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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 窗外春光正好，万物复苏，一派欣欣向荣的景象，然而26岁的小朱却高兴不起来，正在艰难地做决定。最终，满脸愁容地来到华山医院陈善闻医生的诊室。小朱自述结婚两年以来，没有能完成一次性生活，而家里老人却在反复催促他们夫妻俩要小孩子，让小朱苦不堪言。 陈医生在问诊中发现，小朱的语言声音比较女性化，喉结不明显。在体查发现，小朱的腋毛和阴毛都略显稀疏，乳房无发育，阴茎明显较同龄人短小，最关键的一点——两个“蛋蛋”犹如黄豆大小！这引起了陈医生的注意，立马安排小朱抽血化验、精液常规、彩超以及勃起功能测定，结果显示小朱的促黄体激素（LH）和睾酮水平都明显低于正常值，FSH位于正常值下限,无精症,而且勃起硬度只有二级！睾丸大约只有3mL左右。 检查完以后，我问了小朱最后一个问题：平时，你的鼻子对味道灵敏吗？他连忙说：我平时都闻不到什么味道，所以吃饭也吃得不香，我妈总说我就是因为饭吃得太少才没别人长得快......说罢，小朱「咯咯」地笑了起来。可我却笑不出来了。 陈医生告诉小朱：“正常男性都有2个睾丸，成年男性睾丸容积大约为15-25mL，如果睾丸的容积<12mL，提示睾丸发育不良。睾丸里面被分割成100-200个小小的房间，医学上称之为“睾丸小叶”。每个“小房间”里都有2-3条细长的小管子，我们称它们为“生精小管”。这里是孕育精子的摇篮。生精功能便是睾丸的主要功能之一。” “睾丸还有另一个主要的功能——产生雄激素！我们熟悉的睾酮便是雄激素的一种！雄激素的作用可大着呢！它支配着精子的产生，刺激男性生殖器官的健康发育，促进并维持男性第二性征，促进蛋白质的合成，尤其是肌肉蛋白的合成，使男性显得更加雄壮有力，除此之外，雄激素还有一个非常重要的作用，那就是维持男性正常的性欲！” 家长要时刻关注孩子睾丸的发育，尤其是到了青春期，假如孩子的睾丸和阴茎仍然没有明显的发育，要及时到医院就诊。小小的睾丸需要我们精心地呵护，才能充分发挥它们的功能，为“性”福生活保驾护航。” 我们最终给小朱明确了诊断：特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）:卡尔曼综合征。陈医生详细地向小朱解释了治疗方案，也让小朱对未来的日子重拾信心。基于小朱两年不育现实,和患者及爸妈沟通后,给予垂体激素泵进行GnRh脉冲治疗。第一个月的治疗结果，查体发现睾丸容积已经居然增加了一倍达到6ml，阴茎长4.6cm，阴囊皮肤松弛，出现色素沉着。治疗两个月时，再次查体发现睾丸容积进一步增加到了9ml，阴茎长4.9cm。治疗3个月时，小朱的声音变得低沉粗犷，而且自己发觉已经能出现晨勃,复查精液常规有精子出生。到了垂体激素泵治疗6个月时，查体显示睾丸容积13ml，阴茎长6cm，精子基本正常,能正常性生活;已具备成年发育状态。治疗结果很不错。 科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。市场上目前只有两个产品获得药监局批准为GnRH脉冲泵，并正式进入临床应用，包括微创的火凤凰泵和凯联的茵诺泵。 通过了药监局批准的这两个GnRH脉冲泵产品，是同一个团队在不同时期的创新发明，尽管都是采用了微电机模拟脉冲方式，但是两者在产品性能方面还有了较大的区别。 ①适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。②原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。 ③起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。④生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。⑤GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。⑥GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。2022年05月08日
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 “没有性欲，无法生育”是卡尔曼综合征患者身上最醒目的标签。这种发生在下丘脑部位的遗传性疾病，最常见的症状是青春期不发育，长大后不能生育。因此，对于卡尔曼综合征患者来说，疾病是伴随着他们一生的噩梦。 一.卡尔曼综合征定义: 卡尔曼综合征是一种伴有嗅觉障碍的低促性腺激素性性腺功能减退症，是由于下丘脑激素分泌异常导致促性腺激素和性激素分泌减少，进而引起性腺功能减退的遗传异质性疾病。卡尔曼综合症的男性患病率约为1/8000，女性约为男性的五分之一，大多数患者在进入青春期时才被确诊。二.卡尔曼综合征临床表现：卡尔曼综合征患者由于下丘脑-垂体-性腺轴障碍，下丘脑不能正常分泌GnRH，致使脑垂体分泌LH和FSH减少，最终导致睾丸分泌睾酮(T)减少，进而引起性腺功能减退。男性患者临床表现为青春期雄激素水平低下，无第二性征发育，内外生殖器为幼稚状态。无胡须、腋毛、阴毛，无变声，阴茎短小、睾丸小、少精或无精。三.卡尔曼综合征治疗:科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。 对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。 (一)睾酮替代:对于暂时没有生育需求的男性来说，使用雄激素是最佳的选择。雄激素方便、非常有效，很容易实现患者长胡须或者整个肌肉形态的形成，产生第二性征等。 (二)促性腺激素治疗则是利用HCG（人绒毛膜促性腺激素）/HMG（人绝经期尿促性腺激素）来模拟人体内源性LH（黄体生成素）及FSH（促卵泡雌激素）两种促性腺激素诱导性激素产生，进而促进精子产生、卵泡发育等功能。 促性腺激素治疗可以在很大程度上帮助帮助患者恢复生育能力。因为垂体无法分泌促性腺激素，通过体外直接补充促性腺激素，可以恢复睾丸和卵巢的正常工作。 但是，促性腺激素治疗存在一定的副作用，例如促进人体分泌过多雌激素，导致男性乳房发育。此种方法需要长期肌肉注射，患者较为痛苦，难以持之以恒，且人工合成制剂往往纯度不够，不仅影响疗效，而且可能会带来局部组织的不良反应。 (三) GnRH脉冲泵:市场上目前只有两个产品获得药监局批准为GnRH脉冲泵，并正式进入临床应用，包括微创的火凤凰泵和凯联的茵诺泵。通过了药监局批准的这两个GnRH脉冲泵产品，是同一个团队在不同时期的创新发明，尽管都是采用了微电机模拟脉冲方式，但是两者在产品性能方面还有了较大的区别。 1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。 3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。4.生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。5.GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。6.GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。2022年05月07日772
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 卡尔曼综合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。这种疾病最初于1944年由卡尔曼描述，是一种具有临床及遗传异质性的罕见病，卡尔曼综合征多累及男性，发病率男性约为1:10000，女性为1/50000-1/60000，男女比例大致为5:1，大多数病例呈散发性。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。评估每10000男人中就有1人患有这种疾病，而这不幸的万份之一，恰恰是发生在生命最绚烂的青春期，无法深嗅玫瑰的芬芳。在百度贴吧“卡尔曼综合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔绝的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，声音清脆，一直到16岁，他没有像其他男生一样变得强壮而粗犷，没有花香也没有玫瑰色的梦，难以启齿，刻意隐藏，有时候仿佛看见折翼的天使，忍受孤独和不解，极度自卑，多次试图自杀……从全世界来看，这是个极为罕见的病症，但在这个贴吧里，却是那么多患者痛苦的共同经历或记忆。所幸的是，有一些人，被看见，被爱和关怀“治愈”。卡尔曼不是多难治愈的病，只是比较罕见，因为不被了解、刻意隐藏等原因，患者比较难以被发现和接受治疗而已。如果能重视早期症状，积极配合医生治疗，患者有很大机会正常结婚生育。其实，每个卡尔曼都有精神压力的问题，不妨乐观一点，父母是这个世界最神奇的魔术师，赋予每个生命自己独特的色彩，即使我们暂时没有嗅到玫瑰的芬芳，我们仍然能看到它开放的娇美，触摸到它的柔软。现在我和大家一起解开神秘的卡尔曼综合征：一.什么是卡尔曼氏综合征？卡尔曼氏综合征患者就是由于下丘脑释放促性腺激素释放激素减少，或者垂体促性腺激素对其不识别，而发生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅觉障碍；在了解这个疾病以前，我们必须明白几个概念：下丘脑，垂体，性腺，这三个有什么关系呢？举个简单例子：如果把人体比作一个工厂的话，那下丘脑就属于董事长，垂体属于部门经理，性腺属于一个生产部门；当有生产需要时，董事长下命令给部分经理，部门经理把指令传达给生产部门，生产部门就开始生产，当产品达到需要时，就会反馈给部门经理或董事长后发出停止生产的指令，从而维持供需平衡；卡尔曼氏综合征患者就相当于工厂里董事长失连或者部门经理罢工了，没有指令下达给生产部门，从而遇到了瓶颈。二.卡尔曼综合征的病因是什么，为什么还会合并嗅觉问题？卡尔曼综合征发病机制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素释放激素（GnRH）神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑，导致完全或部分丧失合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）的能力，继而引起促性腺激素分泌不足和继发性的性腺机能减退，常伴有嗅球发育不全，故导致嗅觉完全或部分丧失。早在1856年，西班牙医生AurelianoMaestredeSanJuan就已经注意到嗅觉缺失和性腺功能减退的联系。“远亲不如近邻”。原来，在胚胎发育时，掌管性发育的GnRH神经细胞和主司嗅觉功能的嗅神经细胞既是“邻居”，也是“童年的伙伴”，它们俩互相影响，结伴同行。由于基因的突变，导致贪玩的二位都没有回到各自家中。正常情况下，起源于筛状板的GnRH神经元前体在犁鼻神经和嗅觉轴突的引导下遵循复杂的迁移路线最终到达下丘脑并发挥作用。嗅球和嗅束发育障碍，会导致GnRH神经元不能正常迁移到下丘脑，GnRH合成、分泌缺陷，进一步导致垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素不足。这两种激素可以促进男性分泌睾酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，发挥重要生理作用。男性下丘脑-垂体-性腺轴，下丘脑分泌的GnRH作用于垂体前叶，诱导促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睾酮，促进睾酮生成和精子发生三.遗传方式卡尔曼综合征具有很强的临床表型异质性和遗传异质性。除了性腺发育不良和先天性嗅觉缺失或减退之外，不同基因型所对应的表型也不尽相同，即使同一基因突变所致的表型也有可能不相同。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。卡尔曼综合征可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。四.临床表现1.性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。患者的青春期会比同龄人晚，当年龄相近的人对异性开始感兴趣时，他还懵懵懂懂。2.骨骺闭合延迟，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。3.嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。不少患者反映，经过各种促进性发育的治疗后，嗅觉可以得到不同程度改善，提示促进性发育的治疗或许可以重塑嗅神经的功能。亚里士多德将人体的感官分为5种，即触觉、嗅觉、味觉、听觉和视觉。嗅觉似乎是最容易被忽视的感觉，但是它居然和性发育紧密相关。因此，对于那些有发育落后的青少年，如果同时合并嗅觉问题，可能不是你所想象的只是患有单纯性鼻炎那么简单，而是需及时就诊，以排除卡尔曼综合征的可能。4.相关躯体异常表现：卡尔曼综合征除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降、镜像运动（联带运动）、眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的卡尔曼氏综合征中发现。四.诊断“没有性欲，无法生育”是卡尔曼综合征患者身上最醒目的标签。这种发生在下丘脑部位的遗传性疾病，最常见的症状是青春期不发育，长大后不能生育。因此，对于卡尔曼综合征患者来说，疾病是伴随着他们一生的噩梦。1.男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。伴随嗅觉丧失的患者，拟诊断本病。2.有性腺功能减退症的临床表现3.应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。3.黄体生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睾酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。4.甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常5.鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育6.嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。7.骨龄落后8.GnRH兴奋试验表现为反应延迟:戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。9.染色体核型正常。建议应用二代基因测序的方法，筛查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鉴别诊断1、多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。2、体质性青春发育延迟：又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。3、营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。4、慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等，可致青春发育延迟。5、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4-10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能，将来可能会恢复到正常。同时，对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。7、儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。8、高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如特纳氏综合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；克兰费尔特综合征（Klinefelter综合征，典型核型47,XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。六.治疗卡尔曼综合征不可怕，治愈后能生育科学规范的治疗，卡尔曼综合征是可以治愈的，而且经过治疗，患者还能生育小孩，组建家庭，和正常人一样生活。对女性卡尔曼患者无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。1）雌孕激素替代治疗：可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前2年，间隔2～3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后应6～12个月随访1次。2）促排卵治疗：脉冲式GnRH治疗可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min；间隔2～3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险；可在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗。对于男性卡尔曼患者治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。(一)睾酮替代治疗1.IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睾酮注射剂125mg肌注1/月。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睾酮注射剂250mg肌注1/月；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。2.小于18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg1~2/日，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。3.口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物，有助于药物吸收。4.十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌肉注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。5.疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.随访：起始2年，2-3个月随访一次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。(二)HCG/HMG联合治疗1.适用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。3.剂量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。5.疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。6.疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。7.其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。(三)GnRH脉冲泵:1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。4.生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。5.GnRH脉冲治疗可以帮助患者：促进并维持第二性征的发育；恢复生育能力；改善成人生长激素缺乏；提高骨密度，预防骨质疏松；降低心血管事件发生风险的可能。6.GnRH脉冲治疗需要患者家庭具备一定的经济基础，而且使用该方案还有一个前提条件，患者的垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上，促进其分泌促性腺激素。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。(四)遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。(五)下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：约3%-20%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。诊断时，基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平，基础睾丸体积相对较大，是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。(六)常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。(七)心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。(八)睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。(九)HCG治疗隐睾和小阴茎：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊。很多指南建议，应在1岁之内行隐睾下降固定手术，以减少对睾丸生精功能的影响。在儿童，短期HCG治疗（500-1000IU肌注每周2次，3个月)可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。(十)男性用药注意事项：已知对上述治疗药物以及所含成分过敏者禁用；应在有经验的内分泌专业医生指导下用药，并遵医嘱定期监测相关激素水平和复诊。儿童禁用，青春前期男性应避免使用，以防止性早熟和骨骺早闭。口服十一酸睾酮应在餐中或餐后立即服用。应用十一酸睾酮治疗，还应注意肝功能损伤者慎用，治疗期间定期监测肝功能。另外，哮喘、有水肿倾向的心脏病、癫痫、高血压、肾功能不全、垂体瘤或肥大、甲状腺功能不全禁用。怀疑有垂体增生或肿瘤、前列腺癌或其他与雄性激素相关的肿瘤患者禁用。当出现严重不良反应时，应即时停药。虽然人类很多遗传病没办法完全治愈，但对于卡尔曼综合症患者来说，充分了解自己的病情，与医生积极沟通，根据自己的情况选择合适的治疗方案尤为重要。“有时是治愈，经常是帮助，总是去安慰”。关爱是阳光，知识是雨露，有阳光雨露，才能盼得玫瑰花开。2022年05月04日1244
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 在青春期，下丘脑通过脉冲式分泌GnRH启动发育，下丘脑＋垂体＋性腺轴协作完成青春发育，出现第二性征。也埋下了一个伏笔，那就是如果这个环节出现问题，就会发生青春发育的异常，这里我们就先来说说男性特发性低促性腺激素性腺功能减退症（IHH）。21岁的小军今年读大三，四肢修长，1米75的个头，看上去蛮魁梧结实的，而且生就一张娃娃脸，长得眉清目秀，皮肤白皙，说话轻声细气，慢声细语，正是女孩子心目中“白马王子”的形象，早有不少女孩向他暗送秋波，希望进一步交往，大胆的女孩更是主动表达爱意，惹得周围的男同学艳羡不已。但是，小军似乎对男女交往并不热衷，对女孩们的明示暗示一概“视而不见”，虽然也去约会过几次，但最终却总是不了了之，渐渐有人还发现他一年四季都穿长袖衣服和长裤，再热的天也把自己裹得严严实实，再进一步发现他总是偷偷地单独去厕所，从来不去公共浴室洗澡，令这位“白马王子”越发显得与众不同。然而，小军自有难言的苦衷，别看长得挺高大的，过了18岁别人都不再长高了，他还在以每年1cm的速度在长，却手无缚鸡之力；看上去挺壮实的，全身的肉却都是松松的，体育成绩几乎不及格。而且，嗅觉也出了问题，对气味一点也不敏感。更让小军郁闷的是，长这么大了，仍然没有青春发育，嘴唇上别说胡须，连茸毛都没有，没有阴毛和腋毛，也没有喉结，更让小军自卑的是，他的性器官仍然象幼童一样，睾丸才花生仁一样大小，而且经常会自动缩到肚子里去。他总是担心别人知道他的难言之隐后会象看待怪物一样的他，所以刻意装酷与众人保持距离，上厕所也是提心吊胆，怕被别人看到，平时总穿长衣长裤来掩饰，更不用说到公共浴室去洗澡了。心理负担也越来越重，怕与人交往，性格上越发显得沉默和孤僻了。其实，小军早在15岁时就发现了自己有些与众不同，但当时由于学业紧张，父母也觉得孩子还小，等个几年或许会自己发育，也就没去医院做检查。如今，小军还是没有发育的迹象，父母也不禁着急起来，于是前去就诊。经过医生仔细的问诊、体检、住院全面的检查，最后小军被确诊为患了一种叫“特发性低促性腺激素性腺功能减退症”的先天性疾病。男性特发性低促性腺激素性腺功能减退症（IHH），该疾病一般在男性患者发生比例是女性的5倍，据国内外的文献数据显示在男性的发病率达到了1/8000-10000，所以我们日常的男科门诊中也会遇到这类病人。由于主管全身内分泌激素分泌的“司令部”——下丘脑出现先天性的异常改变，不能正确的发布让睾丸发育分泌雄激素的命令，导致患者出现青春发育延迟，性幼稚，性生活不能以及不孕不育，而且体内长期缺乏雄激素会导致骨质疏松，糖尿病和心血管疾病，危害健康，影响寿命。而IHH的患者染色体是正常的46XY，其他的内分泌功能也都是正常的，从外表看跟正常人一样，甚至比常人更要长得高大，但是雄激素的不足令其没有强壮的肌肉，缺乏力量而变得外强中干。在此，也提醒有相关症状的病友，及时就医，以便及时干预治疗，从而获得最佳的治疗效果！2020年10月25日1824
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述卡尔曼综合征(KS)是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症，又称先天性性幼稚嗅觉缺失综合征，是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）中伴有嗅觉缺失或减退的一类疾病，也是一种遗传异质性的疾病。本病有很强的临床及遗传异质性，即临床表现差异很大，遗传基因多样，遗传方式种类多。这种性腺功能减退症归因为促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌缺陷。家族遗传性的约占KS总数的1/3，临床上散发性的KS占多数；其遗传方式有三种:X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。常染色体遗传的占89%，X连锁遗传占11%。男性发病率高于女性，女性的发病率约为男性的1/5。二、临床表现 本病除了生殖系统发育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征发育不良）、嗅觉缺失或减退外，还有头面部、手足部、皮肤、神经系统、心血管系统、泌尿系统及行为表（耳聋、色盲及联带运送）现异常。1.性腺功能减退 多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、无阴毛及无月经。2.嗅觉缺失或减退 完全性嗅觉缺失，部分患者仅表现为嗅觉减退。3.相关躯体异常表现 可伴有各种各样的躯体异常（见4）。肾发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。 4.本病的亚型 根据基因的定位、遗传方式及临床表现，可分为KS1~KS6六个类型。 KS1 单侧肾发育不良(30%~40%),联带运动（80%，指闭眼时口角向患侧运动，或口角运动时患侧闭眼，表现为眼轮匝肌与颧肌的联带运动）；生殖系统发育不良比其他类型更严重。 KS2 唇、腭裂（25%~30%）,单侧鼻软骨缺失、齿发育不全、胼胝体发育不良、虹膜缺损及掌骨融合等。 KS3及KS4无特殊表型。 KS5 耳畸形。 KKS6 肢体畸形与牙齿发育不全等。 三、关键知识点 本病的发病机制可能有以下几种。 1.外侧嗅束分支缺失导致导致嗅觉丧失。 2.下丘脑GnRH神经元缺失导致特发性低促性腺激素性性功能减退。 3.嗅觉轴突与嗅球之间缺乏主要的接触，导致嗅觉丧失。 4.新生儿期中枢神经系统损伤、缺氧等引起下丘脑与腺垂体功能减退，导致性器官发育不良。 四、临床诊断标准本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征发育不良、嗅觉缺失或减退。具体表现在以下几个方面。 1.性功能减退的表现 青春期性发育障碍、无第二性征或第二性征发育不良；女性乳腺不发育、原发性闭经；男孩勃起功能障碍、无精子或少精子症。 2.实验室检查 黄体生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睾酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。 3.非生殖非嗅觉表型 联带运动、肾发育不全、听力障碍、牙齿发育不全及唇腭裂等。 4.嗅觉测试 嗅觉缺失或减退。 5.磁共振成像（MRI）有嗅球缺失或发育不全者，排除下丘脑及垂体的器质性病变。五、鉴别诊断1.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH） 将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称特发性低促性腺激素性性腺功能减退症。因KS的嗅觉减退程度不同，有时不易区分KS和IHH，两者有不同的遗传背景和发病机理。2.体质性青春期发育延迟 GnRH异常，导致青春期启动时间较儿童正常晚，常有生长发育障碍家族史。表现为身材矮小，可有性腺功能减退。在18岁前有正常的青春期启动，最终可获得正常的性成熟；KS患者不会有正常的青春期启动。3.Klinefelter综合征 该疾病为染色体异常病，染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，青春期可有一定程度的性发育，二性征发育不全。染色体核型检查可予鉴别。4.Turner综合征 Turner综合征是染色体数目异常疾病，核型为45，X0。染色体核型检查可予鉴别。5.CHARGE综合征 该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，临床诊断KS时，要考虑有CHARGE综合征可能。六、遗传及遗传咨询（一）遗传方式本病遗传异质性大。随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遗传方式为AD/AR；成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遗传方式为AR；前动力蛋白2基因受体(PROKR2)定位于20p13，遗传方式为AD/AR；前动力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遗传方式为AD/AR；这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关，但仅30%的Kallmann综合征发病与上述基因相关。 还有发现了其他与KS的发病相关基因，如CHD7定位于8q12.2，遗传方式为AR；WDR11定位于10q26，遗传方式为AD；NELF定位于934.3，遗传方式为AD；HS6ST1定位于2q21，遗传方式为AD ；SEMA3A定位于7q21.11，遗传方式为AD。 （二）遗传咨询 本病以散发居多，很难评估再发风险。有家族史的仅为1/3，常染色体遗传（AD/AAR）约占89%，X连锁遗传约占11%。 产前诊断，在先证者明确在诊断的基础上，根据其基因突变的类型，对胎儿样本（绒毛或羊水）进行遗传学检查。七、治疗早期诊断早期治疗，效果好。男性KS患者的主要治疗方案有：1.雄激素 对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗。雄激素的治疗不能恢复生育能力。2.促性腺激素 促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药。3。GnRH脉冲治疗 当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。2020年08月09日4636
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李军良主治医师 医生集团-陕西 男科 近期治疗一位歪果患者，患有“卡尔曼综合征”，半年时间，从8个精子到500万的精液浓度，患者非常开心。和大家普及下这个罕见疾病。 卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。是一种具有临床及遗传异质性的疾病。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。 2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。 临床表现1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声），。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。 2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。 3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。 鉴别诊断1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 目前，一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）。因为KS的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和nIHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和nIHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和nIHH可能有不同的遗传背景和发病机理。 2、体质性青春期发育延迟 由于GnRH脉冲发放器活动延迟，导致青春期启动时间较儿童正常晚，多有生长发育延迟的家族史，临床表现为：身材矮小，同时有性腺功能减退。常在18岁前有正常的青春期启动，青春期过程正常，最终可获得正常的性成熟。而KS患者不会有正常的青春期启动。 3、Klinefelter综合征 该疾病为染色体异常病，典型的染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，玻璃样变性，青春期可有一定程度的性发育，但睾丸体积一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睾丸产生睾酮，故第二性征发育不全。但因下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。 4、Turner综合征 女性KS患者原发性闭经，需与Turner综合征鉴别，Turner综合征是染色体数目异常疾病，常见核型为45，X0；临床表现有原发性闭经，身材矮小，性幼稚，颈蹼、肘外翻、第4、5掌骨变短等。染色体核型检查可予鉴别。 5、CHARGE综合征 估计CHARGE综合征的发病率约为1/8500-12000。该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，而这正是KS的临床特点，故当临床上诊断KS时要考虑是否有CHARGE综合征可能。研究发现CHARGE综合征与CHD7基因相关。CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。 治疗：目前，对男性KS患者的主要治疗方案有： 1、雄激素：对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知，但是雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺早闭，影响患者成年后的终身高；需要提醒注意的是：雄激素治疗6月后，可停药观察，并重新评价下丘脑-垂体-性腺轴的功能，如单侧睾丸体积明显增大到4ml以上，内源性睾酮水平明显增高，则应继续停药随诊，考虑有性腺功能逆转恢复正常的可能性。 2、促性腺激素：促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，给药方式为HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌内注射。依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾酮水平达正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌内注射。研究表明：产生精子的中位数时间为7个月。男性乳房发育是HCG治疗常见不良反应。若调整HCG剂量，使血清睾酮维持在正常值下限以避免生成过多雌激素，可以避免乳房发育。 3、GnRH脉冲治疗：当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。2020年06月24日4623
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乔洁主任医师 上海第九人民医院 内分泌科 小刘已经结婚3年，因为不孕不育到辅助生殖科就诊，医生详细询问病史后发现，小刘的问题不仅在生育方面。经激素检测，发现小刘的垂体激素：卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平很低，睾酮水平基本在儿童的水平。因此，辅助生殖科医生把这位患者转诊到内分泌科。在内分泌科就诊时患者回忆说，在中学的时候，别的同学都有变声的时候，他还是声音比较尖细，青春期以后没有明显的变声，也没有喉结发育，毛发生长和阴茎发育都不明显。由于父母文化程度所限，没有引起足够的重视。中学毕业以后，小刘由于不喜欢运动且喜欢高能量饮食，体重增加明显。曾在当地男科医院就诊，间断服用了一些“十一酸睾酮”，自己觉得效果并不理想。近几年长期在电脑前伏案工作，体重增加近30公斤。婚后因为生育所需，才前来就诊。当医生询问小刘嗅觉如何的时候，他很肯定地说自己嗅觉不好，一直认为是“鼻炎”在作怪。难道“闻不出”和“不能生育”也有关系吗？针对这个问题，内分泌科对他进行了GnRH等激素的兴奋试验以及垂体和嗅球嗅沟的磁共振，发现他虽然垂体发育尚可，但是嗅球和嗅沟的形态有着明显的缺陷。至此，小刘临床可以明确诊断为卡尔曼综合征，通过分子诊断科的进一步基因检测，发现他存在相关基因FLRT3基因的大片段缺失。什么是卡尔曼综合征？对这种疾病的研究，可以追溯到1856年。当时，一位西班牙的病理学家在做病理尸体解剖的时候发现有一位40多岁的男性第二性征没有发育，睾丸很小，同时在病理解剖的时候发现他的嗅球非常小。西班牙病理学家把他的这种研究现象向医学界做了一个描述性报告；但没有引起广泛重视。直到1944年，美国遗传学家卡尔曼发现了三个家系，这些家系里的人都有嗅觉的问题，同时外生殖器不发育。目前，国际上还是以美国的这位遗传学家的研究为依据，把这种疾病称为“卡尔曼氏综合征”。人体的性别包括染色体性别、性腺性别和社会心理性别三个层面。刚出生的婴儿具有的初始性别，依赖于胚胎期的性激素分泌。人体的第二性征发育，则需要下丘脑-垂体-性腺轴的完整作用，而青春期的启动，需要司令部下丘脑的指令；确切地说，是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的脉冲分泌。如果这种下丘脑的神经元发育缺陷，会导致青春期的“开关” 不能打开，患者不会有自发的青春期发育，更不会有生育能力；而下丘脑的GnRH神经元的迁移往往伴随这嗅球神经元的迁移，所以卡尔曼综合征的患者往往伴有嗅觉的缺陷和迟钝。卡尔曼综合征虽为罕见病，发病率病并不低。女性患者主要为原发性闭经，青春期无乳房发育等；也有些患者会伴有唇腭裂或者先天性耳聋等情况，30%患者会有家族遗传史。也有部分患者仅仅出现第二性征的发育缺陷而嗅觉良好，这种情况医学上称之为“低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)”。卡尔曼综合征的诊断和治疗可喜的是，现在由于家长的普遍重视，多数患者能够在青春期前后来就诊，可以及时进行治疗和相关监测，大大改善疾病的预后。然而，作为成人内分泌科，我们也遇到不少像小刘这样的患者，耽误了治疗的时机；也有患者，在其他的专科医院辗转就医，被拟诊为”克氏征“，查了多次的染色体核型，但没有得到及时的诊治。有的患者间断采用性激素的治疗，虽然部分促进了性征发育，性腺发育和生育潜能的问题并没有解决。一些女性的卡尔曼综合征或IHH患者，可能仅仅采用了人工周期的治疗，使月经来潮，但对卵巢发育和未来的生育并没有帮助。值得注意的是，长期的性激素水平低下，除了容易导致体重增加，糖脂代谢紊乱和脂肪肝，还容易导致骨质疏松等问题，另外患者的心理发育也会受到影响。因此，对于孩子说“闻不出”的时候，家长请关注一下孩子的发育问题；如果孩子超过16岁，男孩没有变声，女孩没有乳房发育。月经来潮；或者18岁以后还在持续长高等；说明他/她的下丘脑-垂体-性腺轴出了问题，应该进行全面的内分泌功能评估。目前对于这类疾病，最好的治疗方法使用GnRH泵的治疗，可以使男性和女性患者完全有机会获得正常的生育能力；而采用hCG和hMG联合的双促治疗，对部分患者也有一定的疗效。这类疾病的MDT诊疗目前，由于医学各个专业的发展速度很快，每个专业对于疾病诊治的侧重点和理念也有不同。对于像卡尔曼综合征等疾病的患者，由于患者就诊年龄不同，多数患者往往不是在内分泌科首诊。这时，需要打破以往传统的“一对一＂诊疗模式，根据患者不同的年龄特点，在全面评估的基础上，明确这类患者是可以药物治疗的；而具体采用哪种激素的替代方案，需要根据患者的具体情况，垂体和性腺内分泌的储备功能等，进行全面衡量。经过长期的沟通和精诚合作，我院已建立了针对性发育异常的MDT团队；包括整复外科、泌尿外科、内分泌科、妇科、辅助生殖科、分子诊断科、超声科、检验科和放射科等等紧密合作，定期举办义诊及病例讨论，各科室的专家根据各自学科特长，协商讨论，共同为患者拟定长期治疗和随访方案，逐渐探索出适合性发育异常疾病的多学科诊疗模式。卡尔曼综合征和IHH也是属于性发育异常范畴的疾病，也是目前对于性发育异常，采用激素治疗效果最好的疾病。如果患者能够早期就诊，及时重视，相信在我院MDT团队的努力下，会有一个较为满意的预后。作者：乔洁 九院内分泌科文汇APP刊用2019年12月22日2582
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廖志红主任医师 中山一院 内分泌科 一个卡尔曼综合症病人问:是不是不管用泵治疗还是HCG/HMG治疗，都可能有遗传的风险，这个风险概率多大？如何尽可能地避免？答: IHH是一种遗传异质性的疾病，目前发现不到50%的IHH患者存在基因缺陷，越来越多的基因突变被发现与IHH有关。我们对该病的临床表现和基因异常之间的关系所知并不太多，检测到寡/单等位基因变异的个体，可以表现为多种临床表型，多数人表现为典型的IHH，即青春期第二性征完全不发育，或青春期第二性征部分不发育，不孕、闭经/月经稀少。也有些人检测到寡/单等位基因变异，但表现为男性可逆性IHH/KS（即青春期第二性征发育迟缓,经雄激素治疗，睾丸增大，但是以后在不用药物干预的情况下，睾酮水平正常）; 男性成年人后才发病的IHH（即青春期第二性征发育正常，过去有生育，但是成年后才出现中枢性不育），女性的原发性或继发性下丘脑性闭经，甚至个别人检测到寡/单等位基因变异，但完全正常的第二性征发育和完全正常的下丘脑垂体靶腺轴功能/生殖功能，但可伴有嗅觉减退。这说明IHH遗传基因外显度的不一致性。也就是说，超过半数IHH患者尚未发现有已知的致病基因，检测到寡/单等位基因变异的个体，也可能是轻微第二性征发育异常或少数青春期无第二性征发育异常/无不孕。IHH或Kallmann综合征都有遗传的风险，与用何种治疗方案无关，目前尚无风险概率的统计报道。我们认为，在IHH或Kallmann综合征患者（或其妻子）怀孕时，可行羊水穿刺，获取胎儿DNA进行检测，比对是否存在报道的缺陷基因，以协助判断胎儿是否可能亦患病，但此项目至今临床未常规开展，也并不能查出未知的致病基因。我们正在进行更多的IHH临床遗传学研究，致力于发现和鉴定新的致病基因，研究各种致病基因与临床表现型之间的关系。2013年04月05日9093
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伍学焱主任医师 北京协和医院 内分泌科 主持人：各位网友好，欢迎收看专家访谈，今天我们要跟大家谈一谈卡尔曼综合征，听到这个名字您可能会觉得比较奇怪，这是一种怎样的疾病，为什么会叫这样一个名字？为此我们非常荣幸请到北京协和医院内分泌科的两位专家来到访谈间给网友排忧解惑。首先请两位专家跟网友打一下招呼。伍学焱：病友们好。我是北京协和医院内分泌科的伍学焱。我是专门做性腺疾病，专注于生长发育、性腺的功能等方面的疾病。茅江峰：病友们好。我是协和医院内分泌科茅江峰大夫，我主要跟随伍学焱教授。协和医院内分泌科诊治的疑难杂症很多，除了常规的糖尿病、甲状腺以外，我们侧重点主要还是放在垂体、性腺有关方面的疾病。我们有一个团队专门对这方面的疾病进行研究和诊治。一、卡尔曼综合征是一种具有临床及遗传异质性的疾病主持人：首先请伍教授介绍一下卡尔曼综合征究竟是一种怎样的疾病，为什么会有这样一个名字呢？伍学焱：说起卡尔曼综合征，它的历史还很长。卡尔曼是一个美国遗传学家的名字。对这个病的研究，我们可以追溯到1856年。当时有一个西班牙的病理学家，他在做病理尸体解剖的时候发现一种疾病，这个病人在世的时候是不发育的，同时在病理解剖的时候发现他的嗅球非常小不发育。他是一个40岁的男性病人。他的睾丸也很小。当时把他的这种研究现象向医学界做了一个报告。大概到了1944年，美国遗传学家卡尔曼发现了三个家系，这些家系里的人都有嗅觉的问题，同时外生殖器不发育，整个第二性征不发育。随后又有人通过病理解剖证实了同样的现象：嗅球缺失不发育，同时第二性征不发育。现在，在临床上或者在国际上，都是以美国的这位遗传学家做的研究为依据，我们称其为“卡尔曼综合征”。卡尔曼综合征，实际上最主要的一点就是嗅觉不好，同时没有第二性征的发育。他们研究的最主要的是男性，然后我们发现，女性也有，但发生率远远比男性少。这就是卡尔曼综合征的由来。茅江峰：其实“卡尔曼综合征”这个病，本质上是由于下丘脑出现了问题。下丘脑和垂体没有发送信号给睾丸或者卵巢，所以男患者的睾丸工厂就没有生产雄性激素，也没有生产精子。临床主要表现为青春没有发育，长大后没有生育能力。女性因为卵巢功能没有发育，表现为第二性征不发育，月经也会受到很大影响，甚至不来月经。这是一类疾病，同时有的人合并有嗅觉异常。主持人：我们在网上也查了一些疾病的资料，我们看到这个疾病实际上是属于一种罕见病，它的发病率如何，与性别、家庭、遗传这些因素是否相关？茅江峰：这个病一般来说，在不同的地方人群报道发生率有点差异。权威的《威廉姆斯内分泌学》上的经典报道是千分之一，以前有的国外报道大概是八千分之一。我们现在综合一下，大概是五千个人里面可能就有一个这样的病人，当然女性病人更少，可能一万人两万人中有一个，相对来讲，男性多见，女性少见。和性别、家庭、遗传因素有没有关系？根据我们现在了解的知识来看，跟遗传可能是有一定的相关，比方说某个病人来看病，他会告诉我们，他的舅舅没有发育，所以就没有结婚，可能他还有一个亲戚一直没有来月经。但是大部分的病人，90%的病人到医院来就诊，我们详细询问患者的爸爸、爸爸的兄弟姐妹或者妈妈、妈妈的兄弟姐妹，都回答没有问题，所以这些病人，我们认为是散发的，父母没有病，兄弟姐妹没有病，而患者有病。主要有两个原因来解释这种现象：第一种解释，父母带有疾病的基因，但是并没有表现出来，即父母没有病，而孩子有病。第二种可能的解释，父母是正常的，而孩子本身的基因发生了改变。其他还有很多因素影响疾病发生。同样两个兄弟来就诊，在早期都表现为性征不发育。过了一段时间，一个孩子发育了，另外一个孩子仍然不发育。他们的基因是一样的，只不过还有很多其他的干扰因素或者影响因素，使他们的临床表现有很大的差异。伍学焱：刚才茅大夫讲的发病率差异非常之大，跟不同的统计地方有关系，或者说和人们对这个疾病的关注程度有关。关注它了，诊断出来的病人就会多一些，发病率就会相对来说从罕见病变成少见病。例如，在协和医院，这就是一个比较常见的疾病。在出门诊的过程中，遇到不发育的患者来诊都应该附带问一句，“你的嗅觉怎么样？你家里其他人还有没有嗅觉有问题？你的父亲、母亲这边有没有不结婚的情况？有没有结婚了后离婚的情况，或者说结婚了不生孩子的情况？有没有嗅觉异常？”你要反复去问，可能就会有一些病人被挖掘出来。主持人：刚才茅老师说外观正常的父母有可能生出来卡尔曼综合征的孩子，很多父母尤其是一些准爸爸准妈妈就会特别担心，我会不会生出一个这样患者的孩子来呢，在产前检查当中有没有可能筛查出这个疾病来？茅江峰：这个问题似乎难度很大，病人一般在生长发育过程中，到了五六岁以后才会发现阴茎偏小一点，到了十岁左右还没有发育，或者有些女性患者到了十六七岁还没有来月经，这个时候，他们才会到医院来就诊。很少有父母在怀孕的时候会考虑到将来孩子可能会得这样的病。根据目前来看，几乎没有办法或者很少有人做这方面的产前诊断。但是，如果说现在本人是一个患者，我们用药物进行了治疗，并且我们对他的基因情况也有所了解，病因是明确的，那么，可能通过羊水穿刺和基因检测，对下一代是否携带疾病基因，作出一个初步的预测。伍学焱：从理论上讲，应该是可以做得到的，但是工程量非常大，就好像你在一个字典当中要找某一个字一样。我们现在能够做到的、相对可行的是，这个病人他要生孩子，他可能把这些疾病遗传给他的孩子。爱人在怀孕期间（尤其是年龄比较大的高龄产妇，比如35岁以上），做一个绒毛或羊水穿刺，我们有的放矢地知道孩子可能在哪个地方有问题，就检测孩子的某个基因有没有问题。这样的话，就能够帮助她排除或者说诊断。如果明确基因有问题，这个孩子就需要慎重考虑。如果不是，提示这个基因没有问题，至少是没有像父母亲这方面疾病的健康孩子。因为这个病，很多患者是没有这方面征象的，所以要去查的话，工程量太浩大。前面茅大夫已经说过，大部分的病人，我们找不到遗传的原因。他的上代，或者说是他的父母是完全正常的，他的父母能够怀孕，也提示上一代基本不存在生育问题。但是，完全有可能孩子在怀孕过程当中发生基因突变等等，这种可能性是存在的。二、家庭成员有嗅觉问题和不发育的症状时需要警惕主持人：卡尔曼综合征实际有很多的临床表现，这个病需不需要和其他的综合征鉴别诊断呢？伍学焱：需要鉴别诊断，卡尔曼综合征主要特点是嗅觉问题加上不发育。人的嗅觉不都是一样的，有些人可能因为鼻炎而导致嗅觉不太灵敏，不太引起重视。另外一些人，本身的嗅觉就有问题。他们嗅觉的受损程度不一样。我们习惯于把一种症状归结为要么有，要么就没有。实际上，嗅觉的差异，跟考试一样，可以从0分—100分，得多少分的人都有。有些人只是嗅觉稍微减退一点，这样的人，实际上气味大一点浓一点也能够闻得到，不觉得他的嗅觉有异常。我们很难把这部分人嗅觉究竟是有问题还是没有问题区分开来。相对来说，第二性征不发育可以很容易被发现，但是嗅觉有时候单凭问诊很难准确判断，这时候就要借助于影像学（通过核磁），来了解嗅球、嗅束的发育情况。从理论上来说，如果说他的结构有异常或者是发育不好，那么可能他的嗅觉确确实实存在这个问题，但是有时候，也存在患者症状与影像学不符的情况。极少数人做核磁，发现他的嗅球发育不好，结果患者自己说嗅觉完全正常，极少数人也可发生相反的情况，所以有时鉴别起来还是很难的。若患者自诉嗅觉有问题，而影像学上没有问题，我们归因于其它原因，比如鼻炎或者嗅觉的感受问题等等。主持人：两位老师提到这种病有这样那样的表现，患者在生长发育过程当中出现了哪些症状需要警惕有可能是这种疾病？伍学焱：第一，如果说嗅觉有问题，要关注家庭的其他成员，父系或者母系这边（尤其母亲这边的相对来说比较多见一些），如果说他们也有的话，那么可能需要高度警惕，关注发育状态。实际上卡尔曼综合征最主要的一个核心是嗅觉的缺失和第二性征不发育，从本质上来说，是遗传、基因突变所导致的。这种疾病为什么同时出现嗅觉的异常？原来，在胚胎早期发育的时候，主管性腺发育的下丘脑促性腺激素释放激素细胞（即GnRH细胞），和管理嗅觉的嗅神经细胞，它们俩好比是同班同学，在回家的路上（即在细胞发育迁徙过程当中），需要一些蛋白质分子的引导牵引。当这些牵引的蛋白质功能发生异常，或由于它们功能的失常或者蛋白质的产生失常或者发挥作用失常，在发育过程当中，嗅神经细胞不能到达正常的位置，管性腺发育的GnRH细胞也不能到达一个正常的位置。于是出现了嗅觉缺失及第二性征不发育的临床表现。实际最主要的还是基因方面的问题。我们现在查的基因有非常多，将近有20种基因，可能会影响GnRH细胞顺利的回家。不同的基因可能有不同的特异性，我们目前正在对这方面进行研究。除了嗅觉的异常和青春发育延迟，还可能出现其他少见的情况，比如唇裂、腭裂、面中线的不对称、耳聋，还有联带运动（也叫镜像运动）及眼球震颤等等，还有一些甚至出现鱼鳞病，这些都是跟基因突变有关系。我们整个人体的发育过程，很多功能受到基因的调控，基因出问题，就像建房子时图纸出问题一样，房子就可能出现各种各样的情况。三、任何治疗的目的，都是让患者达到同龄人的发育状态主持人：如果确诊这种疾病肯定要治疗，什么时候几岁开始治疗是比较合适的？伍学焱：治疗分几个方面。一般说来，同龄的男孩子大概是在11-12岁开始正常的青春发育，这时候就应该使患者跟同龄人完全同步。内分泌疾病的治疗原则，就是替代治疗。正常人干什么你干什么。别人上学了，而你还在家睡觉，别人睡觉你上学，这样就不行。需要同步。在青春期前，比如四岁、五岁、六岁的孩子，很多患者会有隐睾，外生殖器很小。任何时候，我们只要发现他有这方面的问题，我们就可以考虑开始治疗。任何治疗的目的，都是使他赶上同龄人，跟他同龄人同步。别人有什么你也有什么，这是原则。茅江峰：以前我们的治疗，在男患者，一般要16岁以后才开始治疗，因为16岁左右，大家都发育了，你还没发育，那你就有病了。现在，随着我们对这个疾病的认识不断增多，有的时候，比方说五岁的时候，发现你嗅觉不好，睾丸很小，阴茎也很小，骨龄也落后，这些临床表现出来了，在密切监测下，5-6岁的患者也可以尝试着开始治疗。目的像伍大夫说的，让他跟上同龄人的发展步伐。国外有研究显示，刚出生的婴儿，如果说有基因突变或者有些其它的临床表现，如果诊断明确，可以很早的时候制订一个促性腺激素的治疗方案。例如，如果在出生的时候，促性腺激素水平很低，那么可能患儿一出生就基本上明确诊断了。有人提出，在出生后的一两年内就开始促性腺激素治疗。我们可能还不能够达到这么高的水平，但是从理论上来讲，这一段时间的治疗，可能对患者将来的精子生成、各方面的功能好转或者恢复，还是可能会有一定的作用。目前，关于新生儿时期是否需要促性腺激素治疗，尚无定论。伍学焱：最好的治疗就是，正常人怎么做你就怎么做，这个病是先天遗传性疾病。刚生下来的时候，正常的孩子有一个微小青春期，而患者可能就没有。由于微小青春期的时间很短，往往被忽略了。现在随着医学进步，如果说我们有很好的很方便的检测办法，能够从小时候就可以诊断并且开始治疗，可能效果会好的多。就像任何时候，该读小学的时候就读小学，该读初中的时候读初中。成年以后才开始治疗，就像60岁的人读小学，虽然也是可以的，但是总体来说不大好。主持人：刚才两位老师提到病人嗅觉有问题是非常典型的症状，这种疾病的患者都会伴有嗅觉的缺失或者减退吗，如果有嗅觉的问题应该怎么治疗？茅江峰：应该说大部分都是会有嗅觉的缺失或者减退。嗅觉是一个主观感受，有人造成一种习惯或者某样东西看多了，自然而然会有嗅觉的感觉，所以说这是比较主观的。有一部分病人，他的嗅觉是完全正常的，但是他存在性腺功能减退：表现为睾丸很小，大脑没有信号给睾丸，导致睾丸或者卵巢不发育。这些患者可以不合并嗅觉功能障碍。这类病人，我们其实叫做嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症。对于嗅觉异常，我们还没有特殊的治疗办法。有时候，伍大夫可能观察到一些比较少见的现象：病人在治疗过程中，他的嗅觉可能有点好转，原来闻不到的现在能够闻到了。个体之间会有所差异，但大部分患者的嗅觉一般来说不太会容易好转。伍学焱：嗅觉是否好转，可能跟嗅觉损害的程度有关系。有一些是部分性的嗅觉功能稍微低下一点，通过性激素治疗之后，他的嗅觉确确实实有恢复，比如闻不到气味现在可以闻得到。有一种理论认为，性激素尤其是雄性激素，可能对神经系统的恢复和神经细胞的再生、重塑有一定的作用。临床上确确实实经常能够看到一部分病人，并不少见，因为我们的门诊卡尔曼综合征病人有好几百例。我们在治疗过程当中，经常有病人告诉我们，他的嗅觉有进步，但是跟正常人比要差一点。四、三种不同的治疗方法可根据需求进行切换主持人：患者都关心的就是治疗的方法，经常在网上看到患者问“青春期泵”，这种治疗究竟是什么样的手段，可否治愈这种疾病？伍学焱：这类疾病的治疗，我们有各种各样的方案，首先第一步应该达到明显的青春发育，有第二性征，有结婚的能力，下一步才考虑结婚或者是找朋友，接下来才是生育问题。我们最常用的是三种治疗办法。第一种方法，就是用雄激素。对于男性来说，直接产生第二性征，用雄激素便宜、方便也非常有效，长胡须或者是整个男性的肌肉等等男性的体态，很容易实现。另外两种治疗方法，也能够解决这些病人的第二性征问题，更高的追求就是病人睾丸的长大、精子的生成、生育能力的恢复，这也是最高的追求。这两种治疗方法，其中一种是补充垂体的促性腺激素。正常人，下丘脑可分泌促性腺激素释放激素（GnRH），其可刺激垂体分泌黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），LH和FSH再作用到睾丸或者是卵巢，促进第二性征出现，及精子或者卵子的生成。这种疾病主要是由于GnRH分泌障碍导致的，从而引起级联反应，最终表现为不发育。故治疗上，我们可以直接补充促性腺激素。打个比方，你要想吃面条，可以通过劳动挣五块钱来吃这碗面条，或者我直接给你五块钱，你也可以吃上面条。我们临床上常用的促性腺激素，主要是从绝经女性的尿液当中提取，即绒促性素和尿促性素。这两种药物可以肌注或者皮下注射，浓度和提纯的工艺不一样。我们国家目前用的最多的还是肌肉注射。绒促性素，可模拟LH的作用，但是比LH多一个侧链，它在体内的半衰期比较长，故一个礼拜用两针基本上就达到我们的效果。我们可以从刚开始治疗就选用这种激素，也可以先用雄激素让病人有明显的男性化之后再切换到促性腺激素的治疗，这也是我们的方法之一。还有一种方法，就是所说的“青春期泵”，这个泵实际上就是一个机械泵，跟汽车一样，可以把它拿来作为警车或者其它的一些用途，实际上是一个机械原理，能够一个脉冲一个脉冲的给药。我们用的这个泵，学名叫GnRH泵，泵的储药盒内放上GnRH，前面已经谈到，我们的整个发育是从GnRH脉冲释放激发的，而这个泵就是起到人工GnRH神经核团的作用。我们现在临床上有一些经济条件比较好的病人在使用，发现效果也还是可以的。但是用这个泵的一个前提是，垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。我们内分泌疾病的另一个治疗原则就是终生治疗，因为器官的功能已经发生不可逆的损坏。故患者在达到生育后代的目的后，仍需要治疗，这个时候，就可切换到简单的雄激素替代治疗。现在有一个月打一次的雄激素，一个月左右能够维持男性的性功能、保护骨骼，但对生育无帮助。茅江峰：伍大夫刚才说，主要治疗有三种办法，这三种方法，根据患者的治疗需求，而进行选择。比如有的方案，打针次数多，花的钱也多一些，但效果不一样。治疗目的不同，如只是想做一个男人，暂时不考虑生育问题，那么雄激素治疗就可以了。如果你有生育需求，那么可能就需要一个星期打两针或者戴着一个泵。一般来说，大部分治疗效果都还是可以的，我们往往会治疗观察一个星期、一个月或者一年，有的时候，一个星期就能观察出有没有效果，有的治疗过程，可能需要一年才能够看到效果好不好，治疗过程的个体化差异很大。伍学焱：因人而异。五、家庭和孩子共同与医生合作坚持定期随访主持人：请问茅老师，这种疾病是否影响患者的智力和寿命？茅江峰：从目前观察到的情况来看，对智力几乎不影响。前面我们提到，大约20个基因可导致这种病的产生，有的基因可能同时会影响智力。极个别的人由于基因问题，所以智力稍微差一些，但并不是说，睾丸功能差会导致智力差，这是没有相关性的。一般来说，对寿命也不影响。雄激素偏低，可导致骨质疏松，会增加骨折风险。比如说长期的男性化发育不好，可能对自信心或生活质量产生一定影响。总之，目前没有明确数据说明，这类患者生命会缩短。伍学焱：也就是说除了极少数，这些人可能是基因本身就有对他智力的发育有一些影响，对于大多数的人来说，这一类病人的智力完全正常。这些人往往可能有点自信心不足。我们在这里呼吁，这一类病人要积极治疗，效果应该还是非常好的，他们完全可以在各自行业当中出类拔萃，做出很好的成绩，没有问题。主持人：刚才在访谈当中我们都提到这个病是比较复杂的疾病，父母和家庭在孩子的长期治疗当中应该注意哪些问题，如何才能做好随访工作？伍学焱：这种疾病是终身性的疾病，而且对于孩子的整个发育影响非常之大，这就需要家庭和孩子共同和医生很好的合作。在治疗的过程当中，需要定期随诊。孩子不一定愿意到医院来，尤其是长久的注射每周两次的促性腺激素，痛苦比较大，病人的依从性比较差。这种情况之下，家长跟孩子要做好解释要鼓励他，获得家人的支持，使他们尽量能够做到定期随访，这一点非常非常重要。因为治疗的过程，有点像煮开水的过程：要实现精子生成，需要连续的治疗，精子生成需要至少三个月时间，跟煮开水一样，中间中断了要重新开始，故这个过程要定期随访。主持人：刚才我们提到，很多都是一些还未成年正在生长发育当中的小患者，对于已经成年的卡尔曼综合征患者，他们治疗的目的又是怎样的？茅江峰：对于这类病人，治疗主要是两大目的，第一个目的，用通俗的话讲，就是让他们能够过正常的性生活，达到很健康或者很舒服的生活状态。如果要达到这个目的，那么一个月打一针雄激素或者把雄激素补充上就可以了。但如果到了20岁以后，有生育方面的需求时，就需要用促性腺激素治疗或者刚才提到的青春期泵治疗，治疗一到两年，效果最好的患者，可以在治疗后九个月或者六个月产生精子，效果差一点的，就需要两三年时间才有精子的生成。成年人有不同的需求，根据需求定治疗方案。也需要随访，三到六个月或者三到四个月就需要到门诊来随访一次。伍学焱：这些病人的治疗，实际上一方面要恢复他的第二性征，将来能够组建家庭，另外一个方面，有一个很重要的意义，就是针对他的个人健康。我们的生命，就好像我们生下来时在山脚下，随着我们逐渐的发育到了山的顶峰，到顶峰之后短暂停留之后就开始走下山坡。女性就会突然一下子好象蹦极一样掉下去，出现明显的更年期症状。而男性是一步一回头，雄激素水平逐渐下降。性激素除了跟我们的生殖、性功能有关系以外，还对我们的物质代谢、精神状态及各种各样的感受产生重要影响。治疗不仅仅关系他结婚不结婚或者是生育不生育的问题，还关系到他的肌肉有没有力量，他的身体瘦肉跟脂肪的比例以及骨头的密度。他的思想情绪也会受到影响。生活中，我们最常见的生理现象就是，正常的女性突然不来月经了，也就是我们常说的更年期，就会有明显的情绪变化，甚至会出现抑郁等等。所以说，性激素对我们身体的影响是非常大的，这些患者要做一个完全健康的人，我想还是需要把它补充到正常。六、坚持治疗可以接近或者达到正常人的生活主持人：访谈到最后请问两位专家，目前国内对于这种疾病是否有一些相应的政策或者说措施来保障患者的检查和他们的治疗。伍学焱：至于我们国家关于这方面疾病的政策好像还没有，但是卡尔曼综合征治疗，常用的国产的绒促性素、尿促性素等药物，都已经进入北京医保。 虽然国产的药物注射时可能有点疼痛，但是总的来说效果还是很好的，价格也非常便宜。只是医保的用药，只能开两周药量，比较麻烦一点。病人一般需要三个月到四个月或者到半年复诊一次，这样病人就需要经常到医院来开药，这是北京的情况。其它外地的情况我还不太清楚。在国外，实际上有很多像这种疾病，往往会有一些组织。 国内目前也正在向这方面靠拢，我们国内在网上有QQ群，我们这次来的主要目的，也是希望能够为国内病人做一点有益工作。茅江峰：协和医院内分泌科，我们对这类病人还是非常关心支持。主要体现在，一般来说，到协和医院挂号难看病难，但是对于这类病人，我们有长期预约号，这样每个星期四下午，专门留出半天时间为这些患者服务，他们看病很方便。例如，在这次看病时，就把下次需要检查的化验单都开完，那么三个月后，他可以周三做检查，周四下午挂号看病。这样做，既为他们节约了时间，也不必担心挂号问题。因此，我们对病人还是比较关心的。伍学焱：协和医院内分泌科性腺学组，对这部分病人进行长期观察随访研究。我们现在有三四百人像这样的病人，在我们这儿治疗达到了生育的要求。大概有六七年的时间，大概有50%—60%的人产生精子，有近20例已经生育孩子，这个数据会不停的变化。例如，今天没有精子，明天可能产生精子，今天他的夫人没有怀孕，明天就可能怀孕。在近期我和茅大夫有时候经常接到病人打来的电话，他的夫人怀孕了或者说他已经生下来一个孩子。关于这方面的治疗，我觉得还是充满希望的，当然我们还有很多工作需要去做。茅江峰：早一段时间在QQ群上跟网友聊天，网友说怎么才有20个生了孩子？我们需要澄清一下这个观念，有精子跟生孩子是不同的概念。有的患者才20岁左右，还没结婚，但有大量精子，这种治疗也算是成功的。治疗成败的关键点是，如果已经产生精子，可通过辅助生育的方式或者通过自然怀孕的方式，爱人都有可能怀孕。我们治疗产生精子的成功率有时候可能达到60%-70%，但是真正有生育的人数还是少一些。另外，网友还关心生下来的孩子是不是有疾病的风险。刚才我们交谈过程中已经明确，这个病大部分是散发的，所以以前很少考虑遗传问题。目前我们已经生下来的孩子里面，没有发现类似的疾病发生。当然，风险肯定比正常人要大，但并不是说生下来的孩子肯定没问题，这是第一点。第二点，最近我们在做一些基因筛查，如果定下来患者的某个基因有问题，而且我们可以评估基因缺陷的严重程度。那么，可能在你怀孕过程中，通过羊水穿刺，有机会明确下一代是否携带这个基因，这样就可以为下一代的健康提供更多的选择。第三点，现在科学研究还没有完全阐明：这个基因即使传给孩子了，也未必一定会有病，因为这里面有的病表现出来，有的病并不表现出来，就像患者的父母虽然携带这个基因，照样把你生出来，这里面还有很多未知的因素。伍学焱：我们现在广泛开展基因检测，基因检测的意义，是为了给这些病人明确基因诊断。还有其他的社会意义。我举一个例子，有一个山东的家庭，整个家系当中有15例病人，有一位女同志结婚很多年，但是始终不敢要孩子，她说如果生出一个不发育的没有嗅觉的，她感到非常非常恐惧。通过我们对他们家庭的家系这些人的基因检测，我们找到了他们家庭的基因突变，明确了什么地方出了问题。她非常幸运，她没有携带这个致病的基因。我们告诉她你可以正常生育，对她来说有非常重要的意义。主持人：最后请我们的专家为患者还有他们的家属讲几句话。伍学焱：关于卡尔曼综合征导致的青春不发育，我们现在有很好的办法。具体有三种办法，而且这些办法可以组合起来，可以相互切换，能够使患者跟正常人一样发育甚至使他们能够生育。尽管这些人嗅觉可能有缺陷，但是通过治疗，有一部分人能够有所恢复。这些患者，心智总的来说没有问题，只要他们坚持治疗可以过上接近正常人或者说正常人的生活，有他们自己的孩子，他们也可以为社会做出各种各样的贡献。伍学焱：在这里，要跟广大病友说一个通知，我们协和医院内分泌科性腺学组，在协和医院新的门诊楼，在4月13号上午，有一个以卡尔曼综合征为主题的病友会，我们这次的主题就是“医患共同携手，共创生命的奇迹”。谢谢。主持人：非常感谢两位专家来到访谈间为广大网友排忧解惑，也非常感谢广大网友收看本次节目，我们下期节目再见。2013年03月25日34566
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茅江峰主任医师 北京协和医院 内分泌科 此疾病为伴嗅觉缺失的低促性腺激素型性腺功能减退症，简称“卡尔曼综合症”。有时又称为“HH”。疾病的发病机制是下丘脑不分泌GnRH。因为下丘脑缺乏GnRH的分泌，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能正常启动青春期。与疾病相关的基因有：KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFR1)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)、前动力蛋白受体2基因(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)。约30％的患者可检测到上述基因。还有很多的致病基因并未发现。需要基因检测的患者，可到协和医院内分泌科找茅江峰大夫，开展收费的基因检测工作。我们的研究结果显示，存在明确基因突变的患者，产生精子的机会降低。临床表现：1、性腺功能减退：外生殖器幼稚，阴茎短小，隐睾或小睾丸。无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声。2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭。3、面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降。诊断：疾病的诊断基于：（1）男性>18岁，或年龄小于18岁但合并有嗅觉丧失；（2）性腺功能减退症的临床表现；（3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下；（4）甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常；（5）鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常；（6）嗅球、嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或不发育；（7）其他：骨龄落后，GnRH兴奋试验表现为反应延迟，染色体核型正常。治疗（最新进展）主要有以下三种治疗方式可供选择：1、雄激素：对于暂无生育需求的患者，可予雄激素治疗，可以促进男性化，促进阴茎增大，将来能够过正常的性生活。睾酮补充，可维持正常的性功能、骨密度。但雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺过早愈合；要定期复查睾酮水平。2、促性腺激素：如有生育需求，可选择促性腺激素治疗。药物能够促进睾丸产生精子。给药方式为 绒促性素 HCG 1000-2000U， 一周两次肌注，依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药。应该同时加用 尿促性素（HMG）75-150U 一周两次肌注。一般两种药品，混在一起，同时肌肉注射。治疗12个月后，可能产生精子，成功率60-70%。男性乳房发育是HCG治疗常见的副作用。 目前，北京协和医院内分泌科伍学焱教授和茅江峰医生，已经有了大量的治疗经验：有1000多位患者接受了治疗；有600多位患者已经产生了精子。有200多位患者已经让他们的爱人妊娠或产生了下一代（很多人生了二胎）。3、GnRH脉冲治疗：为目前治疗本病的最佳治疗方案。GnRH脉冲治疗，使用便携式输注泵，每隔90-120 分钟，皮下输注GnRH 10-30 ug，促进垂体前叶产生促性腺激素， 从而促进睾丸生长、睾酮升高、精子生成。目前我们的临床经验显示，GnRH脉冲治疗12个月80%患者有精子生成。协和医院内分泌科已经开展了大量患者的GnRH泵治疗，积累了大量经验。目前购买一个泵的价格大约3.6万；每个月的耗材加上药品大约需要1000元左右。一般的患者，通过一两次培训，就能掌握治疗技术，然后长期在家进行治疗，定期随访即可。可免除每周多次肌肉注射药物的痛苦。因为药物治疗更加符合普通男性的激素水平变化，因此产生精子的速度更快，睾丸的体积更大，精子数量更多，精子质量可能更好，疗效更加显著。10%的患者，在治疗3-4个月就能够产生精子。茅江峰医生的呕血之作，欢迎转载，请注明出处。2013年02月12日11699
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