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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 之前我给大家讲过好几位在我这里做肺错构瘤手术的病例,最近有几位患者想了解这方面的知识。肺错构瘤是肺里的良性肿瘤,并不是恶性肿瘤,需要提前和大家讲好。典型的肺错构瘤从术前就能判断出来,比如外周比较光滑,里边有钙化点,呈现圆形或者椭圆形的外观等等。肺错构瘤用药是消不下去的,只能越长越大,不会变小。只不过作为良性的肺肿瘤,它生长的速度要比肺癌慢了很多。但有些患者也吃过亏,好几年不来复查,结果错构瘤最后长得很大,切除的肺组织就比较多。对于比较小的肺错构瘤处于比较外周的位置,尽量不要做肺叶切除,也就是不要摘除整个肺叶,作肺的部分切除就可以了。在手术探查的过程中,用手指一摸就可以确定个八九不离十,因为肺错构瘤很硬,还挺光滑,一推就能推动。如果位置长得比较靠里,并且体积很大,那也只能做肺叶切除了。2023年12月09日 36 0 0
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徐涛主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 肺肿瘤病灶大是不是就意味着是晚期?现在说到肺肿瘤的分类分期,很多人对其良恶性判断是根据肿瘤的大小去判断,但是实际上临床对肿瘤的良恶性分期却不是根据病灶大小来判断的,临床上面判断肿瘤分期主要是根据肿瘤转移恶性程度去分期,因为肿瘤在发展到中晚期的时候就会出现有转移扩散,比如:小细胞肺癌、腺细胞肺癌等等,这些肿瘤细胞就比较容易在中后期向我们人体的头、肝脏、骨头等等部位转移。就拿上面肺肿瘤的中晚期远端转移来说,这些转移情况早期病灶虽然很小,但是它是属于肿瘤远端转移,并且这些转移是可以同时进行的,对待肿瘤细胞远处转移的这种情况,其已经是属于恶性中晚期病情了,这也就是我们在临床上面所说的:小病灶,大转移,非常危险。相比之下,鳞状细胞癌虽然病灶大,但它在临床上面的转移性相比小细胞肺癌和腺细胞肺癌来说要差一些,因此我们在临床上面在对肺肿瘤进行分期的时候,并不能依靠肿瘤病灶大小来定义分期。2023年08月27日 110 0 0
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杨中主任医师 北京中医医院 肿瘤科 肺部肿瘤是指在肺组织内发生的肿瘤。根据来源的不同,可以分为原发性和继发性肿瘤。根据生物学特性的不同,可以分为良性和恶性肿瘤。根据组织学形成的不同,可以分为上皮性肿瘤、软组织肿瘤和间皮肿瘤。肺部良性肿瘤是指肿瘤细胞与正常细胞相似,但组织结构与正常组织结构不同,没有正常组织的功能。这些肿瘤的细胞异常增殖并形成块状,但不会扩散到全身其他部位,也不会发生转移。而肺部恶性肿瘤除了肺癌之外,还包括恶性淋巴瘤、肺癌肉瘤和肺淋巴瘤等。相对于良性肿瘤,恶性肿瘤的细胞结构不像正常细胞,也没有正常细胞的功能。恶性肿瘤会无限制地增殖,可以通过血液在全身扩散和转移到其他部位。因此,了解肺部肿瘤的分类和特点对我们提早发现和治疗肺部肿瘤至关重要。及时就医和接受专业治疗能够提高治愈率和生存率。同时,我们也要注意健康生活方式,积极预防肺部肿瘤的发生,如戒烟,避免暴露于二手烟和空气污染等有害物质中。保持良好的身体健康状态也能帮助我们预防肺部肿瘤的发生。2023年06月29日 119 0 0
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 肺大细胞神经内分泌癌(Largecellneuroendocrinelungcancer,LCNEC)是一种罕见的侵袭性肺肿瘤,治疗困难,预后不佳。由于缺乏前瞻性证据,早期和晚期患者的治疗策略尚未确定。在目前的临床实践中,晚期LCNEC患者接受SCLC患者常用的化疗方案,在疗效和生存率方面效果相似或更差。最近关于LCNEC分子亚型的研究结果表明,治疗方法可能取决于分子特征,但还需要更大规模的进一步研究。此外,关于ICIs和靶向治疗的疗效,报告了有限但有希望的数据。因此,分子检测可能有助于更好地了解LCNEC特征和为这种罕见疾病选择最佳治疗方法。最后,强烈建议LCNEC患者参加临床试验,以证实新的治疗方案,并将基因组谱与不同治疗策略的疗效关联起来。LCNEC是一种罕见但具有神经内分泌分化的高侵袭性肿瘤,约占所有肺癌的3%。LCNEC最早被Travis等人确定为肺癌的一种独特亚型,随后被世界卫生组织(WHO)归类为大细胞癌(LCC)的一种亚型,即一种神经内分泌非小细胞肺癌(NSCLC)。然而,2015年WHO分类将肺神经内分泌肿瘤(NENs)归为一类,包括4个主要亚型,且预后明显:典型类癌(TC)和非典型类癌(AC),代表中低级别神经内分泌肿瘤;小细胞肺癌(SCLC)和LCNEC,代表高级别神经内分泌癌。SCLC和LCNEC之间的密切关系是基于共同的临床病理特征,如侵袭性行为、与吸烟密切相关、男性发病率高、增殖率高、神经内分泌基因表达和预后差。LCNEC和SCLC患者通常是重度吸烟者,中位年龄为65岁,诊断时患有转移性疾病,而类癌患者一般较年轻,与吸烟无明显关联,预后较好。通常,与低级别神经内分泌肿瘤,即TC和AC相比,LCNEC和SCLC的特征是有丝分裂率较高,坏死范围更广。LCNEC和SCLC都是高度侵袭性肿瘤,晚期患者5年总生存率(OS)分别约为15–25%和5%。考虑到LCNEC的罕见性以及与肺癌中的SCLC和NSCLC的临床病理相似性,LCNEC的治疗方法是从SCLC和NSCLC的治疗方法中推断出来的,因为专门针对LCNEC患者的研究规模小,且为回顾性研究。此外,LCNEC特有的异质性,一些肿瘤携带典型的SCLC突变并伴有神经内分泌生物标志物的低表达,而其他肿瘤表现出典型的NSCLC突变并伴有神经内分泌表达谱,导致LCNEC在临床管理中缺乏基于SCLC指导治疗策略的共识,而非NSCLC。此外,基因组和转录组学分析表明,LCNEC存在不同的分子亚型,这使患者需要接受更个性化的治疗方案。LCNEC的临床管理目前存在争议,并且由于缺乏支持特定方法的明确证据,治疗策略未标准化,因此,有必要确定该侵袭性疾病的最佳管理。本综述的目的是收集目前关于LCNEC的临床和新兴分子数据,并探讨基于新分子亚型的潜在治疗策略。病理诊断及分子特征病理学特征和分子表达谱:大多数LCNEC表现为位于肺周围的结节性坏死肿块。LCNEC的诊断基于免疫组织化学(IHC)染色或电子显微镜(几乎被IHC取代),鉴定出神经内分泌形态和至少一种神经内分泌生物标志物(神经细胞粘附分子[NCAM]/CD56,嗜铬粒蛋白A[CgA],突触素)的表达。由于典型的挤压伪影,这些鉴定很难在小活检或细胞学涂片上进行。最敏感的神经内分泌生物标志物是NCAM/CD56(在92–98%的病例中表达),但其特异性较低,因为其也在10%的肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LSCC)和非神经内分泌大细胞癌中表达。约70%的LCNEC表达CgA,是最特异的生物标志物,但敏感性较低。突触素在87%的LCNEC中表达,但在10%的LUAD和5%的LSCC中也有表达。此外,TTF-1在大约40-50%的病例中呈阳性,也在85-90%的小细胞肺癌中表达。与NSCLC和SCLC相比,LCNEC的临床病理学和分子表达谱见表1。在模棱两可的情况下,评估RB1的表达可能会有所帮助,因为在95%以上的小细胞肺癌中发现RB1表达缺失,但仅在约50%的LCNEC中发现。非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的临床病理学和分子特征比较。最近,WHO和国际肺癌研究协会(IASLC)提出了所有胸部NEN的通用分级(表2)。根据分类,分化良好的NEN为类癌,包括低级别和中级肿瘤。分化较差的NEN包括SCLC和LCNEC。此外,根据WHO分类,LCNEC可分为纯LCNEC和混合LCNEC,后者与腺癌、鳞状细胞癌和其他罕见亚型(如梭形细胞癌或巨细胞癌)的成分混合。与SCLC混合的LCNEC必须包含至少10%的LCNEC成分。Ki67指数可能有助于表征混合LCNEC和确定预后。分子特征和亚型:LCNEC具有与吸烟和高肿瘤突变负荷(TMB-H,8.5~10.5Mut/Mb)相关的高基因突变率。此外,下一代测序(NGS)技术的广泛应用使得可以对LCNEC进行基因组研究,并鉴定出至少两种不同的LCNEC分子亚型。Rekhtman及其同事对45例组织学纯LCNEC进行了NGS研究,并确定了两个主要亚组:一个是TP53和RB1共变异SCLC样亚组(40%);另一个是非RB1和TP53共变异的NSCLC样亚组(56%),以NSCLC典型突变为特征,如STK11、KRAS突变(LUAD的特征)和KEAP1突变(LUAD和LSCC的典型特征)。此外,发现第三个亚组为类癌样LCNEC(4%),该亚组未携带RB1和TP53变异,以低肿瘤突变负荷和MEN1变异为特征,这是类癌的标志。值得注意的是,与肺LUAD相比,STK11突变在NSCLC样LCNEC中发生率更高(60%vs16%),STK11突变与肺LUAD中的快速肿瘤生长和转移相关,这表明LCNEC的侵袭性临床行为可能与STK11突变相关。此外,SCLC样亚组含有SCLC的特异性变异,例如MYCL扩增、SRY-SOX2扩增、PTEN突变/缺失和FGFR1扩增,以及不发生STK11和KRAS突变,而NSCLC样亚组偶尔出现SCLC典型变异(例如MYCN扩增)。最后,该研究强调了与常规NSCLC和SCLC相比,SCLC样和NSCLC样亚组的肿瘤突变负荷更高,表明LCNEC可能对免疫检查点抑制剂(ICIs)敏感。同样,George及其同事对75例肺LCNEC(19例混合组织学)进行了综合分子分析,确定了两个具有特定转录模式的不同基因组亚组:I型LCNEC(37%),以TP53和STK11/KEAP1变异为特征,类似于肺腺癌和鳞状细胞癌;II型LCNEC(42%),TP53和RB1同时失活,这是SCLC的典型特征。关于转录模式,I型LCNEC表现出神经内分泌表达谱,ASCL1和DLL3基因高表达,NOTCH通路基因(ASCL1高/DLL3高/NOTCH低)下调,而II型LCNEC表现出神经内分泌标志物的低表达,NOTCH通路基因(ASCL1低/DLL3低/NOTCH高)上调。值得注意的是,II型LCNEC也显示出免疫相关通路的上调,这可能会影响对ICIs的反应。根据这些数据,I型LCNEC的突变模式与NSCLC相似,但基因表达谱为典型的SCLC,而II型LCNEC的突变模式为SCLC,但神经内分泌标志物的低表达与NSCLC相似。Miyoshi及其同事对78例LCNEC样本(包括65例手术切除病例和13例晚期病例)进行了基因组图谱分析,并与141例SCLC的基因组图谱进行了比较(包括50例手术切除病例和91例晚期病例)。该研究显示,LCNEC和SCLC之间的基因组图谱相似,包括高频率的TP53和RB1失活突变(LCNEC中RB1突变的发生率显著低于SCLC(40%))和PI3K/AKT/mTOR通路的基因变异,这可能代表潜在的治疗靶点。此外,LCNEC还存在其他潜在的可靶向激活变异,包括FGFR1(5%)、ERBB2(4%)和EGFR(1%)。值得注意的是,在10例LCNEC和NSCLC混合病例中,该研究检测到两组分之间高度一致的基因变异,包括驱动基因变异,中位一致率为71%。这些结果表明,两种成分(LCNEC和NSCLC)有一个共同的前体细胞,靶向这些突变的药物可能对这两种成分都有活性。由于高级别肿瘤的典型基因变异在低级别肿瘤中被发现的频率较低,一些研究表明,高级别神经内分泌癌可能由先前存在的类癌发展而来。ACs和LCNEC的比较转录组学分析确定了三个具有特定基因组模式的转录集群:集群1(LCNEC富集组),包括20个LCNEC和1个AC,显示TP53和RB1共失活(100%),SMARCA2(19%)、STK11、KEAP1和MYCL1(各14.3%)高频变异;集群2:包括14个ACs和8个LCNEC,表现为TP53(40.9%)高频变异,其次是MEN1(22.7%)和RB1(18.2%);集群3(AC富集组),包括20个ACs和4个LCNEC,特征是MEN1(37.5%)和TP53(16.7%)高频突变,无RB1变异。这些集群与Rekhtman和George定义的分子亚群有一些重叠。富含LCNEC的集群1与Rekhtman等人研究的SCLC样LCNEC亚群和George等人研究的II型NSCLC样LCNEC具有相似的分子特征,而集群2与Rekhtman等人研究的NSCLC样LCNEC亚群和George等人研究的I型具有相似的分子特征。此外,集群2中的ACs可能与最近识别的“supracarcinoids”重叠,这是一个肺NEN亚组,具有类癌形态,但具有典型的LCNEC分子特征。这些数据支持恶性肿瘤通过基因变异的累积从类癌进展为高级神经内分泌癌的假说。目前尚不清楚是否应将类癌视为ACs或LCNECs。值得注意的是,循环游离DNA(cfDNA)测序可能是LCNEC基因组分型的可靠替代方法,因为其与肿瘤DNA的一致性为90%(详见下文)。考虑到预后和潜在的治疗意义,应尽可能对晚期LCNEC患者进行基因表征。预后因素LNCEC患者的预后总体不佳,晚期患者的五年生存率低至8%。在基于人群的研究中,年龄、性别、原发肿瘤大小、淋巴结转移和分期被确定为预后因素。此外,原发肿瘤的手术与生存率独立相关。此外,最近的一项多机构回顾性研究调查了251例LCNEC患者手术切除后的预后,结果表明,只有淋巴浸润是一个独立的预后因素。正如该研究和63例手术切除的LCNEC系列研究所报道的,IHC中同时表达至少两种神经内分泌标志物与手术切除和辅助化疗后较差的生存率相关。事实上,非三阳性LCNEC患者(即肿瘤对所有三种神经内分泌标志物均无免疫反应)的5年生存率与三阳性患者相比,显著更高。新发现的LCNEC分子亚型目前缺乏明确的预后相关性:与NSCLC样LCNEC相比,SCLC样LCNEC与更短RFS(无复发生存期)相关的趋势并不显著,在OS方面没有差异。这些数据表明,淋巴侵袭和神经内分泌IHC标志物可能是LCNEC的预后因素。治疗早期患者:约25%的病例在早期诊断出LCNEC(即I-IIIA,根据第7版AJCC),尽管缺乏有力证据,对于适合手术治疗的早期LCNEC患者,手术被认为是治疗的基石。根据分期,接受手术的患者处于I期的5年生存率为27-67%,II期为18-75%,III期为8-45%。回顾性和基于人群的研究表明,手术可显著改善早期LCNEC患者的生存率,并与更长的OS独立相关。关于手术类型,对来自SEER数据库中的数据进行分析,包括1530名任何分期LCNEC患者,结果表明,与全肺切除术或楔形切除术/节段切除术相比,肺叶切除/双叶切除术预后更好。此外,与单纯手术相比,多模式治疗(手术加化疗和/或放疗)与更好的预后相关,尤其是手术联合化疗与其他类型的治疗相比,显示出显著的生存改善。考虑到术后复发率高(一年内64%,三年内91%),围手术期新辅助治疗和/或辅助化疗可提高生存率,即使是淋巴结阴性患者。目前还缺乏支持早期LCNEC患者管理的专门指南。现有数据表明,手术是目前可切除LCNEC患者的主要治疗方法,而放疗应优先用于不适合手术的患者,特别是在包括化疗的多模式方法的情况下。相关研究见表3。局部晚期患者:约20%的病例诊断为局部晚期LCNEC,即IIIB-C期。目前关于III期LCNEC患者管理的实践源自回顾性试验或对NSCLC/SCLC患者进行的研究。许多回顾性研究表明,晚期LCNEC对以顺铂为基础的化疗的ORR与SCLC相当。一些研究者还表明放疗(RT)在局部晚期患者可发挥作用。一项针对5797名局部晚期LCNEC患者的大型回顾性研究比较了根治性放化疗与单独化疗,结果显示,放化疗组的mOS为16.1个月,而化疗组为11.9个月。另一项研究也报告了类似的结果,其中接受放化疗治疗的无法切除LCNEC(包括I期和II期)患者在OS方面比单纯接受化疗的患者有更好的预后。考虑到有限的数据和目前缺乏大型前瞻性临床试验,四个周期的铂-依托泊苷放化疗可能是不可切除的III期LCNEC患者的有效治疗。对于放化疗后完全缓解的局限期SCLC患者,预防性脑照射(PCI)与症状性脑转移的风险降低和OS改善相关。在局部晚期NSCLC治疗后无进展的患者中也观察到类似的数据,PCI改善了脑转移率和RFS,但没有改善OS。一项针对72名III-IV期LCNEC患者的意大利回顾性研究表明,PCI(总剂量为25Gy,分10次)与mPFS(20.5vs6.4个月,p=0.09)和mOS(33.4vs8.6个月,p=0.05)延长趋势相关,因此可以在这种情况下考虑PCI。晚期患者:大多数LCNEC患者(40-50%)被诊断为转移性疾病。转移性LCNEC的一线治疗仍然存在争议,因为它是一种整体罕见的疾病,与SCLC和NSCLC具有共同的临床和分子特征。由于关于IV期LCNEC的研究规模较小且为回顾性,缺乏大型前瞻性临床试验,大多数数据都是从SCLC和NSCLC实践中推断出来的。对于晚期LCNEC患者,许多研究支持使用SCLC的治疗药物,即铂-依托泊苷,这与NSCLC中常用的药物(即铂培美曲塞/吉西他滨/紫杉烷)相反。唯一的前瞻性证据来自一项II期多中心研究,该研究评估了42例未经治疗的晚期LCNEC患者中使用顺铂-依托泊苷的疗效。mPFS为5.2个月,而mOS为7.7个月,略低于接受相同药物治疗的SCLC患者的mOS。不同化疗药物的疗效可能因肿瘤的基因组特征而不同,cfDNA分析是对LCNEC进行分组和推动治疗的一种有用且方便的方法。在一项回顾性研究中,63例LCNEC患者根据cfDNA和肿瘤DNA图谱分为SCLC样(RB1和TP53均缺失)和NSCLC样亚型。与NSCLC样组相比,SCLC样组OS较短,对化疗的ORR较高。然而,与培美曲塞铂或吉西他滨/紫杉烷铂(分别优先用于腺癌和鳞状组织学的NSCLC样方案)相比,SCLC样组患者在铂类依托泊苷化疗(SCLC样方案)中显示出更高的ORR和更长的OS。与此相反,与铂-依托泊苷和铂-培美曲塞相比,NSCLC样组患者在铂-吉西他滨/紫杉烷化疗中的OS较短。因此,RB1野生型晚期LCNEC患者在接受NSCLC化疗(即铂-吉西他滨/紫杉烷)时的OS明显较铂-依托泊苷化疗更长(分别为9.6个月和5.8个月),而RB1突变患者接受不同的化疗方案时则没有差异。与之前报道的数据相比,一项回顾性研究评估了49例IV期LCNEC患者,其中70%(N=26)接受铂-依托泊苷作为一线治疗,30%(N=11)接受其他方案。与接受其他方案治疗的患者相比,接受铂-依托泊苷治疗的患者OS更差(mOS分别为8.3个月和19.5个月)。然而,考虑到所有可用的证据,晚期LCNEC患者通常使用4至6个周期的顺铂或卡铂联合依托泊苷,但预后仍然很差,mOS约为8-12个月。由于晚期LCNEC对一线治疗始终会发生进展,因此研究了其他化疗方案对这些患者的疗效。不同的化疗方案(铂类联合方案或伊立替康、长春瑞滨或多西紫杉醇单药治疗)可能对LCNEC有效。例如,一项对无法切除的LCNEC患者的回顾性研究表明,与SCLC患者相比,两组患者的ORR相似,LCNEC患者为50%,SCLC患者为53%,mOS分别为10个月和12.3个月。此外,在22例晚期LCNEC患者中,伊立替康和紫杉醇(通常用作SCLC二线治疗的药物)表现出一定程度的活性,ORR为70%,mOS为10.3个月,一年生存率约为40%。同样,在前面提到的一项研究中,与NSCLC常用的化疗方案(培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼,N=34)相比,紫杉烷或伊立替康(N=11)显示出更大的疗效。一项II期研究调查了伊立替康与顺铂联合治疗晚期LCNEC患者(N=30)与SCLC患者(N=10)的疗效。LCNEC和SCLC患者的ORR分别为40%和80%,mOS分别为12.6个月和17.3个月,表明该方案在LCNEC中的总体活性低于SCLC。依维莫司是mTOR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。一项多中心II期试验在49名未接受化疗的IV期LCNEC患者中评估了依维莫司联合紫杉醇和卡铂4个周期、随后依维莫司维持治疗直至进展的疗效。结果显示,ORR为45%,疾病控制率为74%,mPFS为4.4个月,mOS为9.9个月,耐受性良好。这提示该药物联合可能是转移性LCNEC的一线治疗。转移性LCNEC的一线治疗仍然存在争议,因为大多数可用的研究都是小型和回顾性的,一些研究也显示了相互矛盾的结果。然而,铂-依托泊苷化疗似乎比NSCLC常用的其他方案更有效,但需要进行更大规模的前瞻性研究来确定这种情况下的最佳治疗方法以及分子变异(如TP53和RB1状态)的预测价值。相关研究见表4。未来展望靶向治疗:虽然可靶向致癌驱动突变很少在纯LCNEC中检测到,但可发生在混合LCNEC腺癌中,尤其是EGFR突变。大约10年前报道了首例使用EGFRTKI治疗的EGFR突变LCNEC:一名66岁从不吸烟的女性被诊断为IV期LCNEC,携带EGFR19del,并接受了第一代EGFR抑制剂吉非替尼治疗,治疗两个月后表现出显著反应,无进展生存期超过六个月。另一例携带EGFR19del并用埃克替尼治疗的转移性LCNEC病例表现出长达八个月的持久反应。报道了少数LCNEC携带ALK易位的患者,这是年轻非吸烟非小细胞肺癌患者中常见的另一种致癌驱动基因变异,患者接受了选择性TKI治疗,结果存在争议。PI3K/AKT/mTOR通路的改变在SCLC和LCNEC中常见。日本的一项研究对SCLC和LCNEC样本进行了基因组分析,报告了LCNEC组中PI3K/AKT/mTOR通路基因变异,包括PI3KCA(3%)、PTEN(4%)、AKT2(4%)、RICTOR(5%)、mTOR(1%),以及EGFR(1%)、ERBB2(4%)和FGFR1(5%)的变异,这些基因的变异频率与SCLC组相似。除了上述对mTOR抑制剂依维莫司的研究之外,迄今为止,还没有靶向PI3K/AKT/mTOR通路激活或LCNEC携带的其他突变的药物。在LCNEC中发现VEGF、HER2和c-KIT的高表达率,表明靶向这些变异的药物可能发挥作用,例如抗血管生成药物、HER2抑制剂(如曲妥珠单抗)和KIT抑制剂(如伊马替尼)。由于前瞻性研究很难在这种罕见且有争议的疾病中进行,因此需要国际上的努力,希望通过现代设计的试验,如伞式试验,来调查LCNEC患者靶向治疗的活性和疗效。到目前为止,鉴于LCNEC靶向治疗疗效的有限数据,NGS不被常规推荐,但在一线治疗后进展或非吸烟患者中可能具有一定的临床效用。免疫治疗:最近,免疫治疗联合铂-依托泊苷化疗已被确定为晚期SCLC的标准一线治疗,该确定基于两项随机大型前瞻性试验结果:与单纯化疗相比,免疫治疗联合铂-依托泊苷化疗显示了显著的OS获益。然而,到目前为止,由于LCNEC的罕见性以及缺乏前瞻性证据,免疫疗法在LCNEC中的疗效尚未确定。大多数数据来自小型回顾性病例系列和病例报告。一个小病例系列包括10名铂类一线治疗进展的晚期LCNEC患者,患者接受单药纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗,ORR为60%,mPFS约为14个月。最近的一项回顾性研究在37例晚期LCNEC患者中评估了ICIs活性和安全性,这些患者分为两组:A1组(N=23)接受单一疗法或不同ICIs联合疗法进行免疫治疗,A2组(N=14)未接受ICIs治疗。A1组患者预后良好,ORR为33%,mPFS为4.2个月,mOS为11.8个月,与ICI治疗NSCLC患者的疗效相似。目前,一项前瞻性、开放性、多中心II期试验正在研究伊匹木单抗联合纳武利尤单抗对多个罕见肿瘤的疗效和安全性,最近报告了非胰腺神经内分泌队列研究的结果。值得注意的是,在32名符合条件的患者中,其中19%患有肺部高级神经内分泌癌,ORR为44%。目前,许多针对晚期和转移性LCNEC免疫治疗的临床试验正在进行中,详见表5。对NCDB的661名IV期LCNEC患者进行回顾性分析,评估ICIs对37名患者OS的影响。结果显示使用ICIs治疗与OS改善相关,ICIs治疗组12个月和18个月生存率分别为34.0%和29.1%,而非ICIs治疗组分别为24.1%和15.0%。此外,一项真实世界的回顾性分析在125名晚期LCNEC患者中调查了ICIs治疗结果,这些患者分为两组:A组(N=41)在任何治疗线接受ICI治疗,B组(N=84)未接受ICI治疗。研究表明ICI治疗可延长OS,接受ICI治疗患者的mOS为12.4个月,而未接受ICI治疗患者的mOS为6.0个月。值得注意的是,ICI给药、化疗给药、诊断时的ECOG-PS和肝转移与OS独立相关。另一项回顾性研究在51例晚期LCNEC患者中评估了纳武利尤单抗的疗效,其中17例患者在≥2线中接受纳武利尤单抗治疗。患者从开始接受纳武利尤单抗治疗的mOS为12.1个月,ORR为29.4%,DCR为58.8%,mPFS为3.9个月,中位缓解期为6.5个月。正如最近所观察到的,对于非神经内分泌SCLC炎症表型(SCLC-I),在化疗中添加抗PD-L1抑制剂,易感性增加。但迄今为止,尚未观察到LCNEC分子亚型与ICIs疗效之间的相关性。由于ICIs免疫治疗对其他肿瘤类型(如NSCLC、黑色素瘤和肾细胞癌)的显著疗效,在LCNEC中研究免疫治疗,可能对改善预后至关重要。、2022年07月04日 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2022年05月22日 1057 6 17
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王朝霞主任医师 南京医科大学第二附属医院 肿瘤科 如果医生告诉您有肺部肿块,您可能会担心。然而,肺部肿块有多种可能的原因,包括健康问题,例如可治疗的感染或肺癌。您可能需要进一步检查以确定肺部肿块的确切性质,并且进行适当的治疗。 定义 肺肿块定义为肺中大于 3 厘米 (cm)的异常点或区域 。直径小于 3 厘米的斑块被认为是肺结节。 原因 肺肿块的最常见原因不同于肺结节。肺结节恶性(癌性)的可能性低于肿块。 1.恶性原因 在肺部发现的肿块中,大约 4-5% 是肺癌。诊断测试将确定肺癌的类型。 近年来,肺癌的治疗和生存率都取得了进展。在某些情况下,晚期肺癌(肺癌 4 期)几乎可以作为一种慢性疾病进行治疗。免疫治疗药物(第一个于 2015 年获得批准,现在有四种可用)有时可以为疾病最晚期阶段的人带来持久的生存。 肺癌目前是男性和女性癌症死亡的主要原因。老年男性的发病率一直在下降,但在不吸烟的年轻女性中发病率一直在上升。 即使从不吸烟的人也可能患肺癌,事实上,大多数 (约 80%)患肺癌的人不吸烟,他们要么以前吸烟,要么从未吸烟。至少 20% 的肺癌女性从未吸过一根烟。 来自肺部以外的恶行肿瘤也可能表现为肺部肿块,这些包括淋巴瘤和肉瘤。 癌症从身体其他部位转移(扩散)到肺部是肺部肿块的另一个原因。扩散到肺部的最常见癌症是乳腺癌、结肠癌和膀胱癌。 2.良性原因 有时肺肿块有非癌性原因,这些良性肿瘤不会转移,但有些会导致严重的健康并发症,可能需要定期进行监测和或治疗。 肺部肿块的良性原因包括: 良性(非癌性)肺肿瘤:例如错构瘤,这是最常见的良性肺肿瘤类型 肺脓肿:已被“隔离”并被身体控制的感染 AV 畸形:通常从出生时就存在的动脉和静脉之间的异常连接 类脂性肺炎 真菌感染:如球孢子菌病和芽生菌病 寄生虫感染:如棘球绦虫(包虫包囊) 肺动脉瘤:从心脏到肺部的动脉外翻在影像学检查中可能表现为肿块 淀粉样变性:异常蛋白质的堆积形成团块 诊断 1.问诊 你抽过烟吗? 你最近旅行了吗? 您还有哪些其他疾病? 您是否有任何医疗问题的家族史,包括肺癌和其他肺部疾病? 您是否曾在家中暴露于氡浓度升高的环境中?(氡是肺癌的第二大诱因。) 您是否有任何症状,例如持续咳嗽、咳血、气短、肺痛、肩痛或背痛,或者您有不明原因的体重减轻? 根据您的病史和体检结果,进一步的检查可能包括CT检查和/或活检。 2.CT检查 如果您在体检中发现您的胸部 X 光检查中发现肺部肿块,他们可能会建议您进行计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描以更仔细地观察肿块。这些检查可以帮助确定肿块的大小和位置。 正电子发射断层摄影(PET)扫描是成像研究,用来检测细胞的代谢活性。例如,在 PET 扫描中没有亮起的可疑区域可能是旧疤痕组织,而亮起的区域(显示新陈代谢增加的迹象)更有可能是恶性肿瘤。 如果一个人过去曾接受过乳腺癌、霍奇金病或肺癌的放射治疗,这些检查会特别有用——因为放射治疗可能会导致在 X 射线上看起来像肿瘤的疤痕组织。 3.支气管镜检查 如果肿块位于靠近大气道的肺部中央区域,则可能建议进行支气管镜检查。在支气管镜检查期间,医生将一根软管穿过您的嘴并向下进入您的支气管。该检查可以寻找大气道内和附近的异常情况,如果需要,可以进行活组织检查。也可以在支气管镜检查期间进行支气管内超声(通过支气管进行超声),以更好地观察肺部深处和相对靠近气道的异常。 4.穿刺活检 如果您的肺部肿块位于肺部的边缘区域,医生可能会建议使用穿过胸壁并进入肿块的针头进行细针活检以获取组织样本。 5.肺外科 有时可能很难通过针刺活检或支气管镜检查获取肺肿块中的细胞样本。如果是这种情况,可能会建议进行胸外科手术以获取组织样本。通过小切口和使用带摄像头的器械(视频辅助胸腔镜手术)或通过传统切口进入肺部(胸廓切开术)来完成。 6.肺癌的可能性 如果您有肺部肿块,最可能的诊断是肺癌,但有许多非癌性原因: 如果肺部肿块在成像报告中被描述为“毛玻璃”,则它更有可能癌变 钙化”的发现多见于良性肿瘤 如果肿瘤被描述为“空洞”,则它更有可能是良性的 吸烟史或从事与致癌物质接触的职业会增加肿瘤成为癌症的几率 治疗 肺部肿块的治疗取决于病因。如果它是原发肺癌或从身体其他部位转移到肺部的癌症,治疗方案可能包括手术、化学疗法或放射疗法。其他不太常见的原因,例如感染,可进行必要的抗感染治疗。 如果您有肺部肿瘤的相关问题或者困惑,请咨询王朝霞医生。2021年12月08日 2369 0 5
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张冬主治医师 北京积水潭医院 胸外科 简介 错构瘤是德国病理学家 Eugen Albrecht 在 1904 年首次描述的一种病变,通常是良性肿瘤,可能发生在肺、皮肤、心脏、乳房和身体其他部位。Hamartoma 一词源自“Hamartia”,希腊语中的“错误”或“有缺陷”的意思。错构瘤的细胞构成是起源器官中常见的组织成分的异常混合物,但器官结构通常不保留在病变内。 因此,肺错构瘤可被视为常见肺组织的良性畸形,包括软骨、上皮、脂肪或肌肉。它们是成人中最常见的良性肺肿瘤,但是它们在儿童比较罕见。这些病变通常位于外周实质,但在极少数情况下位于中央区。病变往往以与周围组织相同的速度生长。因此肿瘤对邻近结构的占位效应较小。 病因 从历史上看,没有发现肺错构瘤的特定危险因素。有研究描述了错构瘤恶变肉瘤的病变与特定基因组改变之间的关系,但目前没有专门设计用于早期诊断肺错构瘤的筛查指南。 流行病学 在成年人群中,肺错构瘤的发生率为 0.025% 至 0.032%。好发于50-60岁男性,男女比例约为4:1。尽管发病率不高,但仍是最常见的肺良性肿瘤,估计占良性肺结节的 77% 和孤立性肺病变的 8%。大多数错构瘤发生在外周实质中,大约10%的病变存在于支气管内。在儿科人群中,肺错构瘤非常罕见。 组织病理学 分为软骨发育异常为主的软骨型错构瘤和平滑肌发育异常为主纤维型错构瘤,这些肿瘤的组织学构成是成熟间叶组织(如脂肪组织、软骨、骨骼或平滑肌束)和纤维粘液样组织的混合物,每种成分的比例各不相同。它们是非侵袭性的、生长缓慢的结节性病变,有时在内部显示裂隙样含气腔,内衬呼吸上皮。根据发病部位不同分为周围型错构瘤和中央型错构瘤。 病史和体格检查 在成人中,大多数错构瘤不会产生任何症状,通常是偶然发现。根据病变的位置和大小,患者仍可能出现一系列不适,包括持续咳嗽或喘息、呼吸困难、咯血、干咳、肺炎、肺不张甚至气胸。出现症状的错构瘤可能需要手术切除。 影像表现及诊断 错构瘤通常是影像学上的偶然发现,可以模仿肺部恶性肿瘤。在胸部 X 射线检查或 CT 扫描上,肿块呈圆形或卵圆形且孤立存在,边缘清晰,偶见分叶但无毛刺,密度不均但无空洞,通常直径小于4厘米。病灶内钙化和脂肪常见,约30%存在钙化,约35%存在脂肪,钙化和脂肪可共存也可以单独存在。“爆米花”或“逗号形”钙化是错构瘤的特征性表现,偶见胸膜凹陷征,气管及支气管内错构瘤,多为管腔内膨胀性生长的良性过程,多不侵及支气管壁,增强扫描轻度强化(CT值升高多小于20HU)或无强化。MRI成像及PET-CT扫描也是有效的检查手段。当瘤体内没有脂肪成分及特征性钙化情况下,必须进行活检以排除潜在的恶性肿瘤。 图1 胸部CT扫描见左肺下叶类圆形结节,纵隔窗可见不规则钙化,呈爆米花样(白箭头),及类圆形脂肪密度灶(红箭头) 图2 胸部CT扫描发现左上叶前段孤立结节,密度不均,局部见脂肪密度,增强CT扫描结节未见强化。 图3 左肺门旁支气管外单发大结节,内见爆米花样钙化,支气管轻度受压,增强扫描局部见轻度强化CT值上升11HU。 图4 一名54岁男性因咯血就诊,胸部CT扫描见左肺下叶肺门旁直径约2.5cm大结节(A-C),与左肺动脉及左肺下动脉相邻,远端片状密度增高影(E.F)提示出血,穿刺病理证实为错构瘤,后因介入止血失败手术切除。 图5.1 一名56岁女性,既往吸烟15年,戒烟20年,因咳嗦气促行胸部CT扫描,发现纵隔右侧单发大结节,密度不均,CT值+10到-10HU。经胸腔镜切除纵隔肿物,病理(图5.2)提示为错构瘤。 图5.2 (A)软骨、脂肪、平滑肌和上皮组织(HE,x100);(B)软骨样、纤维黏液样、脂肪和平滑肌组织(HE,x100);(C)平滑肌和脂肪组织(Desmin,x100);(D)软骨样,脂肪,纤维黏液样,平滑肌和上皮组织(HE,x100)。 图6 一名65岁男性,颈部CT增强扫描显示气管内软组织肿块伴钙化,直径约2cm(箭头)位于气管近端。肿块基底较宽,紧挨着气管软骨的前部和左侧(箭头),闭塞超过三分之二的管腔。病理切片见错构瘤的软骨部分突出到气管腔内,错构瘤位于气管粘膜,并被完整的呼吸道上皮覆盖。 图7 一名26岁男性患者,运动后呼吸困难就诊。胸部CT扫描发现左主支气管肿块,术后证实为支气管错构瘤。 图8 一名70岁男性,行胸部CT扫描发现双肺上叶结节,左上叶结节位于支气管内。右上叶切除后病理证实右上叶结节为肺癌,左上叶支气管内结节行支气管镜活检,病理为错构瘤。 治疗 手术仍然是唯一可用的确定性治疗手段。在手术中,尽可能多的保存肺组织是首要目标。因此,摘除术和楔形切除术是最常见的手术选择,特别深的病灶、无法进行楔形切除术的多发、大病灶或严重粘附于肺门的病灶,采用根治性肺叶切除术或全肺切除术。为避免忽视潜在的恶性,一般建议获取术中冰冻切片。 鉴别诊断 遇到可能的错构瘤病变时,最重要的考虑应该是将病变与潜在恶性肿瘤区分开来,并排除潜在恶性肿瘤的可能性。排除恶性肿瘤后,在考虑孤立性肺结节的性质时应考虑其他良性肺部肿瘤,包括感染性肉芽肿、脂肪瘤、类脂性肺炎或肺乳头状瘤。此外,虽然 90% 是单独发生的,但肺错构瘤也可能与遗传综合征相关。多发性肺软骨型错构瘤被认为是 Cowden 综合征的表现。Cowden 病患者通常表现出多发错构瘤,表现为皮肤黏膜病变、内脏多发良性肿瘤和多种恶性肿瘤(包括乳腺癌和消化道恶性肿瘤)的风险增加。 预后 肺错构瘤患者的预后通常非常好。病变生长缓慢,如果症状存在且持续存在,手术可以达到治愈。恶变很少发生,如果患者遵守定期观察计划,很可能在早期得到诊断。 并发症 除了气道阻塞,以及随后的肺不张或阻塞性肺炎,肺错构瘤在极少数情况下被认为具有肉瘤转化的潜力。恶性改变的常见迹象是病变的快速增长和全身症状,如体重减轻、虚弱或疲劳。在组织学上,这种恶变可能并不明显,但可能存在肉眼可见的迹象,例如侵犯邻近组织或远处转移。已观察到编码高迁移率 A 组 (HMGA) 的 12q14 和 6q21 基因组异常的存在与肺错构瘤的发生之间可能存在关系。此外,据报道肺错构瘤患者的肺癌发病率是健康受试者的 6 倍,这使得遗传易感性发生恶变或随后发展为恶性肿瘤的可能性增大。2021年12月04日 1906 0 1
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 什么是囊性肺癌囊性肺癌临床上并不少见,年轻医师对该疾病的认识经验不足,很容易漏诊、误诊,由于其影像学与肺结核空洞及慢性肺脓肿等病变有相似之处,所以临床上常被误诊,甚至因此而延误治疗。 发生机制肺癌起源于支气管粘膜上皮,肺癌细胞沿肺泡或肺泡间隔生长,形成实性肿块容易造成肿瘤供血不足产生液化坏死,肿瘤浸润支气管,坏死液化组织经支气管排除后形成空洞。而对于癌性空洞的发生机制,理论研究表明,癌组织离开血管数微米即可发生坏死,但由于肿瘤血管极其丰富,肿瘤坏死一般不是因为缺少血管,而是由于肿瘤中央血管受压或破坏,癌性空洞是癌组织坏死并经支气管排出后形成的。 组织病理囊性肺癌主要是腺癌,约占80%,鳞状细胞癌是第二大常见亚型。还已经报道了极少数其他类型的肿瘤,如腺鳞状,神经内分泌和淋巴瘤。 多种潜在的组织病理学底物(例如,局灶性肿瘤增殖,纤维化,沿肺泡壁的鳞状肿瘤生长,肺气肿)与囊性肺癌的影像学特征有关,并形成固体成分,分隔、毛玻璃和囊性气隙。 形成机制囊腔空洞形成的最广泛引用的机制是“止回阀”通风。吸气时空气可以进入,但由于肿瘤细胞和纤维化,在靠近囊性气隙的末端气道被部分阻塞,因此在呼气期间无法返回。这导致囊性气隙的发展,持久性和扩大而导致。 形态分类I型:囊外结节 II型:囊内结节 III型:囊壁增厚 IV:多囊并局部软组织形成 小结随着囊性空腔相关病变的进展,类型之间经常发生转变,尽管囊性空腔相关病变经历形态学变化和演变,但它们可能被遗漏或误诊,所以我们在实际工作中,发现肺内囊性灶或者周边结节的形态发生变化的情况下就应该怀疑这个病灶可能是肿瘤,更主要的是我们对此类可疑病灶需要采取建议定期随诊的方式,不能遗漏此类病变。2021年10月27日 1415 0 2
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段亮主任医师 上海市肺科医院 胸外科 可能在日常生活中,很少遇见过肺上沟瘤的病例,大家对此了解甚少。今天就对这类疾病做一个简短科普,希望对您有所帮助。肺上沟瘤是什么?正常情况下,第一肋骨、锁骨下动脉会在肺充气的情况下压迫肺,形成一个生理性的凹痕,即为肺上沟。那么,肺上沟瘤,就是在肺上沟区域以上发生的肿瘤,这个位置位于肺尖水平,肿瘤容易外侵压迫臂丛神经、交感干及锁骨下动静脉,总体发生率不到全部肺癌的5%,但因手术难度大、且有特殊的临床表现、需要特定的手术方式及治疗模式,因此给与单独划分。来自费城的放射学家Pancost HK第一个详细描述了这类特殊的肿瘤,故也称Pancoast瘤,其主要病理类型为鳞癌占50%,腺癌和大细胞癌占其余的50%,小细胞癌则极为罕见。临床症状 该部位发生肿瘤后除了引起其它肺癌相同的症状,比如咳嗽、咳痰的症状以外,还可以引起神经压迫的症状。如果压迫了臂丛神经,会出现同侧的肩部和上臂内侧的疼痛,同时如果压迫了颈部的交感神经节,会出现同侧的Horner综合征,主要表现为同侧的眼睑下垂、瞳孔缩小以及同侧额部、面部没有汗,即交感神经受损的表现。由于肺上沟瘤属于周围型肺癌,要取得其病理学诊断相对困难。纤维支气管镜检查往往难以发现肿瘤及活检,文献报道痰找癌细胞的阳性率也很低。不过由于其临床症状的典型性,对于可能手术的患者,并不强调术前一定要取得病理学诊断的必要性。影像学表现表现为包括肺尖肿块(60%),单侧或不对称性肺尖胸膜增厚(“胸膜帽”,40%)和骨质破坏(25%)。注意胸膜帽的出现不一定都是肿瘤病变。治疗进展肺上沟瘤的治疗经历了单纯放疗,放疗+手术治疗、同期放化疗+手术治疗的不断发展。20世纪50年代起术前放疗+手术治疗开始应用于肺上沟瘤的治疗,此后几十年,一直被认为是肺上沟瘤的标准治疗方案。最初,所有接受术前放疗的患者手术完整切除率只有60%,5年生存率只有30%-40%,个别病例甚至能够治愈。但对于椎体、臂丛神经和锁骨下血管广泛受侵,纵隔淋巴结转移以及远处转移的病例,则为手术禁忌证。术前放疗加扩大切除联合应用的实施方法是先给予35~40Gy的放疗剂量,放疗范围包括肿瘤、局部胸壁和上纵隔,2~3周后如未发现远处转移,再施行扩大手术切除。术前放疗的目的在于缩小肿瘤范围,抑制肿瘤生长,以便更加彻底的切除肿瘤。之所以采用半量放疗剂量而不使用全量放疗,主要原因在于破坏肿瘤周边的癌细胞,使手术时可能播散的癌细胞缺乏再生的能力,在减少播散危险的同时又不损伤用于修复的正常组织,从而减少放疗和手术的合并症和危险性。自20世纪90年代起,同步放化疗联合手术治疗开始应用于肺上沟瘤的治疗,最新发布的几个前瞻性临床试验证明了术前同期放化疗+手术切除在治疗肺上沟瘤上的可行性和有效性。它可以提高病理缓解率、手术的完整切除(R0切除)率,及获得较以往更高的生存率。此后对于可手术的Pancoast瘤患者,治疗方案一般选择同步放化疗+手术。手术禁忌证:胸腔外远处转移、臂丛神经中干以上受累、椎管、椎鞘的受累、广泛的颈根部软组织及肌肉受侵、纵隔淋巴结转移和明显的心肺疾病者。手术并发症:脑脊液渗漏、Horner征及神经损伤、血胸以及乳糜胸。2021年09月01日 7259 2 7
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2021年08月17日 945 1 15
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