停止分化了。这一白血病命名为急性早幼粒细胞白血病。中国缺少最新的白血病流行病学调查的数据。整体上预估国人白血病的发生率在10万分之4。其中，急性髓细胞白血病占60%—70%。而M3在急性髓细胞白血病中占到15%。2.M3白血病的治疗效果如何？答：在急性白血病中，M3白血病的治疗效果是比较好的，治愈率可达95%，大部分患者可以长期生存。3.维甲酸、砷剂、化疗，在初发M3白血病治疗时如何选择？答：上世纪80年代中，上海瑞金医院王振义院士发现了全反式维甲酸用于M3白血病的治疗。在此之前，白血病的主要治疗手段是化疗。那时化疗效果较差。由于M3白血病早期易发生出血，而化疗会加剧凝血功能的异常，因此很多M3白血病患者都活不过6个月。随着维甲酸的运用，M3白血病的治疗效果明显提高。维甲酸不同于化疗，是一种“诱导治疗”，有“诱导分化”的作用。维甲酸能促使分化停滞到早幼粒阶段的髓细胞继续“成长”，直至其成熟。随之而来的，就是细胞自然的老化，最后消亡。砷剂是一种传统中药。最早在我国东北地区，有一些中医就用其治疗各种白血病，发现尤其适用于M3白血病。瑞金医院进一步研究，发现砷剂具有“诱导凋亡”的作用，可以促使癌变细胞死亡。维甲酸+砷剂在M3白血病治疗中，具有特别好的效果，是因为M3白血病会发生15、17号染色体异位，从而有两个特殊基因，即PML基因和RARα基因发生融合，形成了PML-RARα融合基因。这种融合基因就是M3白血病的根源。无独有偶。维甲酸+砷剂恰恰能“瞄准”这两个特殊基因。维甲酸的靶子就是RARα基因，砷剂的靶子则是PML基因。维甲酸+砷剂同时出击，就能让融合基因不再作怪。因此，维甲酸+砷剂是最早的“靶向治疗药物”。目前，单纯的化疗已经被摈弃了，维甲酸、砷剂、化疗都被用于M3白血病的治疗。国内外的治疗方案略有差异。在西方国家，早些年主要用维甲酸+化疗。从2000年开始，我们开始用“上海方案”治疗M3白血病，即维甲酸+砷剂+化疗联合使用。临床发现，大部分M3白血病通过这一方法都是可以治愈的。后来一些欧美国家的大夫也开始这么做。4.M3白血病的治疗过程如何？答：M3白血病的治疗分为3个阶段。第一个阶段是诱导治疗，主要用维甲酸+砷剂，并根据危险分层加或不加化疗。此时只做2件事情，即使血象恢复正常，骨髓恢复正常，实现“血液学缓解”。不过多关注融合基因是否转阴性。诱导治疗一旦达到效果，疾病缓解，就进入第二个阶段，即巩固治疗，主要是维甲酸+砷剂，加或不加化疗。2到3个疗程后，我们要检测融合基因能不能转阴。如果转阴，说明达到“分子学缓解”。有一部分病人在第一阶段诱导治疗时，就能达到分子学缓解，说明其对治疗的敏感度较高。只有基因转阴后，病人才能进入第三个阶段，即维持治疗。维持治疗时，也是用维甲酸+砷剂。M3白血病治疗的每个阶段节点清晰，若达不到，就不能进入下一阶段。5.哪些初发患者可以不做化疗？答：这是我们目前在关注的问题。很多疾病都能分为低危、中危、高危。已有 最新研究认为，无论是在诱导治疗，还是巩固、维持阶段，中低危M3患者可能无需化疗，仅用维甲酸+砷剂即可。而高危患者需维甲酸+砷剂+化疗。6.M3白血病的低、中、高危，如何区分？答：这要根据检查结果来看，和老百姓理解的疾病分期不同。主要针对经典M3型白血病，即有15、17号染色体异位者，我们会通过血常规，进行分层。白细胞大于1万者，属于高危组。如果白细胞小于1万，血小板大于4万，属于低危组。白细胞小于1万，血小板小于4万，则属于中危组。7.有些医院在治疗M3型白血病时，仅用维甲酸+化疗或砷剂+化疗，可行吗？答：根据我们中心和国际研究结果看，较公认的是维甲酸+砷剂联合作用，效果更好。曾经有人提出，维甲酸+砷剂就像扑克里的两张王牌，可以先使一张，等到情况危急时再使另一张。而从我们的研究发现，维甲酸+砷剂+化疗后，M3白血病的复发率要低于维甲酸+化疗或砷剂+化疗。8.M3在诱导治疗中是否有早期死亡风险？包括哪些死亡原因？答：M3型白血病治疗过程中有两大目前尚未解决的问题，第一就是早期死亡，最主要的死亡原因就是出血，发生率在7%—8%，尤其是高危和极高危患者多见。这是因为维甲酸+砷剂的起效时间需要1周。而上述患者可能在诊断后两三天内，即发生严重出血，导致死亡。第二就是复发。这在中低危组很少见，多见于高危组，发生率在5%左右。而且复发后易出现砷剂耐药，治疗效果差。9.如何预防和避免M3早期死亡？答：这是全世界医生都在探索的问题。对于高危患者来说，我们可以预计到他们有较高的出血死亡风险，但仍缺乏有效的控制方法。早年，原卫生部部长陈竺就提出，M3型白细病早期死亡是一个没有解决的问题，是否能通过加强病人的监护和全面抢救可以做得更好。我们医院正在计划建立白血病重症病房，主要收治中高危患者，可以严密监护，以便在出血时及时控制，挽救患者生命。另一方面，早期死亡患者的白细胞非常高，尽快控制白细胞就相当重要。患者尽早发现、提早干预，也能降低死亡风险。10.初发患者要做骨髓移植吗？什么时候做？答：M3型白细病经过维甲酸+砷剂+化疗的规范治疗，绝大多数患者都可以治愈，原则上不需要做骨髓移植。有不到1%的M3患者属于难治性，对维甲酸+砷剂+化疗都不敏感，治疗有效率不到10%。还有高危组中约20%的患者可能复发。对于上述两类人群，可能需要做骨髓移植。比如复发后，患者年龄合适，经过诱导治疗，融合基因转阴，可以做自体干细胞移植。如果融合基因不能转阴，即始终有残余病灶，需要做异基因干细胞移植。11.如何预估M3型白血病治疗的效果？答：最近我院就在做相关方面的研究。大部分典型的M3白血病是可以治愈的，但我们发现，非典型M3白血病，即病因不是15、17染色体异位，维甲酸+砷剂治疗的效果一般不理想。而像典型的难治性M3和复发病例，目前较难预估治疗效果。12.评估M3的治疗效果，是看骨穿，还是看基因检测？答：不论是哪个阶段，骨穿和基因检测都要做。由于基因要比骨髓象敏感上千倍。因此，治疗目的是要看融合基因能不能转阴。13.M3治疗达到什么标准时，视为临床治愈？答：“上海方案”提出，融合基因转阴，维持治疗达到5个周期，临床治疗基本结束。欧美国家也有提出，维持治疗可以少一点，或者不做维持治疗，仅以融合基因能否转阴，作为临床治疗结束的标准，这一点还在及进一步研究中。14.M3复发了怎么办？答：有的患者是短期内复发，即在维甲酸+砷剂应用过程中复发，其复发后治疗较棘手。这说明患者可能对维甲酸+砷剂耐药，复发后更多采用化疗。如果患者已经停止治疗很长一段时间，再复发，那可能对维甲酸+砷剂依然敏感，还是应该遵循诱导治疗—巩固治疗—维持治疗的临床路径。15.髓内、髓外复发，是否影响治疗选择？答：髓内复发也就是血液学复发。治疗上根据复发的时间，是短期复发还是停止治疗长时间后复发。髓外复发是除骨髓以外的复发，如中枢神经系统复发等。由于维甲酸+砷剂难以透过血脑屏障，对髓外复发的治疗难度较大。此时必须跟进化疗，也可能要进行干细胞移植。髓外复发的预后更差。16.如何找您看病？答：周二上午是我的特需门诊，周四下午是特约专家门诊，可以在我院官网上预约。老患者可以在好大夫网站上咨询。

急性早幼粒性白血病(acute promylocytic leukemia ALP)是一种可影响不同年龄段病人的恶性白细胞疾病，是AML的一种特殊亚型，约占AML的5~15%。APL明显存在某种染色体异常基因转化——15和17号染色体的移位，这种基因改变导致正常细胞的生长受到抑制，骨髓中的白细胞前体成熟受阻，从而最终引发癌症。 APL初诊时脾脏肿大者少见，出血倾向重，DIC发生率高，大约10——30%的ALP患者在诱导治疗之前或过程中死于出血。WBC较高，容易出现肾功能衰竭和呼吸功能衰竭。用细胞毒药物诱导缓解期时早期死亡率高。自全反式维甲酸和亚砷酸用于ALP的诱导缓解治疗取得成功，但诱导缓解时间较长。近年来，我们用“小三联”：维甲酸、亚砷酸、小剂量化疗，同步治疗13例APL，使APL的诱导缓解时间缩短，达完全缓解时间明显提前，细胞分化凋亡明显加快，同时也减少了DIC等多种合并症的的发生。临床资料：一、病例：13例APL均为在我科治疗的初诊病人。男8例，女5例。年龄3—39岁，平均年龄23岁。所有病例均符合1987全国白血病化疗治讨论会诊断标准。二、治疗方法：维甲酸：50mg/m2/d-，三次口服，持续诱结束。亚砷酸：0.15mg/kg/d-，静脉点滴每天一共15天。HAC三联化疗：高三尖：1mg/ d-脉点静滴每天1—7天。阿糖胞苷：150mg/ d-，静脉点滴每天1—7天。环磷酰胺：600mg/ d- ，1、3、5天 脉点静滴 。15天为一疗程，一疗程后复骨髓完全者开始强化治疗。然后再进行序贯疗法，亚砷酸，维甲酸，小化疗交替应用，第一年“小三联”每间隔一个月治疗一次，第二年每间隔两个月治疗一次，第三年每间隔三个月治疗一次。13例APL全部用亚砷酸、维甲酸、小剂量化疗同步治疗。观察结果如下：13天：DIC解除，各项凝血指标正常。7天：白细胞总数开始下降，隔日降20×109/L。14天：平均白细胞降至2.5×109/L。９天：骨髓中早幼粒细胞中粗大嗜天青颗粒开始减少，细胞核分裂、有裂隙、单核样变----分化加速。13天：血象缓解。平均15天骨髓缓解。早者13天缓解。讨论：急性早幼粒性白血病（acute promylocytic leukemia APL）是一种可影响不同年龄段病人的恶性白细胞疾病，是AML的一种特殊亚型，约占AML的5％～15％。APL明显存在某种染色体异常基因转化---有15与17号染色体的移位，这种基因改变导致正常细胞的生长受到抑制，骨髓中的白细胞前体成熟受阻，从而最终引发癌症。APL初诊时脏器肿大者少见，出血倾向重，DIC发生率高，大约10％--30％的APL患者在诱导治疗之前或过程中死于出血。WBC较高，容易出现肾功能衰竭和呼吸功能衰竭。用细胞毒药物诱导缓解期时早期死亡率高。自从全反式维甲酸和亚申酸用于APL的诱导缓解治疗取得成功，但诱导缓解时间较长三联疗法治疗APL尤于单一维甲酸诱导分化。资料表明初发M3使用ATRA可使70 ～90%患者得到缓解，且平均时间在30天以上，但仍有有20～30%会复发，有研究表明，当复发时患者重新使用ATRA和化学疗法时难以获得缓解。有资料说明，单一使用亚砷酸缓解时间长＞30天。而且亚申酸具有肾毒性、肝毒性、气短、发热、肌肉疼痛等副作用。减少亚砷酸使用时间无疑是减轻以上副作用。更尤于单一化疗，未发生DIC，其机理被认为三者不同机制作用于病态细胞，从而加速它们分化调亡，在治疗观察统计中巨核细胞不减少，血小板恢复讯速。红系随之增生，早幼粒细胞胞浆中粗大嗜天青颗粒9天完全消失，细胞等分裂解，形成肥胖的2叶核～5叶核细胞，肥胖的分叶核粒细胞逐渐减少，正常干细胞分化的粒细胞取而代之。13例APL中无一例出现严重感染。分析：裂解凋亡中的M3肥胖分叶核粒细胞，胞浆中非特异性颗粒减少，它的趋向性、吞噬性、杀灭性、等抗炎功能可能不全，但未完全丧失，有待继续观察探讨。三联疗法作用机理：维甲酸作用机理主要有三条途径，①诱导分化，可使幼稚的白血病细胞在形态上和部分功方面向成熟粒细胞分化，进而死亡，最终出现正常造血而达到缓解。②诱导程序化死亡：程序化死亡又称凋亡，是细胞非病性死亡的一种方式。主要表现为核染色质凝集、核碎裂、胞浆空泡变性和出现调亡小体，且有核内切酶的特异性增高。③抑制白血病细胞生长、体外研究显示表明，维甲酸可抑制HC-L60细胞生长。应用维甲酸达到CR的APL患者，骨髓Cfu-L集落数下降，曾受抑制的Cfu-GM集落数明显回升，细胞周期动力学研究发现RA可抑制DNA合成，使其生长停滞于GO/G1期细胞增多。G1期和G2/M期细胞数下降，细胞合成蛋白质的能力下降。亚砷酸主要作用机理被称为凋亡的过程诱导，瘤细胞消亡使DNA破坏并改变细胞传导化，降低PML-RARα融合，导致白血病细胞分化和凋亡；对造血微环境的作用，体外和动物试验表明，通过下调粘附分子，选择性阻短肿瘤细胞供血血管，非PML-RARα依赖性抗白血病作用。体外试验出现活性氧物质，体外试验出现线立体损伤，刺激肿瘤细胞供血血管内皮细胞凋亡。巩固治疗可提示遗传学缓解，治疗机理独特，不出现化疗后引起的副作用。加用小剂量的化疗，使APL的诱导缓解时间明显提前。细胞分化凋亡明显加快。减轻和减少由单一，维甲酸和亚砷酸治疗造成的毒副作用，使患者痛苦时间缩短，在临床上获的较好的成功率。也是古老砷剂与现代医学结合治疗白血病新途径。参考资料：1、张鹏.王树叶等，三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病七年总结.中华血液学杂志.2000.VoL.21. No22汤孝优.何子强， 三氧化二砷两种计量口服治疗急性早幼粒细胞性白血病.临床血液病杂志.2000 VoL No13、夏炳森.于民海，三氧化二砷治疗复发急性早幼粒细胞性白血病4次缓解一例.中华血液病杂志.2001 VoL.22 No2.4、李栋梁.宣宝和.张静，反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞性白血病致严重高脂血症二例. 中华血液病杂志.2001 VoL.22 No75张启科.马力，三氧化二砷治疗复发急性早幼粒细胞性白血病致急性肝衰竭一例2001 VoL22 No106、唐伟.陈国强.沈志祥，三氧化二砷诱导成果治疗复发急性早幼粒细胞白血病凋亡体外研究.中华血液病杂志1997VoL187、马军，三氧化二砷治疗其它血液系统疾病的临床研究。亚砷酸首届中美临床应用研讨会特辑。

急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）作为急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)中的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15%，其中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。 APL曾经是白血病中最凶险、最易致死的亚型之一。自８０年代以来，我国医学工作者从中药中筛选出的砷剂治疗APL是一项世界性的突破，目前已得到全世界的认同，极大地改善了以前APL治疗中的高死亡率问题，是我国医学界对世界人类的一大贡献，也是传统的中医中药对人类的一大贡献。 近十余年，由于全反式维甲酸和三氧化二砷的发现和应用，采用双诱导治疗能够使APL的初期诱导缓解率达到90％以上，并大大减少了因出血而导致的死亡。在药物双诱导治疗之后，给予短程化疗，然后结合以维甲酸、三氧化二砷为主的药物进行维持治疗，可以使APL病人在2年左右的时间即可以结束治疗，同时病人的临床治愈率可高达90％以上。不需要进行骨髓移植就可达到临床治愈的目的。 一、分子生物学发病机制 尽管大多数APL患者病因尚未完全清楚，但是，随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展，人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。 目前，在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型，它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5-RARα融合基因。 其中，t(15;17)约占APL的98%，易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21上的维甲酸受体α基因（RARα）发生交互性重排，分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达，仅70~80%的患者同时表达RARα-PMLL融合基因，说明PML-RARα融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同，PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3三种亚型，前两者长度相似，均被称为长型（L型），但bcr2又被称为变异型（V型），后者则被称为短型（S型）。PML-RARα融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体，相较于野生型RARα蛋白具有不同的DNA结合特性，是RA信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。 变异型t(11;17)APL患者，约占APL的0.8%，是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性。 剩余的APL患者中，则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。 二、临床特征 APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外，还具有一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。 APL患者的外周血白细胞数常为（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者，一般为（50.0~100.0）×109/L。 骨髓增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型—包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型，其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75%。 APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点—CD33表达强阳性，CD13和CD117表达阳性，HLA-DR和CD34偶表达阳性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性。 三、诊断 对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个： 1.骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒细胞可以少于30%； 2.白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR和CD34常为阴性，常有CD2和CD9的共表达，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9（+）、CD34－/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)； 3.细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因，如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。4.分子生物学PML-RARα融合基因（FISH）、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光)，或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b-RARα融合基因； 在以上4个指标中，符合1＋3或者1＋4即可诊断APL，免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意：细胞遗传学检查是明确诊断的关键，RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果，因此最好几种检查方法联合应用。 在FAB分类基础上，世界卫生组织（WHO）根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议，将这类疾病都归为AML伴有特征性染色体改变t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及变异型。 四、治疗 目前，对于大多数APL患者来说，APL是有可能被治愈的。标准方案包括ATRA+含蒽环类药物的诱导缓解和巩固治疗，以及以ATRA为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度，在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa突变除了可被用于快速诊断，还可作为对ATRA以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。 （一）初诊APL患者的诱导方案 根据已有的研究成果已达成共识，ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善APL的凝血异常，控制白细胞数升高，减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率，使APL的CR率达到90%。 至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用，尚有一些争论。关于蒽环类药物的种类的选择，只是在联合阿糖胞苷治疗年轻AML患者中发现，去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势。但是，在APL患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲APL协作组的一项随机临床实验结果显示，如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷，复发率会有所上升。但是，该研究并未能显示两者间在CR率和诱导失败率上的差别。而目前，并未有联合使用ATRA和去甲氧柔红霉素发生白血病抵抗的报道。 在中国首先报道三氧化二砷(ATO)治疗APL患者超过80%CR率和高分子学缓解率后，研究者设计了多项以ATO作为一线治疗的临床试验，其中有结果显示，在诱导初诊APL患者中，无论单用ATRA或ATO，还是两药联合，都有很高的CR率(≥90%)，但是，两药联合达到CR所需时间明显缩短，分子生物学检测减低肿瘤负荷效果更好。尽管如此，由于还没有标准诱导方案和以ATO为主作为一线治疗方案的随机对照研究结果，ATO只适用于化疗禁忌的APL患者。 对于初诊的APL患者，在诱导缓解治疗阶段，支持和其他相关治疗对疗效同样十分重要。一旦根据骨髓细胞形态学标准怀疑是APL，就应该作为急诊处理，甚至于在分子学诊断结果出来之前，就可以开始ATRA和支持治疗。这是因为，事实上，有很大一部分的APL患者在疾病诊断期间、抗白血病治疗之前和诱导治疗初期，会产生致命的出血。因此，快速给予支持治疗可以逆转发展中的凝血异常，减少出血发生。这主要包括大量输注新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白原，以及大量血小板，使得纤维蛋白原水平维持在1.5g/L、血小板在30-50×109/L，直至凝血异常的临床和实验室表现消失。而肝素、氨甲环酸或其他抗凝抗纤溶治疗减少出血风险的作用仍不确定。 此外，在使用ATRA和ATO治疗的患者中，要注意预防和治疗所谓“APL分化综合症”，在症状出现早期应静脉予以地塞米松10mg，每日两次。只有在症状严重时，才考虑暂时停用ATRA或ATO。 （二）缓解后治疗 诱导治疗后进行至少两次蒽环类药物为主的化疗，可以使分子学缓解率达到90-99%，因此，该方案成为巩固治疗标准方案。目前，有人提出，根据复发风险，设计个体化方案，调整巩固治疗强度，但尚有争议。 在化疗巩固之外，两个独立协作组——意大利GIMEMA研究小组和西班牙PETHEMA研究小组[13]回顾性研究结果显示，巩固化疗期间使用15天标准剂量ATRA(成人45mg/m2/d，儿童25mg/m2/d)，疗效明显提高，提示联合化疗的协同作用。同时，对于高危组患者在巩固阶段增加蒽环类如IDA的剂量和加用ATRA有利于进一步提高总体生存率。此外，GIMEMA研究小组的研究结果提示，在高危组中使用阿糖胞苷对巩固治疗也有益处。 ATO在初诊APL患者缓解后治疗中的作用，不仅是以ATO巩固经诱导已达CR的患者、减少甚至去除化疗，同时也是为了增强以ATRA为主的联合化疗的疗效。虽然各项研究均表明，ATO具有显著的抗白血病作用，但目前建议ATO的巩固治疗仍仅限于临床研究和化疗禁忌的患者，除某些特殊情况，如无法承担标准化疗费用等。 （三）维持治疗 维持治疗对APL是必需的。欧洲APL组、英国医学研究会（MRC）等世界上多个实验小组研究表明，诱导方案中ATRA的应用对CR和长期生存是必要的，特别是对于初诊白细胞数小于10×109/L的APL患者，ATRA持续用至CR是必要的；与此同时，尤其是对于老年或初诊时伴高白细胞数的患者采取含ATRA的维持治疗将有助于减少复发和延长生存。目前推荐的维持治疗的方案为ATRA45mg/m2，每3个月用15天，加6-MP50mg/m2·d和MTX15mg/m2·w，共历时2年。由于染色体异位及由此而产生的PML/RARα融合基因是APL的发病基础，在双诱导治疗前后，规律检测及监测融合基因的变化，这样大多数患者在治疗2年左右的时候可以停药，90％以上的患者在停药后未见复发。停药的依据是PML/RARα融合基因的消失。因此以细胞核型分析和基因检测手段为基础的双诱导治疗策略是临床治愈APL可能的方法之一。 （四）复发后的挽救性治疗 目前，ATO被认为是复发挽救治疗的最佳方案，但ATO诱导第二次缓解后的最佳巩固方案还不明确，包括重复ATO、联合化疗和造血干细胞移植(HSCT)。HSCT目前已不作为一线治疗手段，除非少数患者在巩固治疗末期持续存在微小残留病灶。然而，HSCT对于第二次完全缓解的患者至关重要，即ATO挽救性治疗后PCR仍阳性，如果有HLA位点相合的供者，首选异基因骨髓移植。另外，偶联的抗CD33单抗(gemtuzumabozogamicin)在复发APL治疗中的疗效仍未确定。 徐文江 廊坊市中医医院血液科 副主任中医师，电话：13930629022

（一）适用对象。第一诊断为急性早幼粒细胞白血病（ICD-10：C92.4，M9866/3）（二）诊断依据。根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）,《血液病诊断及疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）1.体检有或无以下体征：发热、皮肤粘膜苍白、皮肤出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。2.血细胞计数及分类。3.骨髓检查：形态学（包括组化检查）。4.免疫分型。5.细胞遗传学：核型分析（t（15；17）及其变异型），FISH(必要时)。6.白血病相关基因（PML/RARa及其变异型）。（三）选择治疗方案的依据。根据《急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗的专家共识》(中华医学会血液学分会，白血病学组)1.诱导治疗：（1）单独使用全反式维甲酸（ATRA）或联合使用柔红霉素（DNR）：ATRA：25-45mg·m-2 ·d-1×28-40d；如联合DNR，DNR在ATRA治疗后第4天开始，最大量可达135mg·m-2，至少拆分为3天给予。（2）ATRA联合三氧化二砷（ATO）：ATRA:25-45mg·m-2 ·d-1×28-40d;ATO:10mg/d×28-35d。可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用DNR、羟基脲等细胞毒药物。2.缓解后巩固治疗，可行3疗程化疗，分别为DA,MA,HA方案：（1）DA方案:DNR 40-45mg·m-2·d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2·d-1×7d；（2）MA方案：米托蒽醌（MTZ）6-10mg· m-2 · d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d；（3）HA方案: 高三尖杉酯碱（HHT）2.0-2.5mg·m-2 ·d-1×7d,Ara-C 100-200mg·m-2·d-1×7d。如为高危患者（初诊时WBC≥10×109/L），可将DA或MA方案中的Ara-C换为1-2g·m-2，q12h ×3d。3.中枢神经白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘内注射至少4次，确诊CNSL退出本路径。鞘注方案如下：甲氨喋呤（MTX）10-15mg，Ara-C 40-50mg，地塞米松（DXM）5mg。4.缓解后维持治疗，序贯应用ATO、ATRA、6-巯基嘌呤(6-MP)+甲氨喋呤（MTX）三方案，每方案1月，3月为一周期，共5周期。（1）ATO 10mg·d-1×21-28d。（2）ATRA 25-45mg·m-2 ·d-1×28d。（3）6-MP+MTX：6-MP 100mg，第1-7天，第15-21天；MTX 20mg，第9，12，23，26天。（四）根据患者的疾病状态选择路径。初治APL临床路径和完全缓解的APL临床路径（附后）。初治APL临床路径一、初治APL临床路径标准住院流程（一）标准住院日为40天内。（二）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10：C92.4，M9866/3急性早幼粒细胞白血病（APL）疾病编码，行诱导分化治疗。2.当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理,也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（三）明确诊断及入院常规检查需3-5天（指工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、凝血功能、血型、输血前检查；（3）胸片、心电图、腹部B超、眼底检查。2.发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查。3.骨髓检查（形态学包括组化）、免疫分型、细胞遗传学、白血病相关基因（PML/RAR及其变异型）检测。（四）化疗前准备。1.建议对发热患者立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2.对于Hb﹤80g/L,PLT﹤30×109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞和单采血小板；若存在弥散性血管内凝血(DIC)倾向时，当PLT﹤50×109/L即应输注单采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。3.对于有凝血功能异常的患者，输注相应血液制品。纤维蛋白原﹤1.5g/L时，输注新鲜血浆或浓缩纤维蛋白原。（五）化疗开始于诊断第1天。（六）化疗方案。1.诱导治疗：可选用下列方案之一进行治疗（1）ATRA方案:ATRA 25-45mg·m-2·d-1×28-40d。（2）ATRA + DNR方案：ATRA 25-45mg·m-2·d-1×28-40d，DNR 在ATRA治疗后第4天开始，最大量可达135mg·m-2，至少拆分为3天给予。（3）ATRA + ATO方案：ATRA 25-45mg·m-2·d-1×28-40d， ATO 10mg·d-1×28-35d，可根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用DNR、羟基脲等细胞毒药物。（七）治疗后30天内必须复查的检查项目。1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。3.骨髓检查。4.微小残留病变检测（有条件时）。（八）化疗中及化疗后治疗。1.感染防治：发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗；3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2.脏器功能损伤的相应防治：止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病（别嘌呤醇）、治疗诱导分化综合征(地塞米松)、抑酸剂等。3.成分输血: 适用于Hb﹤80g/L,PLT﹤30×109/L或有活动性出血患者，分别输浓缩红细胞和单采血小板；若存在DIC倾向则PLT﹤50×109/L即应输注血小板。有心功能不全者可适当放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×109/L，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg·Kg-1 ·d-1。（九）出院标准。1.一般情况良好。2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。（十）变异及原因分析。1.治疗过程中出现感染、贫血、出血及其他合并症者，需进行相关的诊断和治疗，可适当延长住院时间。2.诱导分化治疗40天未达完全缓解者退出本路径。3.若腰穿后脑脊液检查显示存在白血病神经系统侵犯，建议隔日腰穿鞘注化疗药物直至脑脊液检查正常，同时退出此途径，进入相关途径。完全缓解的APL临床路径一、完全缓解的APL临床路径标准住院流程（一）标准住院日为28天内。（二）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10：C92.4，M9866/3急性早幼粒细胞白血病（APL）疾病编码。2.经诱导化疗达CR。3.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（三）完善入院常规检查需2天（指工作日）。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血型、凝血功能、输血前检查；（3）胸片、心电图、腹部B超。2.发热或疑有某系统感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查。3.骨髓检查（必要时活检）、微小残留病变检测。（四）化疗开始于入院第3天内。（五）化疗方案。1.缓解后巩固治疗：可行3个疗程化疗，分别为DA、MA、HA方案：（1）DA方案: DNR 40-45mg·m-2·d-1×3d，Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d。（2）MA方案：米托蒽醌（MTZ）6-10mg·m-2 ·d-1×3d,Ara-C 100-200mg·m-2 ·d-1×7d。（3）HA方案: 高三尖杉酯碱（HHT）2.0-2.5mg·m-2 ·d-1×d天,Ara-C 100-200mg· m-2 ·d-1×d天。如为高危患者（初诊时WBC≥10×109/L），可将DA或MA方案中的Ara-C更改为1-2g·m-2，q12h ×3d。2.中枢神经白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘内注射至少4次（确诊CNSL退出本路径）。鞘注方案如下：MTX 10-15mg，Ara-C 40-50mg，DXM 5mg。3.缓解后维持治疗：序贯应用ATO、ATRA、6-MP+MTX三个方案，每方案1个月，3个月为1周期，共使用5个周期。（1）ATO 10mg·d-1×21-28d。（2）ATRA 25-45mg·m-2 ·d-1×28d。（3）6-MP+MTX：6-MP 100mg，第1-7天，第15-21天；MTX 20mg，第9，12，23，26天 。（六）化疗后恢复期复查的检查项目。1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。3.骨髓检查（必要时）。4.微小残留病变检测（必要时）。（七）化疗中及化疗后治疗。1.感染防治：发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖甙类抗炎治疗；3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。2.防治其他脏器功能损伤：止吐、保肝、水化、碱化。3.成分输血: 适用于Hb﹤80g/L，PLT﹤20×109/L或有活动性出血的患者，分别输注浓缩红细胞和单采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×109/L，可使用G-CSF 5μg·Kg-1 ·d-1。（八）出院标准。1.一般情况良好。2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。（九）变异及原因分析。1.治疗中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，进行相关的诊断和治疗，并适当延长住院时间。2.若腰穿后脑脊液检查示存在白血病中枢神经系统侵犯，建议隔日腰穿鞘注化疗药物直至脑脊液检查正常，同时退出此途径，进入相关途径。