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2023年08月16日
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胡小吾主任医师 上海长海医院 神经外科 帕金森病脑起搏器术后程控----胡小吾DBS手术只是这个疗法的第一步，后续的程控、药物调整、康复训练等措施，都对帕友的症状控制、生活质量改善有着重要的影响。其中程控更是直接影响了DBS对症状的效果和副作用的控制。因此，程控是手术后续最大的工作，涉及到电极触点、激刺模式、电压、脉宽及频率的选择以及药物的调整等（图45）。帕金森病病程长了，病情会变化，刺激参数和药物也要随着病情变化而适当调整。一、术后开机时间我们医院首次正式开机通常在术后1个月左右。术后早期通常有微毁损效应，表现原有帕金森病症状减轻，甚至不需要刺激。症状较轻时开机和关机差别不大，也不利于找最佳电极触点和刺激参数。帕金森病帕友通常都是年老体弱，术后体力恢复有个过程。过早开机，体力没有恢复到术前，也影响刺激效果。另外手术后早期，电极周围脑组织水肿，电极周围可能有气体间隙，电阻会大于正常。这些都导致刺激效果不稳定。术后1个月电极周围组织水肿消退，组织结构恢复正常，电阻趋向稳定，微毁损效应消退。这个时候开机更能体现刺激效果，便于寻找最佳触点，所以术后1个月正式开机比较合适。如症状比较重，尤其是严重震颤帕友，我们往往选择术后立即预开机，即选择触点，设定常规脉宽和频率，较低的电压刺激。把震颤等症状控制，有利于减轻痛苦，甚至有利于切口愈合、减少脑出血等风险，增强帕友康复信心。术后即刻预开机触点选择也有讲究，一般结合可视化程控技术选择效果最佳的触点开机。对异动明显的帕友，术后一般不建议即刻开机；如果即刻开机，选择高位（背侧）触点开机，有利于减轻异动。术后即刻开机只是一个临时性的预开机，暂时缓解一下症状，还没有详细比较各个触点的效果和副作用，也没有详细测试多大电压、脉宽、频率合适，到术后一个月左右还要详细测试，即正式开机。二、正式开机首次开机往往是帕友比较激动又是比较担心的时刻。激动是那么长时间忍受下来了，终于可以解放了；担心的是自己会不会没有刺激效果？其实有个平常心最合适，不要把DBS治疗帕金森病看得太简单，认为一开机什么问题都一了百了，但也不要太紧张，担心没有什么效果。开机通常在医院门诊进行，我院通常是在周三上午和下午开机，周四再观察一天。但如果有特殊情况，对有远程程控功能的DBS也可以选择在家开机，这次新冠肺炎疫情期间，我们就有帕友选择在家远程开机。开机测试是在没有药性作用下进行，这样才能看得出刺激效果。如果上午开机，早上就不吃帕金森病药物。但有的帕友不吃药寸步难行，所以也可以先吃药，到医院没有药性后开机。开机时我们要做一次全面评估、录像，评估没有药性时机器没有开时的表现，没有药性时机器开时的表现以及有药性时机器开时的表现。每根电极有4个触点可以选择，如果是双侧植入，有两根电极，一共有8个触点。每个触点对应不同刺激区域，不同刺激区域刺激可能有不同效果和副作用。开机时我们会检测每个触点的电阻，检查电路是否有问题。然后在没有药性作用下让帕友对每个触点，用同样的电压、脉宽和频率（如2.0电压，60μs脉宽，130Hz频率）刺激15-20分钟，观察效果和副作用，同时做好记录。效果和副作用一方面靠我们医生观察，另一方面，也是帕友自己体会。比较各个触点效果和副作用，找出最佳触点。最佳触点一侧可能是1个，也可能几个触点效果差不多，分辨不出哪个最佳，这个时候可以结合可视化程控技术选出最佳触点。在最佳触点上再选择不同电压、脉宽和频率，观察刺激效果，找到最合适参数刺激，即达到最好或者较好刺激效果的最小刺激参数。然后服用帕金森病药物，观察有药性时刺激开的效果和副作用，尤其是有没有异动副作用（开机后服药见第五章 术后调药）。初次开机后刺激参数选择要根据症状表现、刺激效果及有无刺激副作用而定，以选择最佳刺激效果的最低刺激强度为宜。初次开机刺激强度一般不易太大，通常选择单极刺激模式，电压在1.5-2.8V左右，脉宽60-90μs左右，频率在130Hz。如果有异动，电压会低一些。如果震颤明显，频率会高一点，如160Hz。如果冻结步态明显，频率会选择低一点，如120-110Hz，但刚开始也不易选择过低频率。过低频率，如60Hz，尽管对冻结步态可能比较好，但效果稳定性差。开机时要注意安全，开机后刺激一段时间有可能出现剧烈异动,甚至导致意外伤害。下面我们以丘脑底核刺激为例，介绍开机注意事项。如果术前服药后没有异动，开机后可以先按术前药量服用。如果服药后出现异动，美多芭和息宁等左旋多巴制剂应快速减药。根据异动严重情况，在异动症状消失后下顿美多芭和息宁服药剂量适当减小，如减少1/3、1/2或者2/3，甚至暂时不吃。如果异动不消失，可以把刺激电压或者脉宽降低，甚至暂时关机。如果开机后没有异动，不急于减药，继续服用术前剂量。药物和刺激有个磨合过程。过快把美多芭和息宁减下来也可能会导致抑郁等撤药反应。所以如果没有异动，建议待刺激参数和效果稳定1个月后再慢慢减药，在术后3-6个月减到位。如果术前服药后就有异动，开机后服用术前同样剂量美多芭和息宁，往往会加重异动。建议开机后首次服药剂量适当减少，如原来美多芭或者息宁每顿服1片，开机后每顿服1/2片。如果还是有异动，下一次服1/4片，甚至暂时先不服药。如果异动比较严重，除了减药外，还要降低刺激强度，如降低0.5-1V电压，把脉宽降到60μs。比如电压2.8V，脉宽80μs引起异动，可以先把电压降低到2V左右，脉宽降到60μs，观察15-30分钟，异动会缓解。如果观察较长时间后异动还没有缓解，可以继续降低电压，直至没有明显异动，症状控制又比较好为止。如果异动症状逐渐减退，但帕金森病固有症状复发，说明刺激强度降得太多，逐渐升高电压，或者增加药量，找到一个没有明显异动，症状又控制比较好的平衡点。丘脑底核刺激引起异动是最常见的刺激副作用。有的术后没有开机，但术后微毁损效应作用也引起异动，随着微毁损效应慢慢消退，异动也消失。异动可在开机后立即出现，也可能在开机后第二天，甚至更晚出现，这也是开机后需要观察的一个原因。即使术前没有异动，开机后也可能突然出现严重的大幅度动作异动，甚至对帕友安全造成危险，帕友和家属往往会非常紧张恐惧。其实不用恐惧，因为异动恰恰提示刺激到丘脑底核中心部位，提示定位比较准确，是最优点刺激，刺激效果敏感。如果异动十分严重，应立刻把脉冲发生器关机，并暂时停止服用美多芭和息宁等药物，以免发生意外伤害。关机后异动通常在数分钟或者数十分钟后会自行缓解。待帕金森病固有症状复发后再次以较低电压，60μs脉宽开机。如果是很小刺激强度，如0.5-1.0V电压，60μs脉宽，就引起明显异动，我们可以更换刺激触点，选择次优点刺激，即选择丘脑底核背外侧触点。丘脑底核背外侧刺激不易引起异动，甚至有明显抑制异动，但需要的刺激强度也略大。每根电极有4个触点，美敦力电极的触点编号，由低到高是0,1,2,3/4,5,6,7或0,1,2,3/8,9,10,11。品驰电极触点编号是1234/5678，景昱电极触点编号是0,1,2,3/4,5,6,7。电极植入的理想位置是电极最底端的触点位于丘脑底核中心，顶端的触点位于丘脑底核背外侧部。也就是，数字最小的触点位于丘脑底核中心，数字较大的触点位于丘脑底核背外侧。所以，数字较小的触点刺激较敏感，效果好，但也容易引起异动，使用的刺激强度也小一些。数字大的触点刺激不敏感，效果差一些，但越不易引起异动，甚至会抑制异动，使用的刺激强度也大一些。对一些病情复杂，异动明显的帕友初次开机也可以用交叉电脉冲刺激，即在一根电极上同时选择两个触点交叉刺激，位于丘脑底核中心的触点（编号较小）用较小的刺激强度刺激，以改善帕金森病固有症状，丘脑底核背外侧的触点（编号较大）用较大的刺激强度刺激，以抑制异动症。刺激效果不一定立刻显现，需要时间观察。有的帕友在开机当日刺激效果不明显，到第二天或者更长时间才显现，所以遇到当天效果不明显的帕友，也不要急，要分析原因，可以先观察。三、开机后程控途径帕金森病是随着病程延长，病情是慢慢加重的过程。病情变了，刺激参数也要随着改变，需要调整刺激参数。程控的途径有以下几种。（一）上门程控在最早期，帕友只有配备磁铁开关，帕友只能开启和关闭脉冲发生器，而不能调节刺激参数。当时全国手术例数都很少，对外省市、路途遥远的帕友，DBS公司技术人员在医生指导下上门到帕友家中程控。随着手术例数的积累，医疗行为的规范，也就取消了公司技术人员上门程控的服务。（二）医院程控一般都建议帕友到医院程控，这也是程控主要途径。我们医院有每周三、周四全天程控门诊，可以提前预约挂号就诊（详见第九章）。我们原则上不限号，程控费用只收门诊挂号费。对一些疑难帕友可以预约到病房程控。（三）自助程控目前DBS患者控制器都可以清楚显示刺激参数，帕友或者家属能在医生预先设定的安全范围内实现自助程控。自助程控对路途遥远、来医院不方便的帕友非常有用。对年轻的帕友来说，患者控制器操作学起来很方便，对老年帕友我们建议开机时有年轻子女陪同，一起熟悉患者控制器的使用。我们中心非常重视患者控制器使用的教育，让帕友或者家属了解程控基本原理，掌握患者控制器的应用方法，在家可以进行简单的自助程控。为了普及这方面知识，充分发挥DBS治疗效果，方便帕友，我们除了首次开机时详细讲解外，每年也定期举办这方面帕友教育活动。帕友或者家属有疑问，也可以在我们医生电话、微信和QQ文字、语音、视频指导下用患者控制器实现自助程控。在胡小吾好大夫在线网站健康号上有这方面教程，大家随时可以学习（见第九章）。值得一提的是，了解了自助程控，要避免两个极端。一是生怕调坏了，害怕调参数，这个好比买了一个功能强大的智能手机，当做黑白老人机在用，没有发挥应有的功能和效果。二是整天反复调或者刺激参数大幅度调，忽视观察忽视记录，最后把刺激参数调到很高，越调症状越重。我们讲的自助程控是建议帕友在有限的安全范围内微调，反对大幅度自己调整。（四）远程程控对路途遥远不方便到医院程控的帕友可以进行远程程控。帕友不出家门，通过网络，医生可以直接看到帕友，与帕友交流，医生根据视频和帕友感受，可实时调节帕友所有参数。品驰和景昱都有远程程控功能，但景昱的远程程控连接和操作更加方便。四、开机后程控方法程控是比较花时间的，首先要分析症状，通常在没有药性时调整刺激参数，观察效果和副作用，在新的参数刺激后，再服用帕金森病药物，观察服药后刺激效果和副作用。如果服药后有异动等副作用，再调整刺激参数或者服药量，直到没有药性时和有药性时刺激效果比较好并且没有明显副作用为止。（一）先分析症状的性质帕金森病术后所有不适可以分为四大类。1、帕金森病固有症状：如震颤、强直、动作缓慢、平衡姿势异常等，这些症状原先就有，后来慢慢加重，不服药时更加明显，服药后减轻。2、服药的副作用：如症状波动，表现晨僵，症状时轻时重，药性不规则。异动，表现不自主舞蹈样动作，扭动或者摇晃，服药剂量增大，异动更加严重。开关现象，表现药性一过症状就突然加重，动不了，到病情很晚期，甚至在有药性时也出现忽然能活动自如，又忽然动不了。这些药物副作用的特点在疾病早期是没有的，病程和服药时间长了，药物剂量大了以后出现。这些副作用的出现与服药时间和药物剂量明显有相关性。3、电刺激的副作用：如异动、肢体抽筋、麻木、讲话不清，舌头活动不灵活、头晕等。这些副作用的特点是手术前或者开机前是没有的，开机后出现，刺激强度越大，表现越重，把脉冲发生器关了，副作用就消失。4、其他原因或者疾病引起的不适：其特点是这些不适与帕金森病其他症状、服药及脉冲发生器开关都没有关联性。临床上这种情况也不少见，有的帕友甚至是感冒乏力，不知道有发烧，还认为是帕金森病引起，来医院程控都有。腰椎、颈椎问题引起的肢体无力、麻木、腰疼等症状更容易与帕金森病症状和刺激副作用相混淆。（二）对症处理1、帕金森病固有症状程控我们需要改变刺激参数，如电压、脉宽、频率、刺激触点以及刺模式（图45）。下面以丘脑底核刺激为例，简述一下如何程控。每个帕友用的电压、脉宽和频率可能都不一样，常用的电压在2.0-3.5V左右，脉宽在60-120μs左右，频率在60-180Hz左右。如果是单侧肢体症状，调整相应侧别肢体刺激参数。如果是双侧肢体症状，需要调整双侧肢体刺激参数。对头面部症状，很难判别是哪侧引起的症状。可以先调整一侧参数，看看有没有好转，如果没有好转，把参数回到原来，再调整另一侧参数。如果是震颤，往往通过增加电压或者频率就可以控制，如增加电压0.1-0.3V，或者增加10-30Hz频率。美敦力和品驰双通道DBS双侧频率是相同的，调一侧频率，另一侧频率也相应调整。景昱DBS双侧频率是独立的，可以双侧刺激频率不相同。如僵直、运动迟缓、无力等症状，通常也是增加刺激强度，如原来电压相对较低，可先稍微上调电压，如加0.1-0.3V；如果原来的脉宽相对较窄，可先稍微上调脉宽，如加10-30μs；如果原来电压不高脉宽也比较窄，也可同时上调电压和脉宽。对冻结步态和前冲步态，可降频率10-30Hz。频率减低了，冻结步态和前冲步态改善，但震颤、强直等症状又会加重，这时可以适当增加10-30μs脉宽或者增加0.1-0.3V电压，以保持刺激强度不变。刺激强度（功率）与电压平方成正比，与脉宽和频率成正比，所以刺激强度与电压关系最大。如果有不自主后退，可以增加刺激频率试试。微调后发挥作用往往需要一定时间，在家可以观察时间长一点，如几小时或者观察一天，同时作好记录。调整刺激参数时，品驰和美敦力DBS帕友可能会有短暂不适，属于正常现象，不要紧张。增加刺激强度也要掌握类似服药剂量的滴定原则，即找到最好刺激效果的最小刺激强度。增加刺激强度的同时也要注意有没有出现刺激副作用。如果有刺激副作用，需要降低刺激强度。如果降低刺激强度，治疗效果又不好，这时要找到两者兼顾的平衡点，也可以更换医生预先设定的其他程序组刺激或者联系我们。2、刺激副作用如果是异动、肢体抽筋、麻木、言语不清、舌头活动不灵、头晕等刺激副作用，先明确是哪一侧刺激引起的，把副作用相对应侧别的刺激强度降下来。如果是双侧肢体副作用，要降双侧刺激电压或者脉宽。如果是言语不清、舌头活动不灵活、头晕等副作用，不好判断具体是哪侧刺激引起的，还是双侧刺激引起的。先降一侧刺激强度，看看有没有缓解。如果没有缓解，把该侧刺激参数复原，降另一侧刺激强度看看。降低刺激强度可以通过降电压，如降0.1-0.4V或降脉宽如10-30μs，降到没有副作用，刺激效果又比较好为止。构音障碍也可以试试降低刺激频率。对处理疑难的异动帕友可采用交叉电脉冲刺激，即在丘脑底核中心（低位）和丘脑底核的背外侧部（高位）各选择一个触点同时交叉刺激，通常低位触点刺激强度低一些，改善运动症状，高位触点刺激强度大一些，抑制异动。3、帕金森病固有症状和刺激副作用难以判别的情况对某些症状，不用说是帕友，我们医生也很难判别是帕金森病症状还是刺激副作用、药物副作用？是刺激强度太大还是太小了？如讲话困难、音量低可能是帕金森病固有的症状，也可能是电刺激引起的副作用。如果是刺激引起的副作用，也不易判断是哪侧刺激引起，但通过以下方法可以鉴别。先降低一侧电压，比如左侧和右侧刺激电压分别是3.3V和2.8V，先降低左侧电压（通常左侧引起讲话困难更为多见），从3.3V降到2.8V，发现讲话没有改善，那么恢复原刺激参数3.3V，再降低右侧的电压从2.8V至2.3V。这时讲话如果有改善，那么可以确定是右侧电压过高引起的讲话困难，是刺激引起副作用。如果双侧电压降低都有改善语言，那是双侧刺激引起。如果电压降低，甚至关机，都没有改善讲话，那可能是帕金森病的固有症状，并不是刺激电压过高的副作用。除了电压之外，脉宽和频率对言语的影响也非常明显，我们也可以尝试降低频率或者脉宽来看看刺激对语言改善情况。DBS在改善震颤、强直症状的时候需要比较强的刺激，但较强的刺激又引起言语困难的情况也比较多见，所以帕友需要在治疗作用与副作用之间进行取舍，尝试寻找折中的平衡点。如果在调控过程中忘了医生的原始刺激参数，也没有关系，可以将该组的刺激参数恢复到医生设置即可。总之，对帕金森病固有症状和刺激副作用的程控，无非也就是“加法”或者是“减法”原则，到底是加法还是减法，要学会思考判断。如果判断不清，也不要紧，可以尝试“先加加”或者“先减减”，就能明确该加或者该减。如果增加了，症状减轻了，那就加对了。如果调反了，即加法做成减法，减法做成加法，症状会越调越重。明确是加法或者是加法后，到底加多少或者减多少，可以慢慢测试并做好日记。每次加或者减的幅度不要太大也不要太小，如电压加或减0.1-0.2V,脉宽加或减10-20μs，频率加或减10-30Hz。以较小的增加幅度达到效果最好，副作用最小为止。如果是药物副作用，减少药物剂量或者更换药物。其他原因或者疾病引起的不适作相应治疗。2023年08月16日131
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 屡获全球突破！国内帕金森新药在研进展如何？“无法治愈，不可逆转”，帕金森病虽然发现至今已有200余年，但目前依然是一种无法治愈的“绝症”。据调查显示，当前全球有1%-2%的65岁以上人群患有帕金森病，我国65岁以上人群的帕金森病患病率为1.7%，当前我国大约有帕金森患者300万人，但随着我国老龄化逐渐加剧，预计2030年我国帕金森患者将达到490万人。由于我国老龄化日趋严重，我国对于治疗帕金森药物的研发已经刻不容缓。幸运的是，近期国内药企在帕金森领域接连取得突破。01全球首款创新微球制剂，上市申请获受理近日，绿叶制药宣布其在研药物注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）上市申请已被中国药监局受理，并纳入优先审评。注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）适应症为帕金森病，LY03003是当前范围内全球首个用于治疗帕金森病的长效缓释微球制剂，该药物每周仅注射一次即可，是全球首个可以一周内持续产生多巴胺能刺激的药物。LY03003肌肉注射后显示出了显著的缓释制剂特性，7天内可持续并稳定的释放药物。此外，由于该药物浓度变化范围较小，所以产生的不良反应也相应减弱，一定程度上提高了患者的依从性。LY03003的上市申请基于其临床1期与临床3期试验结果，结果显示，LY03003是一种安全、有效的治疗帕金森的药物，能全面、持续的改善帕金森患病人群的症状，从而提高病人的生活质量。除LY03003的上市申请已被中国药监局受理外，近年来也有多款治疗帕金森的1类新药获批上市，下表1为笔者通过药智数据所整理的近10年获批用于治疗帕金森的1类新药信息。除LY03003外，国内帕金森领域接连取得突破。沙芬酰胺国内第一款即将获批的治疗帕金森的进口1类新药即沙芬酰胺，沙芬酰胺已于2022年04月27日在国内进行了NDA申请，预计今年即可获批上市。沙芬酰胺是一种针对MAOB的选择性抑制剂，其临床研究发现，沙芬酰胺可使“开启”期明显延长，而“关闭”期明显缩短。该药物曾被誉为是美国治疗帕金森病的重要里程碑，该药若能成功在我国获批上市，对于我国的帕金森患者也是意义重大。表1近10年全球获批的帕金森1类新药奥匹卡朋国内第二款即将获批的治疗帕金森的进口1类新药即奥匹卡朋，奥匹卡朋的NDA申请已于2021年03月10日获受理，但据药智数据显示，该药物至今还未获批。奥匹卡朋由Bial制药所研发，后授权给日本小野制药开发，用于治疗帕金森症，该药物于2016年在德国获批，2020年在美国获批。根据新闻稿报道，奥匹卡朋是第一种也是唯一一种获批的每日一次COMT抑制剂，可以有效减少帕金森患者的“关闭”时间，增加帕金森患者的“开启”时间，并且不会出现运动障碍。02全球首个，帕金森患者或迎来治愈曙光？近日，国家药监局正式批准了睿健医药帕金森新药NouvNeu001的IND申请，这是当前全球首个用于治疗帕金森病进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品。其实自90年代以来，国际上就一直在研究帕金森患者是否可以使用细胞替代疗法进行治疗，但进展一直比较缓慢。FDA于2021年1月才批准了第一个IND药物，即BlueRock的ESCs衍生药物MSK-DA01，该药物已于2023年6月28日完成临床1期试验，并取得了良好的临床效果。如今我国在帕金森领域也有了自己的药物进入了IND阶段，并且从已完成的药理药效试验和安全性试验结果来看，NouvNeu001的起效速度优于MSK-DA01。使用NouvNeu001治疗4周后，行为学功能即可得到了极大恢复，同时多项生理生化指标也得到了显著提升，而MSK-DA01需要在给药十二周后才可起效。细胞疗法近年来频频在各大疾病领域取得重大突破，如今在这种前沿的治疗技术加持下，帕金森这一疾病已经具有了可逆转的可能，或许多年以后帕金森完全治愈也将不再是幻想。除近期NouvNeu001获批临床外，国内其余帕金森新药研发状况如何？下表2为笔者通过药智数据所查询到的当前处于临床阶段的用于治疗帕金森病的1类新药。从中可以看出，目前获批临床的新药多以化药为主，生物制品仅有两款，除前文提到的NouvNeu001外，还有一款就是赛神（上海）医药的SNP201注射液，该药物也是近期刚获批临床。表2国内临床阶段治疗帕金森的1类新药SNP201注射液为一款α-突触核蛋白抑制剂，而α-突触核蛋白在神经元突触活性及胞内转运过程中发挥重要作用，与帕金森疾病密切相关的Lewis小体就是由α-突触核蛋白纤维化聚集而成的。对病人而言，减少α-突触核蛋白有望延缓或阻止帕金森的发病情况。03国内患帕金森人群持续增长，药物市场不断扩容据《中国帕金森病疾病负担变化趋势分析及预测》数据显示，2019年全世界的帕金森病患者已达到850万人左右，其中我国占据约284万人，占比33.37%，据世界首位。并且随着人口老龄化进程的加快，预计到2030年，我国帕金森病患者人数将达490万，占全球帕金森病患者总数的一半左右，这将对中国经济和医疗卫生体系带来沉重的负担。据头豹统计，我国2015年帕金森病药物市场规模为15.6亿元，2019年市场规模增长至27.1亿元，年复合增长率达到了14.9%。由于未来帕金森患者数量将会不断增多，这将带动药物治疗的需求，帕金森药物市场将持续扩容。此外，根据GlobalHealthData统计，当前全球患有帕金森病的人群已突破一千万，而2020年全球的帕金森用药市场规模也达到了45.64亿美元，预计2026年市场规模可达59.34亿美元，年均复合增长率为4.68%。由此可见，无论是国内还是全球范围内，帕金森药物市场都具有一定规模。尤其是国内，老龄化持续加重，帕金森药物年复合增长率近15%，都预示着国内帕金森药物市场将快速的扩增。04小结帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，并且随着老龄化的加剧，帕金森的患病率也在随之增高，并且当前不可治愈。而细胞疗法的出现让人眼前一亮，似乎帕金森病也出现了被逆转的可能。也期待未来出现新的治疗手段，为帕金森患者带来新的曙光。参考文献[1]https://www.luye.cn/lvye/view.php?id=1659[2]https://mp.weixin.qq.com/s/jrt5SSBmx6LrrSgMTSNzFQ[3]https://mp.weixin.qq.com/s/20W10-OI2fZbaVGfEPubKw[4]《中国帕金森病疾病负担变化趋势分析及预测》.[5]http://www.neurocrine.com/assets/Neurocrine-Biosciences-Announces-FDA-Approval-of-Once-Daily-ONGENTYS%C2%AE-opicapone-as-an-Add-On-Treatment-for-Patients-with-Parkinson%E2%80%99s-Disease-Experiencing-%E2%80%9COff%E2%80%9D-Episodes-.pdf2023年08月13日11633
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李卫国主任医师 山东大学齐鲁医院 神经外科 患者性别男性，年龄73岁，病龄十年。疾病类型：帕金森病。目前用药情况：美多芭一天共服用两片。目前主要症状：腰疼严重。想要咨询的问题：请问教授帕金森病引起的腰疼如何改善，谢谢李教授。患者男性的73岁，病史十年，今天怎么都是年龄比较大的患者，病史比较长，应该是63岁就起病，有十年的病史，现在就是美多芭一天一共总量是两片，没有其他的药物，单纯跟我讲了一个症状，腰疼的比较严重，引起的腰疼怎么来改善，想问问疼痛怎么来改善的问题。疼痛的问题是帕金森非常典型的一个症状，我还想给大家再再讲一下，帕金森病非常非常典型的一个症状，和帕金森相关的疼痛有内脏和骨骼肌相关的疼痛，我们现在主要是分类的，因为曾经有国外的学者，把帕金森相关的疼痛分成几大类，主要是骨骼肌的疼痛，神经根的疼痛，肌张力障碍的疼痛，周围神经性疼痛，最典型的，最常见的是骨骼肌疼痛，骨肌疼痛有腰腿疼，腰腿疼这是比较典型的，颈肩部的这种疼痛，这都是比较典型的，当然有时候合并神经根放射性的疼痛，比方说腰往下传，这种疼痛，典型的腰疼是我们要判断的，这种腰疼和药物是否有相关，是否相关性，就是用了药以后，这种腰疼的症状有没有改善。如果是有改善，我们可以比较简单的去判断它，它发病的机制和之前我讲的原理，多巴胺神经元的凋亡是有密切关系的，这是我们从影像学上可以看到，影像学上可以发现，在大脑区域颜色逐渐的变淡变浅，慢慢的开始在消失，可以用这个词来描述“在消失”。比方说我们是做手术吧，做手术我们讲打靶，经常会给大家举例子，打靶有十环八环，五环，或者脱靶，当你打靶的时候，有有靶可打，说明这合盘完整，你说，我能打到十环，但是对于患者可不一样，对于患者来讲的话，靶子越来越小，越来越小，为什么越来越小，随着疾病的进展，我的盘越缩越小，就像被虫子咬了一样，虫子吃掉一样，越来越小，你后期想做手术的时候发现，空间太小了，留下很小的一团，只剩下中间这一点点，而且不是像圆的，是不规则，也可能在圆形的靶子里边呈长条状的一个空间，没有可打的空间，所以后期的手术治疗效果不理想，尤其当患者退化到完全卧床的时候，或者说严重的这种幻觉，有迫害妄想，或者严重的认知障碍，痴呆的时候，几乎是靶子，这靶盘几乎残存，像虫子咬了一遍，你没有地方可以放，对医生就是无药可用，没有办法可以治疗，所以我还是建议，在疾病的进展中间有自己固定的特点，在合适的机会里边，当你靶子没有明显的缩小的时候进行手术治疗，患者可以得到最大的一个限度改善。除了药物治疗的话，我们会有一个用药顺序，首先我们会推荐左旋多巴胺制剂，美多芭和息宁来进行这种疼痛的这种治疗。另外，如果你觉得美多芭不足以覆盖你的疼痛的话止疼片就是对酰氨基酚，阿汀类的一些药物，或者或者些抗抑郁药，或者是肉毒素都可以进行，如果这些药物还改善不了的话，一些物理疗法，比如说按摩，这些理疗，或者是一些频谱仪、烤电等治疗都有助于改善，这个时候家属可以尝试摸一下患者的腰部，你会发现患者的腰部极其的坚硬，非常的僵硬，有的时候在门诊天天摸患者的腰，你再摸自己的腰，你发现自己的腰很软，腰部的肌肉很软，又是脊柱旁边的腰部很软，但是患者的腰部持续性的痉挛，就像腿肚子抽筋一样，你通过药物，通过止疼药不能缓解，通过理疗让他缓解，这是一个持续性的状态，这种情况怎么办，尽快的进行手术（DBS手术）。DBS手术能够明显的缓解身体肌肉的僵硬，缓解以后，僵直缓解了以后，对于僵硬疼痛的症状会有极大的一个改善，会有非常显著的一个改善，所以这就是一个治疗方案。在手术之前，我建议你可以先增加一些受体激动剂改善一下药效，比如说增加普拉克索，如果你胃肠道反应不是很明显的话，这个时候增加，药物治疗，从小剂量开始，如果药效改善不了，尽快的手术，因为年龄不小了，这时候我相信肯定也有相关的运动并发症病，冻结步态，夜间的翻身困难可能都会有，这时候我们不要再拖。2023年08月07日156
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 帕金森治疗的五大进展方向帕金森病因英国外科医生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）得名。他最著名的著作是《震颤麻痹论》（AnEssayontheShakingPalsy）——这是一份关于导致运动障碍的致残状况的临床记录。帕金森病于1817年首次被描述为一种神经综合症。但早在公元前1000年，就有古印度文献和中国资料记载了类似是帕金森病的症状。为这种疾病命名的法国神经学家让-马丁·夏尔科（Jean-MartinCharcot）得出一个结论，帕金森病与其他颤抖性疾病特别是多发性化症有所区别，因为他发现并非所有帕金森病患者都会出现震颤症状。临床上，在患者确诊帕金森病后，需要开始治疗手段的介入。其中一种常见药物是夏尔科的植物类镇静药物苦参胺（hyoscyamine）。这是一种抗胆碱能药物，可以阻止中枢神经系统（CNS）中神经递质乙酰胆碱的作用，用于控制震颤和减轻肌肉僵硬。随后在20世纪，随着突破性的药物左旋多巴的问世，以多巴胺为基础的治疗也开始受到关注。作为多巴胺的临时替代品（帕金森病患者体内多巴胺水平会下降），左旋多巴能够缓解由该疾病引起的运动障碍。但该药物的副作用也同样受到关注，除了已知的恶心和头晕等症状，长期使用该药物还可能引发运动障碍。多年来，随着深部脑刺激在治疗研究中的关注度越来越高，手术也成为了一种可行的治疗帕金森病的选择。然而，帕金森病影响着全球约1000万人口，并且预计患病率在未来20年内将翻倍，目前对治疗措施的需求是尚未得到满足的，研究人员正在努力寻找解决方案。在一些新的治疗研究中，以下五项帕金森病研究中的进展，它们可能会在治疗研究中带来变革。#01聚焦超声波：一种新型治疗帕金森病震颤的疗法聚焦超声波技术正在成为炙手可热的技术，近期的一些进展也备受业界关注。其中北卡罗来纳大学教堂山分校医学院（UNC）的研究人员领导了一项临床试验，该试验证明了聚焦超声波技术可以改善帕金森病患者的运动障碍。这种疗法旨在解决帕金森病患者中可能出现的不自主运动。这些不自主运动包括面部、手臂、腿部或躯干的抽搐、抽动、扭转或扭动等，通常出现在长时间服用左旋多巴（一种可以增加大脑中多巴胺水平并减轻病症症状的口服治疗药物）的帕金森病患者身上。试验中，北卡罗来纳大学教堂山分校医学院（UNC）的研究人员评估了94名帕金森病患者，发现75%接受聚焦超声波治疗的患者在治疗完成后约一年时间内仍然保持着积极的疗效。除了改善运动功能和减少不自主运动外，该疗法还免除了手术的风险，因为该治疗过程无需切口。在此之前，临床上常为帕金森病患者进行的手术包括丘脑切除术和苍白球切除术。这些手术会对患者的丘脑或苍白球区域造成损伤，特别是对经历震颤（影响80%帕金森患者的一种不自主运动）的患者。佛罗里达州马库斯神经科学研究所的功能神经外科专家JuliePilitsis表示，这些手术会在丘脑上切开一个口子，从而对大脑造成损伤，相比之下聚焦超声波等方法就越发具有吸引力。“聚焦超声波技术不是在大脑中植入某种东西，而是只需进入磁共振设备（MRI）……也就是说，患者不需要进行开颅手术了。”JuliePilitsis说道，“对于那些年纪较大的患者来说，他们不愿意接受手术，我完全理解。”#02深度脑电刺激联合基于疗法为帕金森病治疗取得进展1997年，深度脑电刺激（DBS）开始被用于治疗帕金森病震颤。该方法于2002年获批用于治疗帕金森病晚期症状，并于2016年再次获批用于治疗较早期的症状，适用于那些运动症状完全依靠药物控制的患者。最近，DBS因与作为干细胞疗法和帕金森病基因疗法的联合而受到了广泛的关注。一些研究甚至考虑将基因疗法与DBS结合使用以补充大脑中的多巴胺水平。据JuliePilitsis表示，在未来，干细胞疗法和基因疗法似乎对帕金森病的治疗很有希望。“我们目前看到的技术仅仅包括电流或超声波等。但是随着时间的推移，这些工具将变得越来越先进。”JuliePilitsis说道。DBS的工作原理类似于起搏器，通过植入的电极刺激大脑的特定部位。JuliePilitsis解释了定向导联的重要性，这些导联旨在通过更精确地诱导刺激来扩展DBS的功能。“这真的非常有帮助，因为这样更容易为患者编程并减少副作用。”她说道。然而，相对于传统的DBS导联，定向导联的定位更具挑战性。JuliePilitsis目前的研究将评估其有效性的程度。与此同时，加州大学旧金山分校和俄亥俄州立大学的研究人员在2021年公布了一项研究，该研究旨在通过基因疗法如何解决芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏的问题。AADC是一种罕见的遗传性疾病，其特征为多巴胺和血清素的合成不足。该试验研究了表达AADC病毒载体的安全性和有效性，结果显示接受该疗法的七名儿童参与者的多胺代谢增加，眼球危机运动（一种表现为眼球痉挛运动的情况，有时会在帕金森病和帕金森症中出现）得到缓解。因此，AADC缺乏的基因载体输送被认为在增强运动功能方面是有效的，表明其治疗帕金森病的潜力。#03新研究发现肠道菌群与帕金森之间的联系美国阿拉巴马大学的一项研究发现肠道菌群与帕金森病的发病之间的联系。该研究由该校神经病学系的教授HaydehPayami领导，这项研究共检查了菌群中的257个物种，得出有30%的菌群与帕金森病有关联的结论。“我们发现多种机制与帕金森病相关，但我们不知道它们在肠道内如何发生，而且是哪一种菌群起了作用。”Payami说。研究人员还在在相关研究中观察到了一系列的变化：帕金森患者的肠道菌群中，类似双歧杆菌、龋齿放线菌和变异链球菌等细菌数量增加了六倍，而Wexlerae拟梭菌和肠道玫瑰花杆菌则明显减少。尽管神经退行性疾病和肠道系统之间的关系先前已经被证明，但这项研究则为肠道菌群如何影响帕金森病提供了更广泛的视角。“这是令人兴奋的研究，因为微生物组学是一个新兴但发展迅速的领域，尽管其资源、方法和工具是最先进的，但它仍在发展中。”Payami表示，未来将有更多的工具帮助探究帕金森病的起源，并尝试操纵菌群以阻止病情的发展。#04AbbVie候选药物遇到阻碍，但可能是一种畅销药物吗？美国制药公司AbbVie的候选药物ABBV-951由卡比多巴和左旋多巴前体药物组成，因其治疗帕金森病晚期患者运动波动的潜在能力而引起轰动。该药物于2023年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）对新药申请（NDA）的完整回复信（CRL）。尽管FDA尚未批准该候选药物，但与其他左旋多巴药物相比，ABBV-951在临床试验中效果显著，患者没有出现疾病困扰性的运动障碍。ABBV-951候选药物旨在通过24小时持续皮下注射卡比多巴和左旋多巴，以替代大脑中的多巴胺，因此该药物将用于治疗有高度需求的患者。AbbVie计划很快重新提交申请，该候选药物的用药灵活性也受到业界好评。分析公司Clarivate的《2023年受关注药物》报告中曾指出，ABBV-951“可能成为那些不符合DBS手术资格或不希望接受手术的患者的替代方案”。#05里程碑，NADPARK试验显示帕金森患者中NAD代谢有所改善由Bergen大学教授CharalamposTzoulis领导的一项最新研究表明，口服尼克酰胺核苷（NR）可以增强帕森病患者的NAD代谢。该实验为NR治疗帕金森病提供了鼓舞人心的证据。这项名为NADPARK的研究旨在确定通过摄入NR（一种NAD前体）是否可以增强帕金森病患者大脑中NAD的代谢。NAD是一种负责维持细胞稳定的代谢物质，而在帕金森病患者中通常缺乏该物质。“我们认为增强大脑的NAD新陈代谢，可改善帕金森病特有的多种症状，例如线粒体功能障碍、DNA损伤、表观遗传异常和神经炎症。此外，我们推测NAD的补充也可以优化神经元代谢并加强神经元，从而使它们对与年龄相关的应激和神经退行性疾病具有更强的抵抗力。”Tzoulis说。Tzoulis表示结果“非常鼓舞人心”，并指出NR为“帕金森病潜在的神经保护疗法，值得在更大规模的试验中进一步研究”。为了进一步了解NAD补充疗法调节帕金森病进展的程度，NOPARK还在进行II期研究。Tzoulis表示，如果试验成功，将是向开发受监督药物以治疗帕金森病迈出的一步。“目前没有能够延缓或阻止帕金森病进展的治疗方法。因此，患者将面临逐渐残疾和早逝的命运。如果NAD补充被证明对帕金森病具有神经保护和疾病修复作用，将在该领域引起革命性变化，并首次让帕金森病的改善预后甚至治愈成为可能。”Tzoulis说。“这对患者、科学界和整个社会来说都意义重大。”2023年08月06日7840
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张勇主任医师 天津市安定医院 心境障碍科 啊，另一个问题就是关于服用德巴金啊，氯氮平腿啊，抖这个腿抖啊，确实我们发现啊，是两个问题，第一个要看他是不是有焦虑的症状，有的人焦虑，他一说话就手也抖，腿也抖，诶安静的时候他就不抖了啊，或者一个人在候就不抖了，有事的时候他就抖的厉害，那显然是个焦虑，但是我们也同时发现服用德巴金的人也会出现震颤，那这个时候你就要查德巴金的血要浓度，第二要查他的啊血细胞啊，血常规要看有没有引起粒细胞的变化，因为德巴金虽然浮两例并不达1000，但是对一些敏感的人也会震颤，如果情绪稳定的基础上，如果不是焦虑的情况下，我们德巴金能不能减一点，比如说我们能不能吃成一片半甚至一片，但是前提不要让它复发了，这是我们的一个啊结论，氯氮品不会引起他这个腿豆。 好，我们来看另一个是。2023年07月29日60
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 目前，西医西药依然是治疗帕金森病的主要方式。一些比较常见的抗帕金森病药物如美多芭、森福罗、安坦、金刚烷胺、左旋多巴、息宁、珂丹、泰舒达以及溴隐亭等等。治疗帕金森病的西药比较多，但是患者通常都需要终身服用药物，因此合理、正确的药物治疗方法，才能将效果发挥最大。1、个体化用药：针对不同患者的症状和病情，进行个性化的治疗方案和药物调整，以达到最佳疗效。2、合理用药：避免不必要的药物使用，同时避免药物的滥用和过度使用，以保持药物疗效的高效和长期。3、定时用药：药物需遵从医师的建议按时按量服用，不得随意停止或加大药量。4、智能用药：利用现代科技智能化设备，如智能药盒、药服提醒APP等，提高患者对药物的服用准确性、及时性和规律性。5、中西药结合：中医学认为帕金森病是“气滞血瘀”的病症，因此可以结合中药治疗，如活血化瘀、祛风止痛、补益肝肾等，提高疗效。2023年07月22日193
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 帕金森治疗有哪些误区帕金森病是中老年人的常见病，但由于帕金森的病因至今没有明确，所以治疗误区很多，不断有患者走弯路、吃错药。但是许多患者仍旧急功近利，大剂量不按规范的吃药，或者轻信他人进行不规范的手术，错失了最佳治疗导致他们生活质量急剧下降，从而造成极其恶劣的后果。其实，只要治疗方法合理，便可以取得长期满意的效果。日前，由国内多位帕金森领域顶级专家共同参与编写的科普版《帕金森病治疗指南解读》正式出版。从此中摘取以下片段，希望能帮助更多人认识帕金森病，走出治疗误区，为健康赢得主动权。怎样选择合理的正规治疗、少走弯路是医患间最关心的问题之一。从临床诊疗中发现，目前人们对于帕金森病治疗普遍存在的七大误区：误区一误区一：一发病就该吃药帕金森患者不是吃几个疗程药后症状缓解就可停服，而是如果一旦吃上，需要坚持吃药。然而，需要提醒的是，药物治疗最有效的时间一般是4～6年，随着吃药时间延长，疗效越来越低，剂量越来越大。长期吃药后会出现肢体不自主舞蹈样动作和药效作用来去无踪的副作用。因此，过早或过晚服用药物都是错误的。如果症状轻微，可以暂时不吃药，但如果症状明显，就应该及时吃药，以控制症状。误区二误区二：药物首选多巴胺制剂有些病人刚开始吃药就选择效果最明显的多巴胺制剂。但殊不知，该类药物效果明显，同时也可能让副作用提早出现。因此，对年龄较轻的早期病人，应选择多巴胺激动剂，该类药物虽然效果欠佳，但可推迟药物副作用出现；对年龄较大的早期病人，可应用多巴类药物。随着病情发展，需要的药物剂量越来越大，因此吃药需要做到“细水长流，不求全效”，即剂量尽可能小，长期规律地服用，能达到80%左右效果即可。误区三误区三：吃药无效方选择外科治疗到中晚期，吃药效果不理想，即使药量加大，药物疗效也不满意，症状影响到工作和生活，或药物副作用较大，应考虑用外科治疗。在早期，症状较轻，吃药效果又好，不需要手术；在晚期，即使手术，效果也不理想。因此，外科治疗通常在发病后5年进行，对以震颤为主要症状的病人；因为震颤对外科治疗反应比较好，在发病3年后也可以进行手术。误区四误区四：毁损术应做双侧帕金森病最早的外科治疗方法是毁损术，即通过射频热凝脑内异常兴奋神经核团，来消除帕金森病症状。平时我们听说的“细胞刀”就是这种方法。毁损术治疗较经济，如果做一边，可控制对侧肢体症状。但它是一种破坏性手术，约4%～10%病人术后出现脑出血、靶点偏差等并发症。毁损术一般只能做一侧，如果做双侧，并发症高达30%。因此，国外很少有人做毁损术，国内做这种手术的人数也在减少，但单侧毁损术还是比较适合由于经济原因不能进行脑起搏器治疗的单侧症状帕金森病病人。误区五误区五：脑起搏器装不得脑起搏器是近40年来帕金森病治疗上的最大进展，是目前世界上最有效的外科治疗方法。手术在脑内神经核团植入电极，把脉冲发生器埋藏在胸部皮下，脉冲发生器发出电刺激，通过皮下导线，传到脑内电极，抑制不正常的神经放电，使其消除症状。目前全球有约10万的帕金森病病人接受了脑起搏器治疗。国外治疗率达8%，而我国运用脑起搏器治疗仅为所有帕金森病人的0.125%。误区六误区六：定期更换电池需开颅脑起搏器治疗不破坏脑组织，是一种可逆性的神经调节治疗，且不影响今后新的方法治疗，但是费用较高，起搏器电池耗完后(一般在4～6年左右)需要更换脉冲发生器。在更换脉冲发生器时，不需要对脑部进行任何手术，只要在胸口皮下组织取出电池更换新的仪器便可。误区七误区七：动了手术就无需吃药吃药与外科手术治疗两者互不对立。吃药不是为了不手术，手术也并不为了不吃药。因为帕金森患者在中晚期，即使加大药物剂量，疗效持续时间也很短，病人大部分时间处于无药性作用状态。而起搏器治疗主要目的是改善病人的无药性作用时的症状，大大提高生活质量，减少吃药剂量。2023年07月05日11748
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胡小吾主任医师 上海长海医院 神经外科 一、帕金森病手术适应证诊断必须是原发性帕金森病，遗传性或各种基因型帕金森病。排除继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征。二、把握好手术时期手术不易过早，早期症状比较轻，服药效果比较好，药量也不大。这部分帕友手术效果虽然也好，但服药能解决，就不需要手术。一般要在发病4年后，经正规药物治疗，效果不佳或者出现开关现象、异动等运动障碍并发症者可考虑手术。以震颤为主要症状，症状比较重，药物治疗效果不佳帕友，发病3年后也可考虑手术。帕金森病早期误诊率比较高，可能有继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征等不能完全排除；在发病4年后诊断往往能明确。但如果是震颤为主要症状，震颤严重者在很早期就能明确诊断。药物对震颤治疗效果相对较差，但手术效果较理想，所以震颤严重者如果药物治疗效果不佳，可适当早点手术。手术也不易过晚，到药物治疗已经无效，终日卧床，平衡很差，认知明显下降，严重幻觉或者精神症状就不能手术。到很晚期，患者高龄，脑萎缩明显，体力和抵抗力下降，往往有严重吞咽困难，手术风险也增加。所以总的来说，DBS治疗适合中期、中晚期帕金森病患者。在开展早期，DBS通常用于伴有严重异动症或者严重开关现象、经药物反复调整后效果不佳的晚期帕金森病患者，也就是药物治疗不得已最后才手术。但随着DBS治疗效果的进一步公认，手术有效性和安全性的提高，DBS知识在医生和患者中的普及，设备的改进和可充电技术的应用，费用下降，DBS也用于早期运动障碍并发症的患者。即提出早期刺激，也就是在药物治疗蜜月期过后，出现症状波动、异动和开关现象等，DBS治疗窗就打开，就可以考虑DBS治疗。我们也发现适当提早手术给患者带来更大获益，安全性也提高。尤其年轻帕友，目前可充电脉冲发生器质保有15年，20年，25年的，折算成每年治疗费用也不高，应该提倡带着DBS继续工作和生活，让我们帕友有更好的精神面貌做自己喜欢做的事，而不是没有病倒，先把自己吓倒，过早辞去工作，病休在家。三、急性左旋多巴冲击试验我们大家都知道术前评估很重要。术前评估包括运动症状、非运动症状、认知、抑郁和焦虑等量表评估，术前脑磁共振、心肺功能、肝肾功及出凝血功能等检查。在症状评估中，急性左旋多巴冲击试验尤为重视，因为急性左旋多巴冲击试验往往被认为是预测术后效果的重要指标。运动症状越重，UPDRSIII评分越高；运动症状越轻，UPDRSIII评分越低。急性左旋多巴冲击试验症状改善率就是最严重（基线）时症状评分减去服1.5倍等效剂量左旋多巴后最好状态时评分，除以最严重（基线）时评分乘以100%：如果冲击试验改善率大于30%，提示术后效果较好，改善率越高手术效果越好，即服药后症状改善越明显手术效果也越好。但是越来越多的研究表明，急性左旋多巴冲击试验对术后远期效果预测意义不大，甚至没有意义。我们研究也发现，对诊断明确的，以震颤为主要症状，或者震颤伴有僵直为主要症状者，即使左旋多巴冲击试验症状改善率小于30%，DBS手术效果还是非常明显，并且与冲击试验症状改善率大于30%的患者相比没有明显区别。帕金森病晚期患者，因为存在症状波动、异动、胃排空异常，评估时停药时间也不易过久，急性左旋多巴冲击试验症状改善率也不一定很准确反映药物治疗效果，从而影响手术效果预测。改善率是一个总的症状改善情况，如果有震颤和冻结步态的患者，手术诉求是要改善冻结步态，术前评估发现患者服药后冻结步态没有改善而震颤等其他症状改善，左旋多巴冲击试验症状改善率也可能大于30%。如果进行手术，尽管震颤是改善了，但冻结步态可能依旧，帕友还是不满意。四、手术目标症状患者手术目标主要想改善哪些症状，这些手术目标症状我们能不能解决？以震颤、僵强强直为目标症状的可以考虑手术，因为这些症状手术效果较好。对一般的症状波动、异动和开关现象手术效果也比较好，也可考虑手术。对严重的异动和开关现象手术是一种必要的手段，因为通过药物调整来改善症状的潜力很小。如果继续服药，异动和开关现象势必越来越重。这种情况应积极建议手术，手术适应证可适当放宽。对以冻结步态，如果服药后步态明显改善的，可以手术；如果服药后步态改善不明显，不建议手术。手术对吞咽困难、构音障碍、平衡问题效果很有限，不建议手术，手术适应证要从严掌握。只有在服药后这些症状有明显改善才考虑手术。总之，我们在选择患者时要全面分析病情、症状类型和严重程度、药物种类和剂量、服药效果和副作用、甚至患者年龄、诉求和期望值，结合多年临床经验来综合考虑。2023年07月05日78
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胡小吾主任医师 上海长海医院 神经外科 海军军医大学（原第二军医大学）第一附属医院（上海长海医院）是国内最早开展脑深部电刺激术（deepbrainstimulation,DBS，俗称脑起搏器）治疗帕金森病的医院之一。从2000年开展首例帕金森病DBS治疗至今已有23年。在这23年中，我院帕金森病DBS治疗从无到有，从个案手术探索到常规手术，在手术适应证、手术方法、手术器材、术后程控、手术效果、手术例数、手术并发症和副作用掌控等方面都发生了很大变化。今天我们来回顾一下20多年我院这方面的发展历程，供大家一起分享。一、开展DBS治疗的背景帕金森病外科治疗最早探索可以追溯到1890年，但直到上世纪50年代后期随着脑立体定向仪和脑立体定向图谱的发明和应用，通过立体定向破坏帕金森病脑内异常兴奋的神经核团或者神经传导束的毁损术使得手术效果明显提高，并发症减少，手术得以推广。当时国内也有这方面手术的零星报道。1968年左旋多巴的问世，药物治疗效果得以极大提高，改善了患者症状，提高了生活质量。当时对帕金森病药物治疗很乐观，手术治疗也慢慢进入低谷。但是左旋多巴经过数年至十余年的使用，患者出现了疗效下降、运动障碍并发症，使得上世纪80年代外科治疗帕金森病的探索又再次进入人们的视野。1992年国外Laitinen教授报道了苍白球毁损术能全面缓解帕金森病运动症状，这个报道引起了全世界神经外科的关注，各国都再次相继开展帕金森病毁损术治疗。我国也不例外，在上个世纪90年代后期，北京宣武医院和西安唐都医院在国内首先开展微电极导向核团毁损术（也叫“细胞刀”）治疗帕金森病。当时我科王文仲主任和周晓平主任认识到这个领域是今后神经外科发展的一大热点，就指定我重点学习该项治疗技术。1997年和1998年周晓平主任和我两次赴西安唐都医院参观学习。在1999年我院引进立体定向仪、微电极记录系统和射频仪（当时也是国内唯一一家医院出资购买，不是公司投放），也轰轰烈烈开展了帕金森病毁损术治疗，在上世纪末和本世纪初我们共做了近500例毁损术。在这个热潮下，国内有的甚至不是神经外科医生也改行做帕金森病手术，再加上一些媒体不切实际的宣传，短短几年国内有近万例帕友进行了毁损术。由于经验不足和对疗效过于乐观，部分患者手术效果不佳和出现并发症的情况时有发生。1999年我国正式引进DBS，以一种全新的手术方式出现。因为DBS更加安全、有效，逐渐取代了毁损术，毁损术也就热了7年左右。但毁损术至今仍然是除了DBS之外，帕金森病外科治疗最常用术式。目前国内外干细胞治疗、神经生长因子治疗和基因治疗都还处在实验研究阶段，到常规应用于临床还有很长的路要走，对帕友们只是一种期待而不是现实。目前干细胞治疗、神经生长因子治疗和基因治疗效果不及DBS。帕金森病是脑黑质神经元变性坏死，黑质产生的多巴胺化学物质减少，导致控制运动的脑神经环路神经元和神经网络放电异常而表现各种症状。毁损术和DBS手术方法类似，都是通过立体定向等技术，前者是把射频电极，后者是把刺激电极，插入异常发电的神经元或者神经网络——靶点。毁损术是通过射频热凝等方法把异常兴奋靶点破坏掉，而DBS只是通过外加电脉冲，改变靶点异常放电。这种电脉冲能量很低，是可逆的，不破坏靶点原有的结构，不影响今后新的方法治疗。只是改变靶点异常兴奋，重塑神经通路，使之改邪归正，所以更加合理。我们前期毁损术的开展也为后来顺利开展DBS手术奠定了坚实的技术基础。二、对帕金森病诊治水平的提高我们作为神经外科医生，在接触帕金森病手术治疗之前，帕金森病的知识主要来源于大学课本和临床上零星病例的接触。自从亚专业定在帕金森病外科后，我们就开始慢慢学习帕金森病知识，同时在临床上积极积累经验，逐渐成为运动障碍疾病的专家。帕金森病的表现十分丰富，真是千变万化，世界上没有两个完全相同表现的帕金森病病人，一般的影像学检查没有办法确诊。掌握了临床表现后才能作出帕金森病正确诊断。药物治疗是帕金森病最基本、有效、经济和安全的治疗方法。只有在药物效果不好或者副作用大，外科治疗预期效果又比较好，且没有手术禁忌证的帕友才选择外科治疗。所以要成为帕金森病外科治疗专家，一定要学会帕金森病诊断和药物治疗，全面掌握药物治疗和手术治疗的利弊，知此知彼，才能挑选出适合适外科治疗的患者手术，即帕金森病外科治疗专家应该是神经内科专家加上一把娴熟的手术刀。帕金森病手术效果预期是改善帕友症状，提高生活质量的功能神经外科手术，而不是救命的手术，所以帕友和家属要求都比较高，万一有什么手术并发症，往往难以接受，所以医生的工作压力也很大。我们一直在努力钻研技术，精益求精，期望做到万无一失，提高手术效果和安全性。帕金森病手术操作对神经外科医生来讲并不十分复杂，但是一些细节问题往往决定成败，需要不断的摸索和积累。做上几例、几十例手术都很顺利，那是应该的，但做上几百例，几千例，都不发生任何问题也是不可能的。做多了就能总结经验，发现问题。术后药物的调整和刺激参数的程控又是一个全新的领域，我们又从零开始学习，在实践中不断提高认识。不同症状要选择不同刺激参数，有共性问题，也有个性问题，需要我们去探索和总结。总之，对帕金森病手术有了20多年的认识，今天才能成为富有临床经验的帕金森病外科治疗专家。三、DBS治疗体系的形成帕金森病手术操作也就是2个多小时，但术前评估、术后开机、教育、程控和药物调整等需要花费很多时间，帕金森病病情也不是一成不变的，术后刺激参数和药物治疗要随着病情变化而调整。帕金森病从接诊准备手术开始，就需要我们终身服务的，绝不能做了手术就不管，不能出现帕友找不到手术医生的情况。因此，对医生来说，不仅手术要做好，更要后续的服务能跟上。医生不仅对帕友的问题、疑惑要及时解答，还要求能主动关心帕友，主动为帕友做力所能及的事。功能神经外科是神经外科的一个亚专科，而帕金森病外科只是功能神经外科的一个重要组成部分。大多数神经外科医生一辈子也不做帕金森病手术。要使这个亚专科能长期运转，并不断壮大，要建立一个有一定规模的专业体系，否则后续服务很容易中断。我们这个体系的建立也是从无到有，再到专的形成过程。从最早手术器械的引进、人员的配备、制度的建立、流程的统一到团队的高度专业化我们也经历了20多年。刚开始5年，我们帕金森病团队DBS手术权重在所有手术中只占5%。只有专，才能精，也就是说一个医生只看一个病，做一种手术，就能集中精力把一个病看好。在这20多年中，我们帕金森病手术的量和质都得到逐步提升。最近7年，我们团队基本只收治帕金森病患者，DBS手术占所有手术的95%，也就是说我们团队的95%以上精力都放在如何做精做细DBS上。目前帕金森病手术专业化率应该是国内外最高的。高度的手术专业化率提高了手术操作的熟练性，手术流程的通畅性，从而更好保证手术质量。我们团队核心人员不是很多，但核心成员基本固定。我们参加了第一版和第二版《中国帕金森病DBS疗法专家共识》、《中国帕金森病DBS术后程控指南》制定。大家都很能干，吴曦副教授在2017年获得第二届美敦力ACTIVA全国青年医师程控病例大赛总决赛冠军，在2019年获得中华医学会第五届全国青年医师手术技能大赛的亚军。杨春晖主治医师在2019年获得第二届全国品驰神经调控大赛总决赛冠军；在2021年获得首届景昱全国神经调控大赛冠军。苑青医师年轻有为，在2019年获得美敦力ACTIVA全国青年医师病例大赛南方赛区二等奖。团队成员工作既有分工又有合作。术前评估和术后随访规范，有专人评估、随访和电脑数据库录入，为帕友提供术前免费评估服务。为了发挥DBS的最大治疗效果，解除帕友后顾之忧，专业团队随时为帕友提供术后服务。为了方便帕友术后随访，每周有2天固定的帕金森病门诊程控，一些疑难的帕友也预约到病房免费程控。开展远程程控，为远道而来帕友和来院不方便帕友提供方便。在新冠肺炎疫情前每年举办2次大型帕金森病线下科普教育活动，获得帕友一致好评。有QQ群、微信群及好大夫在线等线上教育体系，通过在线咨询服务，随时随地与帕友进行交流，为帕友排忧解难。四、DBS手术例数和协助兄弟医院开展情况从2000年1月开始，2022年12月我们医院单个手术团队共做了2306例帕金森病DBS手术（图7）。年植入量成增长态势，刚开始每年也就几例，前10年，总共也只有181例，增加到近来每年200-250例左右。从2000年到2003年，有个快速增长期，在2004年到2010年，进入一个平台期，植入量有增长，但增长不多，从2011年到2018，又进入快速增长期。DBS治疗帕金森病相对其他疗法还是比较年轻的，我们在积极学习、探索、总结的同时，也协助其他兄弟医院开展此项新技术，为此项技术在国内推广作出重要贡献。先后协助开展的兄弟医院有上海华山医院、上海仁济医院、上海第一人民医院、上海中山医院、上海同济医院、上海冬雷脑科医院、上海德济医院、上海蓝十字医院、浙江省第二人民医院、浙江省邵逸夫医院、杭州武警医院、浙江省台州人民医院、江苏省立医院、江苏省脑科医院、温州第一人民医院、南京东南大学附属中大医院、无锡人民医院、无锡第二人民医院、苏州第二附属医院、湖南脑科医院、昆明医科大学第一附属医院、北京海军总医院、乌鲁木齐军区总院、武汉军区总医院、重庆西南医院、福州军区总医院、江西赣南医学院第一附属医院等。2023年07月05日731
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帕金森相关科普号
熊赤医生的科普号
熊赤 医师
中国科学技术大学附属第一医院
神经外科
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周香雪医生的科普号
周香雪 副主任医师
中山大学附属第一医院东院
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左赋兴 副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
神经外科
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