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李军友副主任医师 兰州大学第二医院 皮肤科 现代临床医学开创者William Osler爵士曾经这样提到：“硬皮病是人类最可怕疾病之一……像木乃伊一样被包裹在收缩的皮肤钢壳里，这是古往今来的任何悲剧都不足以形容的命运。” 可想而知，硬皮病是一种让人心生恐惧的疾病！那么，硬皮病到底是一种什么病呢？ 硬皮病是一种什么样的疾病？ 硬皮病，在18世纪中期首次被描述，由于其最显而易见的特点就是皮肤硬化，所以早期即命名为“硬皮病”。它是一种以皮肤及各系统胶原纤维增生硬化为特征的结缔组织疾病，可影响心、肺、肾和消化道等多个内脏器官，并常伴有免疫异常及微血管病变。目前，硬皮病的病因尚不明确，发病机制复杂，根据皮肤增厚的程度和病变侵犯的范围分为局灶性硬皮病和系统性硬皮病[1]。其中，系统性硬皮病也称为系统性硬化症（SSc），因其病变累及范围广泛、预后差，是临床关注的重点，2018年5月SSc正式纳入我国罕见病目录[2]。本文主要阐述SSc。 系统性硬化症（SSc） SSc是一种病因不明的自身免疫性疾病，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，不仅侵犯皮肤、关节肌肉，还可影响内脏（心、肺、肾和消化道等器官）的全身性疾病。SSc的发病率为0.01%-0.03%，女性患者多见（女：男为4:1-6:1），平均发病年龄在35-50岁[3]。迄今为止，SSc的病因及发病机制尚未完全明确，被认为与遗传易感性、环境、感染、药物、女性激素以及免疫异常等因素有关。 临床分型 临床表现 01雷诺现象（RP） 雷诺现象是SSc最常见的首发临床症状，约95%患者以雷诺现象为首发表现。当人体遭遇寒冷或情绪激动、紧张等负面刺激时，四肢末端（如手指、脚趾等）出现发作性苍白、发绀和潮红三相反应，并伴有疼痛、麻木，持续数分钟或几小时，保暖后可好转。其本质是因为指（趾）小动脉和微血管的痉挛和缺血。雷诺现象多见于年龄在20岁以后的女性，好发于冬季，多发于手指远端。 02皮肤病变 皮肤病变是SSc最突出的临床表现，也是诊断SSc的主要依据[3]。典型的皮肤病变一般经过三个时期： ① 肿胀期：皮肤呈非可凹陷性肿胀，触之有坚韧的感觉 ，患者常常觉得手胀如“香肠”一样，活动不灵活，逐渐波及前臂。 ② 硬化期：皮肤逐渐变厚、发硬，呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易被捏起，且不能握紧拳头。面部皮肤受损时，可造成正常面纹消失，使面容刻板，鼻尖变小似鹰嘴，鼻翼萎缩变软，嘴唇变薄、内收，口周有皱褶伴有张口困难，称“面具脸”，为SSc特征性表现之一。 ③ 萎缩期：经5～10年后进入萎缩期，皮肤变得光滑细薄，紧贴于皮下骨面，呈“皮包骨样”，硬化部位常有色素沉着，间以脱色白斑，部分患者可出现毛细血管扩张及皮下组织钙化。 03消化系统表现 消化道受累是仅次于皮肤病变和雷诺现象的SSc的第三大主要表现[3]。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最为常见。食管下部扩约肌功能受损可导致胸骨后灼热感、反酸，长期可引起糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。吞钡透视可见食管蠕动减弱、消失，以至整个食管扩张或僵硬。患者还可出现口裂缩小、黏膜干燥、牙周疾病引起咀嚼困难、牙齿脱落和营养不良。约75% 的SSc患者可出现胃部受累，表现为胃部扩张、松弛，张力减低，排空延迟，出现饱腹感。十二指肠和空肠受累，比较少见但病情略重。 04肺部表现 肺部受累是SSc最常见和最重要的内脏器官表现之一，也是致死的重要原因之一。但早期多数没有症状，最早出现的症状为活动后气短。2/3以上的SSc患者有肺部受累，渐进性劳力性呼吸困难、活动耐受量受限和干咳是典型的临床表现。其中，间质性肺病和肺动脉高压是最常见的肺部并发症。心导管检查发现约33％的SSc患者有肺动脉高压。早期筛查、早期治疗可显著降低其死亡率，间质性肺病的诊断主要依据高分辨肺部CT，肺动脉高压的诊断金标准为右心导管检查术。 05肾脏表现 肾脏损害见于15％～20％患者，是SSc的主要死亡原因之一，肾脏受累提示预后不佳，故应早期重视。硬皮病肾危象是最为严重的肾脏损害，临床表现为突然发生严重高血压，急进性肾功能衰竭，如果不及时处理，常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。 06心血管系统表现 病理检查80％患者有片状心肌纤维化，临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿[4]。心肌、心肌血管和心包均可受累，心肌病的表现有顽固性充血性心力衰竭，各种房性与室性心律不齐。 07关节和肌肉表现 SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期可出现肌肉萎缩。多关节痛常为SSc早期症状，也可出现明显的关节炎，约29％可有侵蚀性关节病[4]。通过药物或定期锻炼可一定程度缓解肌肉骨骼疼痛并改善其功能。 08其他 SSc的颅神经病变通常表现为三叉神经痛、面神经麻痹和舌咽神经痛等；中枢神经系统受累在SSc中较少见；SSc与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相关；约20%-40%SSc患者有甲状腺功能减退[4]。 诊断标准 目前临床上常用的诊断标准是2013年美国风湿病学学会和欧洲抗风湿病联盟共同制定的SSc新分类标准，采用积分制，见下表[5]： 当1个指标中包含≥2个子指标时，此指标的分值只按其中分值较高的子指标分值计。总分值最高为19 分，如果≥9分可诊断为SSc。 治疗 虽然SSc的发病率不是很高，但如果在早期得不到积极诊治，会出现皮肤的广泛硬化和内脏器官硬化导致功能障碍，严重影响患者生活质量，甚至危及生命。目前，SSc尚无特效治疗，原则在于早诊断、早治疗，临床治疗以“改善病情”为主，以减少并发症、延长患者生存期为目的[6]。治疗措施主要包括一般治疗、药物治疗和其他治疗等。 一、一般治疗 保暖是针对雷诺现象的重要措施。注重对患者病情的教育，劝患者戒烟，避免情绪激动，积极进行皮肤护理，给予患者积极的心理支持与鼓励。 二、药物治疗 1. 抗炎及免疫调节治疗 糖皮质激素 糖皮质激素可减轻SSc早期或急性期皮肤肿胀，不能阻止纤维化。糖皮质激素通常对炎性肌病、心包积液、肾炎、间质性肺病的炎症期有效。对晚期特别有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，可能诱发硬皮病肾脏危象，因此有蛋白尿、高血压或氮质血症的患者，应避免大量使用。 免疫抑制剂 SSc病程中存在明确的细胞免疫和体液免疫异常，因此使用免疫抑制剂治疗是合理的选择。目前常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等，但目前临床常用的免疫抑制剂毒副作用较大。艾拉莫德是第一个由我国完全拥有自主知识产权的抗风湿新药，也是一种新型的小分子免疫抑制剂，对机体的毒副作用小，具有调节/抑制免疫反应作用。研究证实[7]，艾拉莫德可以显著抑制参与纤维化的重要转录因子EGR1，从而导致促纤维化细胞因子TGFβ的表达量减少及下游信号减弱，抑制纤维化进程。因此，艾拉莫德有望成为治疗SSc的安全有效药物。 2. 血管扩张剂 血管病变是SSc发病的重要环节，因此应用血管扩张剂以扩张血管，增加外周血循环量，减少缺血缺氧所致的局部缺血，在缓解雷诺现象，改善末梢血液循环，治疗肺动脉高压、心功能衰竭、肾危象等方面都有肯定的疗效，在一定程度上可延缓病情的发展，提高患者生存质量[1]。常见的血管扩张剂包括：钙通道阻滞剂、前列环素类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂等。 （本表取自：2016年《BSR和SHPR系统性硬化症治疗指南》解读） 三、其他治疗法 此外，自体造血干细胞移植可能是一种有前景的治疗SSc的方法；对于严重肺间质纤维化、严重肺动脉高压等肺部受累严重的SSc患者，肺移植可能是一种最终的选择方案[6]。 结语 系统性硬化症，作为一种罕见病，发病率低，但它是一种棘手的疾病，几乎所有患者最终均有内脏受累。迄今为止，现有的治疗手段远未能满足临床治疗的需要，SSc治疗效果差，预后差，严重者可危及生命。因此，早期诊断和治疗是目前改善SSc预后的行之有效的方法，患者一旦出现可疑SSc症状，及早于风湿科就诊，规律治疗，以更好地改善生活质量和预后。 参考文献： [1]曾抗,赖宽,陈平姣.硬皮病的治疗及进展[J].实用医院临床杂志,2013,1. [2]杨雪,邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展,2019,4. [3]杨雪,邹和建.系统性硬皮病的临床特点及血清学抗体[J]. 内科急危重症杂志,2019,2. [4]胡建康,戴森华.系统性硬化病[J].江西医药,2012,9. [5]杨雪,邹和建.2013年系统性硬化症分类标准及应用[J].上海医药,2017. [6]杨雪,邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展,2019. [7] Yan Q, Shen L, Chen X, Lu L. Iguratimod Treated Scleroderma with Interrupted Egr1/TGF-β Loop[abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10.2020年08月06日
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李雪主治医师 北京大学人民医院 风湿免疫科 1. 系统性硬化症是一种什么疾病？系统性硬化症是一种以雷诺现象和皮肤肿胀硬化为主要表现的自身免疫性疾病，部分患者可出现全身各系统受累，包括心肺、肝肾、消化道、骨骼关节、甲状腺、神经系统等。血清中可查到抗核抗体、抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶等多种自身抗体，肺CT、超声心动图、腹部超声、心脏MRI、消化内镜等检查可评估各脏器功能。本病强调早期药物治疗，包括激素、免疫抑制剂、生物制剂和血管活性药物。2. 系统性硬化症的病因是什么？会遗传吗？同多数内科疾病一样，系统性硬化症的发病原因复杂，与遗传、环境、感染、药物、激素水平可能都有关系。虽然该病的发生有遗传因素参与，但家族聚集发病的情况并不多见，有研究表明发生率大约在1.6%~7%。3. 什么是雷诺现象？绝大部分系统性硬化症患者会出现雷诺现象，且常常是疾病最早期的表现，其原理是局部小动脉缺血痉挛。典型的表现为遇冷或情绪激动时手指（足趾）皮肤先变白，随后变紫，再变红，部分患者可只出现变紫变红。可以出现在一个手指或多个手指，变色与正常区域常常有明显的分界线。同时，可伴有疼痛、麻木等不适。严重者可出现指端溃疡、瘢痕，手足末节坏死或指骨因缺血而吸收变短。早期患者可能仅仅以雷诺现象和血清自身抗体阳性为表现，并未出现皮肤和脏器受累，如果此时及时就诊，可以将该病控制在萌芽状态。4. 局灶性硬皮病与系统性硬化症有何区别？前者常常以皮肤硬化为唯一表现，且硬化部位多在躯干、面部及四肢，呈局灶型，包括点滴状、斑块状和带状等，手指弥漫硬化罕见，且一般不出现雷诺现象、血清自身抗体和脏器受累，一般不会转化为系统性硬化症。建议局限型硬皮病患者到皮科就诊治疗。5. 系统性硬化症分为哪些类型？根据皮肤受累的范围，分为：1） 局限型：皮肤增厚仅限于肢体远端和面颈部。（肢体远端和近端以肘、膝关节为分界线）2） 弥漫型：除面颈部、肢体远端皮肤受累外，还累及肢体近端和躯干。3） 无皮肤硬化的硬皮病：临床无皮肤硬化的表现，但有系统性硬化症的血清学异常和脏器受累。4） 重叠综合症：上述三种情况中的任意一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肌病合并出现。6. 系统性硬化症的皮肤病变有哪些特点？从病程上，分为三个阶段：1） 肿胀期：早期出现皮肤肿胀、发亮，有紧绷感，为非凹陷性、硬性肿胀，手指可呈“腊肠指”样改变。2） 硬化期：皮肤逐渐变厚变硬，表明光滑呈皮革样，皱褶消失，不易捏起，汗毛减少。面部皮肤受累，口周出现放射学沟纹，口唇变薄，笔端变尖，表现为“面具脸”。3） 萎缩期：浅表真皮变薄变脆，表皮松弛，皮下软组织钙化。病变处少汗，毛发脱落。在肿胀期和硬化期治疗，大部分患者的皮肤病变均可得到逆转或改善，避免进入萎缩期。7. 系统性硬化症的自身抗体有哪些？绝大多数患者抗核抗体为阳性。此外，还可出现以下具有特征性的自身抗体：8．系统性硬化症如何治疗？ 系统性硬化症的治疗目标是改善症状，阻止皮肤和脏器受累。需要综合评估患者的症状及脏器受累情况，个体化、精细地选择药物类型及用量。治疗原则分三个方面：（1） 一般治疗：戒烟、注意手足保暖、保持心情愉快和营养均衡。（2） 免疫抑制及调节治疗：从病因上纠正该病的免疫失调状态。主要用药包括激素、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯等）、生物制剂（如利妥昔单抗、托珠单抗）。（3） 血管活性药物：包括钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素-1受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等。（4） 对症治疗药物：如针对心功能不全应用利尿剂；消化道受累应用质子泵抑制剂、促动力药物、抗生素；肾危象应用血管紧张素转化酶抑制剂；指端溃疡予外用药及抗感染治疗。9. 系统性硬化症能否服用中药？部分患者认为西药副作用大，仅服用中药治疗。部分中药可能对系统性硬化症有一定的疗效，但也可能对白细胞和肝肾功能造成损伤。目前专家普遍认为仅服用中药，绝大多数患者是不能有效控制病情的。因此，我们建议您治疗系统性硬化症时以西药为主，必要时可辅助中药。10. 患者朋友们平时需要注意什么？系统性硬化症患者就诊需要两颗心，其一是信心，多数初诊的患者得知此病的晚期皮肤表现以及可能出现的各系统并发症，会感到恐惧担心，这其实是不必要的。大量数据证明，通过定期随诊和及时调整治疗方案的正规化治疗，多数患者皮肤病变好转，不出现硬皮病面容，各系统受累并未发生，或者得到控制并长期缓解。其二是耐心，传统的抗风湿药物需要数周甚至数月起效，所以患者需要极大的耐心来坚持治疗；门诊经常见到一些患者见到医生就说“很多药都吃过，都不管用。”经过仔细的问诊，这些药患者只服用了1-2周，觉得没什么作用就不吃了，这样做不仅耽误了患者的治疗，也影响了患者战胜疾病的信心。此外，药物治疗过程中可能出现一些不良反应，此时需要来诊与医生沟通，评估情况，必要时调整方案，切忌因不良反应自行停药，转而求助一些民间偏方、小广告药物等。在服药过程中，医生会安排相应的检查，主要包括两方面：一方面是药物不良反应的监测，主要包括血常规、肝肾功能、尿常规等项目，另一方面是病情活动度的监测，包括血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白及相关自身抗体的测定、脏器受累的评估，一般每3-6个月抽血化验，每6-12个月完善影像学检查。病情完全缓解停药后，我们也要求患者至少半年要复查一下病情活动度指标，以期早期发现病情变化，早期给予相应的治疗。2020年03月02日5079
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谢勇副主任医师 北京协和医院 皮肤科 健康咨询描述：我的两眉之间有一条约2—3公分的黑线，鼻梁上也有一黑点，且左鼻孔到上嘴唇有一条黑线，不算很粗。这种情况从小就有了，但直到现在还没去医院看。病情分析：硬皮病是一种以皮肤及内脏器官胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病。对于硬皮病，目前尚无特效疗法，应早期诊断，早期治疗。去除感染灶，给予高蛋白、高维生素饮食，注意保暖，避免外伤和剧烈精神刺激等。指导意见：建议您到正规医院咨询专业医师，皮肤科挂号，在医师的指导之下采取积极正确的治疗方案。（一）一般治疗，去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免剧烈精神刺激。（二）血管活性剂，主要用于以扩张血管，降低血粘度，改善微循环。2020年01月16日2842
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韩光明主任医师 东莞市人民医院 风湿免疫科 局限性硬皮病大多发生在儿童。由于还不懂疾病的严重性，孩子们都比较淡定，相反父母都表现出异常的焦虑担忧。每次看到父母流泪，心里也不是滋味，作为一名医生，真的希望自己能变成超人，让每一个就诊的患者都能手到病除。在这里，也告诉各位父母，局限性硬皮病预后还是非常好的。作为父母应该是重视，而不是过分担心焦虑。现在，结合美国的患者教育，我给大家做一下局限性硬皮病的科普讲座，可能对各位父母有所帮助。硬皮病是指皮肤变硬。硬皮病一般分为系统性硬皮病和局限性硬皮病。在儿童，局限性硬皮病比系统性硬皮病更为常见，病情也较轻，因为系统性硬皮病也称为系统性硬化症，除了影响皮肤，也影响到内脏器官。局限性硬皮病包括：硬斑病(morphea)，线性硬皮病(linear scleroderma)和军刀型硬皮症(en coup de sabre)。局限性硬皮病通常累及皮肤组织，肌肉和骨骼。除了皮肤变硬外，皮肤的颜色也会改变，受累部位的皮下组织不能正常发育。因此，局限性硬皮病会引起儿童生长发育和关节的问题。大多数患者只是身体的一个部位或半侧身体发病。一些患者的病变可能是红色或紫色，仅限于病变的周围区域。另一些患者会出现白色或蜡状的外观并且皮肤变硬。目前该疾病还没无法根治，但相应的治疗可控制疾病的发展，减少相关的并发症问题。一、什么人容易发生局限性硬皮病？局限性硬皮病可发生在任何年龄。大多数硬皮病患者是女性。创伤，感染，药物或化学物质的接触可能与发病有关，但目前并不明确。局限性硬皮病不会传染给别人。尽管局限性硬皮病与遗传有关，但并不是通过单一基因从父母传给孩子的。二、什么原因导致局限性硬皮病，如何诊断？局限性硬皮病是一种自身免疫性疾病，由于免疫系统异常而引起的皮肤炎症。炎症会触发结缔组织细胞产生过多的胶原蛋白，而胶原蛋白是许多组织的主要组成部分。过多的胶原蛋白可导致皮肤纤维化，与疤痕的形成过程一样。硬皮病通常由风湿病专家或皮肤病专家根据患者的病史和体格检查诊断。没有特异的实验室检查来诊断局限性硬皮病，但相关的试验室检查可用来评估炎症水平和全身状况，明确患者是否还有其他健康问题。皮肤活检可明确诊断。三、局限性硬皮病如何治疗？治疗方法因人而异。需要根据患者疾病的活动情况，病变的部位和程度以及是否存在其他系统器官的问题。定期门诊随访，详细的临床检查是治疗和观察硬皮病发展与否的主要方法。X射线和计算机断层扫描（CT）扫描用于检查骨骼有无异常情况。超声和磁共振成像（MRI）可以帮助检查软组织的病变情况。当前的治疗集中在控制炎症上，因为控制了疾病引起的炎症，可以有效降低严重的后果，如双侧肢体发育不一致，引起的肢体长短不同，面部皮肤凹陷，关节变形引起的功能障碍和内脏的累及等。一般来说，如果患者诊断为线性硬皮病，病变影响到头面部，病变部位较深或病变范围较为广泛，需要系统的药物治疗，如积极使用免疫抑制剂来控制免疫反应。然而对于轻度浅表病变的患者，局部用药通常就能控制炎症和软化皮肤。这些药物包括外用的糖皮质类固醇激素，卡泊三醇，他克莫司，吡美莫司和咪喹莫特等乳膏制剂。保湿剂也可协助保护和软化皮肤。光疗也已被用于治疗患有广泛的浅表病变的患者。据报道，UVB和UVA均有辅助治疗作用。然而，还需要更多的研究数据来评估大量紫外线照射对儿童带来的可能副作用。对于已经发生肌无力、双侧肢体长短不一致和关节活动受限的患者，除了继续常规治疗外，还需康复治疗。疾病活动期，一般不推荐外科治疗。然而对于有严重功能障碍的患者或有外貌需求的患者，可考虑外科治疗。但也要考虑到患者本来皮肤的病变可能导致伤口愈合不佳，另外手术本身的刺激可能引起疾病的活动。目前尚无根治局限性硬皮病的方法。未延伸到深部组织的硬斑病有自行缓解的趋势，但线性硬皮病，尤其影响到头颅部位的病变，可能保持疾病活动多年，甚至整个童年时期。因此，即使治疗停止，也应定期随访观察。四、局限性硬皮病带来哪些相关的医学问题？总的来说，局限性硬皮病的预后比系统性硬皮病要好，因为威胁生命的内脏受累在局限性硬皮病患者中发生的极少。但是，局限性硬皮病会导致毁容，由于皮肤硬化导致不适、皮肤溃疡和关节活动受限等问题。线性硬皮病的患者最容易导致严重的生长发育问题，如发育畸形，双侧肢体发育不一致，出现一侧肢体较短或较细，一侧面部头颅发育畸形等。面部或头部患有线性硬皮病的儿童可能也会出现眼部炎症，眼睑或牙齿的问题，头痛，癫痫发作和其他脑部疾病。他们需要定期进行眼科检查，必要时还需要对脑部进行MRI评估。有的患者也会出现关节炎，肌肉萎缩和食管和胃反流等并发症。 五、局限性硬皮病患者如何生活?大多数患有局限性硬皮病的孩子和一般孩子一样,都能过正常的生活，如正常的学校生活。肢体严重影响的患儿需要在走路和写字方面的帮助。尽管鼓励患儿经常参加体育活动，但对于有严重肢体运动障碍的或有高风险引起皮肤损伤的患儿应限制他们参加剧烈的运动。治疗方面还应注意：1. 治疗应尽快开始。由于药物不直接针对皮肤纤维化，在疾病早期的炎症阶段，治疗更为有效。2. 由于疾病可导致儿童生长发育和内部组织病变的问题，因此需要定期随访，以确保治疗能够控制疾病的活动，并且最大可能的减少药物治疗带来的副作用。2019年12月21日7195
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王智刚主任医师 常州市第一人民医院 呼吸与危重症医学科 系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的炎症-纤维性病变,特点是皮肤和某些内脏器官的细胞外基质过多沉积。主要侵犯皮肤,其次是消化道和呼吸道,呈多系统、多器官性损害。SSc预后不良,死亡常与肾、心血管、肺的受累有关。尸检材料证实, 70% ~100%累及肺,肺是又次于食管的受累脏器,但是肺部并发症是导致SSc死亡的第一位原因。 一、系统性硬化症的临床分型 SSc有多种亚型,它们的临床表现和预后各不相同。中华医学风湿病学会2004年制订的《系统性硬化诊断治疗指南》中依据皮肤受累范围为主要指标将系统性硬化症分为以下几种。 1、弥漫性硬皮病(diffuse scleroderma) 除面部、肢体远端和近端外,皮肤增厚还累及躯干。皮肤受累的同时出现雷诺现象。30%患者的抗拓扑异构酶抗体(Scl-70)阳性,而抗着丝粒抗体多数阴性(3%阳性)。肺纤维化在弥漫型中常见。生存率较差: 1年80%,6年30%, 12年15%,但是最近研究资料有所改善 2、局限性硬皮病(limited seleroderma) 皮肤增厚限于肘(膝)的远端,但可累及面部、颈部。患者在诊断前有较长时间的雷诺现象和抗着丝粒抗体阳性(70%的患者)。在CREST综合征(C, calinosis; R, raynaud's phenomenon; E, esophageal dysmotility; S, sclerodactyly; T, telangictasia)中其典型表现为皮下钙质沉着、雷诺现象、食管活动不良、指端硬化和面部及胸部毛细血管扩张。局限性SSc中肺动脉高压较为明显,与预后有关。在诊断后1年生存率为98%,6年为80%, 12年为50%。 3、无皮肤硬化的硬皮病(sine soleroderma)临床无皮肤增厚的表现,但有特征性的内脏表现和血管、血清学异常。 4、重叠综合征(in ovelap sndome)上述3种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现。 5、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease)雷诺现象伴系统性硬化的临床和(或)血清学特点,但无系统性硬化的皮肤增厚和内脏异常。 二、系统性硬化症肺部疾病的病理变化 皮肤病理组织学改变包括表皮和真皮胶原纤维增生、肥厚,尤其以皮下层为明显。SSc尸检肺病发生率为74% -95% 。 肺部主要组织病理学变化有: 1、 肺血管病变: 29% -40%患者显示小动脉及中等大小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化,产生血管狭窄或闭塞致肺动脉高压及右心衰竭; 2、间质性肺病变:肺泡、间质和支气管周围组织呈弥漫性纤维化及不同程度的炎性细胞浸洞。 三、系统性硬化症的临床表现 本病多发年龄为40-60岁,女性是男性的3倍。SSc最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀,并有手指皮肤逐渐增厚。雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累) 1-2年或与其他症状同时发生。患者起病前可有不规则发热、食欲缺乏、体重下降等。 皮肤损害:几乎所有病例都从手开始,手指、手背发亮、紧绷,手指褶皱消失,汗毛稀疏,继而面部、颈部受累。通常皮肤受累范围和严重程度在3年内达高峰。 临床上皮肤病变分水肿期、硬化期、萎缩期。水肿期皮肤呈非可凹性肿胀,触之有坚韧的感觉;硬化期皮肤呈蜡样光泽,紧贴于皮下组织,不易捏起;萎缩期浅表真皮变薄变脆,表皮松弛。 多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状,也可出现明显的关节炎、侵蚀性关节病。表现为关节挛缩和功能受限。 胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)偶尔也是本病的首发表现。食管、胃、肠黏膜的纤维性变致吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 心脏:病理检查80%患者有片状心肌纤维化。临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿可有充血性心力衰竭、心包肥厚或积液表现,但临床心肌炎和心包填塞不多见。 肾:硬皮病肾病变临床表现不一,部分患者有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害自临床表现;有些在病程中出现肾危象,即突然发生严重高血压,急进性肾衰竭,如不及时处理,常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。 肺-胸膜表现: SSc的肺部病变发生率高达70% -100% ,呈进行性发展且与病程长短平行。肺部损害可出现于全身皮肤损害之前,最早可达7年。早期肺部可无任何症状,但肺功能测定可有弥散障碍。随着肺纤维化的加重,可出现呼吸困难、干咳，听诊肺底爆裂音。有部分病例有明显气促,但无明显胸片异常表现,肺容量相对正常,弥散功能明显降低,提示主要病变为肺血管病变。 系统性硬化症的胸膜-肺表现主要有 1、肺实质病变:间质性病变， NSIP, UIP, DAD, OP, LIP，弥漫性肺泡出血。 2、肺血管病变:肺动脉高压。 3、气道疾病:细支气管炎。 4、其他病变:呼吸机功能紊乱(肺萎缩综合征),纵隔淋巴结肿大。 5、胸膜病变;胸膜炎、胸腔积液、气胸。 6、继发病变:吸入性肺炎、肺癌等。 四、硬皮病分类标准 由美国风湿病学会(ACR) 1980年制订的《系统性硬化症(SSc)分类标准》 ,一直沿用至今。1980年ACR制订的《SSc分类标准》对于早期SSc和局限性皮肤型SSc的诊断缺乏敏感性。 A.主要标准 近端皮肤硬化:手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位皮肤对称性变厚、变紧和硬化。皮肤病变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干(胸部和腹部）。 B.次要标准 1.指(趾)端硬化:皮肤改变仅局限于手指。 2.指尖凹陷性瘢痕或指腹消失:缺血所致指端凹陷区或指垫组织的萎缩。 3.双侧肺底纤维化:胸部×线示双肺呈线性网状纹理或线性结节密度增高影,以肺底部最为明显，可呈弥漫性斑点样表现,称为“蜂窝”肺。肺部改变应除外原发性肺部疾病所致。 如符合一条主要标准或两条或以上次要标准就可诊断统性硬化(硬皮病),这一标准不包括局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎及各种类型的假性硬皮病。 由于1980年SSc分类标准敏感性不足和SSc相关知识的进步，2013年美国风湿病会(ACR)和欧洲抗风病联盟( EULAR)提出了新的SSc分类标准。 此标准是1980年ACR发布SSc分类标准以来的首次修订,不但在分类标准中增加甲襞微血管异常和抗拓扑异构酶Ⅰ、抗RNA聚合酶Ⅲ自身抗体等新内容,新的SSc分类标准如下，有7个条目及其合并计算的阈值,超过阈值则可分类为SSc。分类标准可应用于可能诊断为SSc的患者或考虑纳入研究的SSc患者。如前所述,此标准不适用于类硬皮病样疾病可以更好解释其临床表现的患者(例如肾源性硬化纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑肢痛症、卟啉症、苔藓硬化症、移植物抗宿主病及糖尿病手关节病变等)。有“未累及手指的皮肤增厚”的患者也不分类为SSc, ACR/EULAR制订的《SSc分类标准》在敏感性和特异性方面均优于1980年的ACR诊断标准,能够使更多此类患者尽早准确的被确诊为SSc 患者。 这里看一下 2013年ACR/EULAR SSc分类标准 1、双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节(足以诊断的标准)，权重/得分9分。 2、手指皮肤硬化(仅计最高分) 手指肿胀，权重/得分2分。 指硬皮病(远指关节延伸至掌指关节接近指关节)，权重/得分4分。 3、指端损伤 指尖溃疡，权重/得分2分。 指尖凹陷性瘢痕，权重/得分3分。 4、毛细血管扩张，权重/得分2分。 5、甲襞微血管异常，权重/得分2分。 6、肺动脉高压和(或)间质性肺病 肺动脉高压，权重/得分2分。 间质性肺病，权重/得分2分。 7、雷诺现象，权重/得分3分。 8、 SSc相关自身抗体 抗着丝点抗体，权重/得分3分。 抗拓扑异构酶Ⅰ(抗Scl-70)，权重/得分3分。 抗RNA聚合酶Ⅲ，权重/得分3分。 注:总得分为各项最高评分的总和,总得分>9分即可归类为SSc患者。 五、胸膜-肺表现 (一)间质性肺病 以往认为SSc相关性间质性肺病最多见的病理类型是UIP,但是近几年多数文献报道NSIP居多,并且纤维化型NSIP占大多数。有研究报道SSc相关的NSIP和UIP型或终末期肺的预后区别不大,也有报道NSIP较UIP预后较好。其他病理类型如OP, LIP, DAD也有报道。 SSc伴有间质性肺病时可以很长时间无症状,有症状时主要表现为进行性呼吸困难，咳嗽、发绀等,双肺基底部可闻及爆裂音,杵状指少见。胸部X线示两肺弥漫性磨玻璃阴影、纤维索条状、网状、网结节状阴影,尤以中下野明显,晚期出现蜂窝肺及肺动脉高压。HRCT可更好的显示肺纤维化。突出的改变是在肺的基底部和胸膜下,主要病变是网状影、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张和牵拉性细支气管扩张及蜂窝肺。磨玻璃影和不规则的网状阴影混合出现而少量或无蜂窝肺提示为NSIP ,通常磨玻璃影最为突出,其代表的更多的是小叶内纤维化而不是真正的肺泡炎。蜂窝肺往往提示病理类型为UIP , Swensen等研究表明, HRCT对SSc间质肺疾病中UIP诊断的准确性可达89% ,普通X线胸片仅为59%, HRCT的病变范围是个有意义的预后指标。在HRCT检查发现80%的SSc伴有间质性肺病患者有食管扩张，在混合型结缔组织疾病患者也可有食管扩张。肺功能检查主要表现为限制性通气障碍和弥散功能障碍,包括肺活量减低、肺顺应性降低、用力呼气容积与肺活量之比增加及DLCO降低;，DLCO下降是早期发现SSc肺间质病变敏感的指标之一。肺功能检查可以检测疾病的进展及对治疗反应的情况,是预测预后的指标之一。 SSc相关性间质性肺病治疗随机对照试验较少,关于最佳治疗时机决策通常是困难的,需要针对每个个体仔细权衡风险与潜在的获益。目前推荐,在连续监测病情过程中,发现疾病进展开始治疗。对有呼吸道症状、肺功能异常和(或)下降,且无免疫抑制治疗禁忌证的SSc相关性ILD患者,选择环磷酰胺加小剂量糖皮质激素治疗(泼尼松35mmHg,肺一氧化碳弥散量(DLCO)小于预计值的50% ,或是DLCO 1年下降超过20%及有呼吸困难而没有肺纤维化表现的患者均推荐用侵入性血流动力学检查。超声心动图是非常有用的早期评估肺动脉压力的工具,但是它不能排除那些有高度怀疑的患者。但是对于SSc患者,应每年进行超声心动图检查,评估病情的进展情况。 肺动脉高压的自然病程为进行性恶化直至死亡。最近的系列研究显示肺动脉高压诊断后1年、2年、3年生存率分别为81%,63%和56%。有无合并肺纤维化并不影响其生存率。 针对肺动脉高压的治疗主要包括,有低氧的患者(PaO22019年12月19日4979
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黄向阳主任医师 华西第四医院 风湿免疫科 现在治疗了几个月了，呃三个月三个月啊，有什么变化吗，就是呃，感觉第一个就是那个脖子上的皮肤，嗯嗯，那个皮肤没没那么痛啊，没有那么痛啊，晚上的时候，以前经常痛啊，炮裂的痛，怕的又红又黑的现在脖子上的皮肤稍微软一些了没那么痛了，没那么痛了，也软一点可以捏起来了，看到吗，嗯可以捏起来了，嗯颜色呢，颜色脸色的皮肤还是白一些，比以前的一些一些黑红，嗯，又黑又红的呃，皮肤软一点的，嗯嗯。 看一下您的胳膊胳膊上的皮肤跟以前比呢就是也变软了，呃，他可以捏起来了，已经硬邦邦的一坨的黑的扎都扎不进针都扎不进去是吧，扎那皮肤每天扎一针，他都有些扎不进去，扎这边，嗯，对你看现在的这个皮肤嗯都可以。2019年12月02日2425
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韩光明主任医师 东莞市人民医院 风湿免疫科 一、什么是硬皮病(Scleroderma)硬皮病是一种慢性的自身免疫性疾病，能引起皮肤的变厚变硬，根据它是否影响内脏系统，可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病。局限性硬皮病通常只累及皮肤，有时也可影响到附近的肌肉，骨和关节，但不累及内脏系统。常见的局限性硬皮病包括，出现皮肤颜色改变的硬斑病(morphea)，累及上下肢的线性硬皮病(linear scleroderma)，和发生在面部额头的军刀型硬皮症(en coup de sabre)。系统性硬皮病是风湿免疫病中比较严重的一种疾病，除了影响到皮肤、肌肉、关节外，还影响血管、肺脏、肾脏、心脏和胃肠道等内脏系统。硬皮病至今病因不明，但体内遗传因素起着主要作用。好发于30-50岁的女性。目前尚不能根治，但一些治疗可减轻症状，提高生活质量。二、硬皮病的发病机理及风险因子一般来说，硬皮病是由于体内生产和蓄积过多的胶原引起的。胶原其实就是组建正常身体结缔组织的一种纤维蛋白。但生产太多，沉积在皮肤就引起了皮肤的变厚变硬。目前并不清楚身体如何激发生产这么多胶原成分的，但体内免疫系统的异常可能起着不可推卸的责任。常见的风险因子包括：1、遗传因素：体内存在一定的基因变异的人更容易得硬皮病。这也可以容易理解为什么有的种族容易得这种病，一个家族有时有好几位同样的患者。2、环境因素：一些研究发现，重复接触一些化学制剂，服用一些药物也可增加患硬皮病的风险。3、免疫因素：硬皮病已经是一种明确的自身免疫性疾病，这也就意味着身体免疫系统出现异常。大约有20%左右的硬皮病患者同时合并其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮或干燥综合征。三、硬皮病的临床表现硬皮病的临床表现差异比较大，影响的部位不同，临床表现就不同，但常见的表现有以下几点：1、皮肤表现：几乎所有硬皮病患者都会经历皮肤的变厚变硬，皮肤紧绷的感觉。皮肤的瘙痒，这是由于炎症过程引起的皮肤刺激产生的瘙痒。皮肤的干燥，受累部位的毛发减少，色素的沉着或斑点样脱失等皮肤表现也非常多见。2、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）:系统性硬皮病的最早症状通常是雷诺现象，主要是由于手指或脚趾遇冷时小血管的收缩引起的身体变化。雷诺现象发生时，你的手指或脚趾会出现白、红和紫的颜色改变，有时伴麻木或疼痛。3、消化道症状：硬皮病会引起消化道的症状，根据影响消化道的部位，症状是不同的。如影响食管时，会出现胸前区的烧灼感或吞咽困难症状；影响到肠道时，会出现腹部疼痛，腹胀，腹泻和便秘等症状，有的患者也会出现营养成分的吸收问题。4、心脏、肺脏和肾脏的症状：影响到心脏时，患者出现心律失常，心脏缺血的表现。影响到肺脏时常见的是肺间质性改变和肺动脉高压。影响到肾脏会出现严重的肾危象。这些都是威胁生命安全的并发症，一旦发生应及时就诊。四、硬皮病的诊断医生根据你的主诉和临床表现，进行细致的体格检查，再结合抽血进行的抗核抗体及一些特异性的抗体的检测，通常能做出明确的诊断。但一些患者早期症状不典型，也需要取皮肤组织进行活检来明确诊断。在明确诊断硬皮病的同时，你的医生也会判断病情的活动情况，影响到哪些重要器官及病情的严重程度。五、硬皮病的治疗根据硬皮病的不同类型，影响器官系统的差异及病情的严重程度的不同，治疗是不一样的。尽管目前不能根治，药物可以控制皮肤硬化的症状，预防严重的并发作，延长寿命，提高生活质量。常见的治疗应考虑到下列方面：1、治疗或减慢皮肤改变：一些外用制剂或口服药物可以帮助患者减轻皮肤的僵硬，减慢皮肤病变的发展。2、扩展血管：控制血压的血管扩张剂可以治疗雷诺现象。3、免疫抑制：一些免疫抑制剂也可以减轻硬皮病的临床症状。4、减轻消化道症状：控制胃酸分泌，可以减轻胸前区烧灼感。一些药物也可控制腹胀、腹泻及便秘的症状。5、如果出现肺间质性改变，肺动脉高压也要积极治疗。并预防肾危象的发生。总之，一旦诊断为硬皮病，尤其是系统性硬皮病，就是一个终生性疾病，患者朋友应注意不要相信能治愈的宣传，以免上当受骗，并及时调整好心态，保持一个乐观的生活态度“你改变得了我的皮肤，但改变不了我的笑容”，尽早选择一个自己信赖的医生，定期随访检查，根据病情及时调整药物，使用最小剂量的药物来控制病情的稳定。2019年10月20日2720
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谢勇副主任医师 北京协和医院 皮肤科 协和皮肤科谢勇医生患者服务区关于硬皮病经典问答带状硬皮病的特征有哪些？健康咨询描述：我的两眉之间有一条约2至3公分的黑线，鼻梁上也有一黑点，而且左鼻孔到上嘴唇有一条黑线，不算很粗。这种情况从小就有了，但直到现在还没去医院看。病情分析： 硬皮病是一种以皮肤及内脏器官胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病。对于硬皮病，目前尚无特效疗法，应早期诊断，早期治疗。去除感染灶，给予高蛋白、高维生素饮食，注意保暖，避免外伤和剧烈精神刺激等。 指导意见： 建议您到正规医院咨询专业医师，可到皮肤科挂号，在医师的知道之下采取积极正确的治疗方案。 （一）一般治疗，去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免剧烈精神刺激。 （二）血管活性剂，主要用于以扩张血管，降低血粘度，改善微循环。精选文章《谢勇治疗硬皮病方案》2019年10月12日2061
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阙文忠副主任医师 福州市第一医院 风湿免疫科 在确诊硬皮病之前，你可能没有听说过这个生硬的名词，更别说见到同病相怜的病友。硬皮病虽然复杂难治，但也没有传说中那么可怕。由于网络信息繁杂失实，很多新确诊的病友常被误导产生悲观情绪，现根据新病友的常见提问，整理相关信息对部分内容进行回答。Q&A问：硬皮病能治好吗？答：目前，硬皮病不能治愈，但可以通过正规治疗控制病情发展，缓解不适症状。请记住：不可治愈不代表无法治疗。问：硬皮病会扩散到身体的其他部位吗？答：不绝对，但是有这种可能。比如系统弥漫型患者的皮肤受累范围可能会遍布全身。硬皮病还可能会影响内脏器官（包括：肺，心脏，肾脏等），当有新的不适症状出现时需要及时告知你的主治医生，在服药期间定期接受常规检查也非常重要。问：硬皮病会遗传吗？答：现有研究还无法解释哪类特定人群会患硬皮病，有一定的遗传因素存在，但几率相对较小。问：患上硬皮病之后，我还能过正常人的生活吗？答：这取决于你的病情的严重程度。除了需要特别注意保暖之外，许多患者都能和正常人一样生活，学习，工作。病情较严重的患者（如：肺部受累或手部功能受限）在日常生活中会受到很多限制，面临更多挑战，无法像正常人一样生活。问：我的病情会好转吗？答：有些症状可以得到改善，例如雷诺现象，皮肤增厚变硬，色素沉着（肤色变黑），关节疼痛不适等。但当病情好转，症状缓解时一定不能掉以轻心，因为这些症状也可能会再次发生甚至往更严重的方向发展。问：患上硬皮病，我还能要小孩吗？答：有许多硬皮病患者都成功的生了小孩，当你计划生育孩子的时候需要和医生沟通你当前的身体状况是否允许，并调整治疗方案（某些药物在孕期应避免使用）。问：有人因为硬皮病去世吗？答：有一些患者会因为肺，心脏，肾脏等内部脏器严重受累去世。但是，许多患者都有良好的预后，他们不会因为硬皮病而去世，而且能和疾病和平共处，过着充实而又丰富多彩的生活。丨特别提醒丨新确诊的病友们不要病急乱投医，应去正规三甲医院接受正规治疗。并在生活中注意以下几点：1. 勿自行加减药物2. 适当锻炼身体并加强营养3．生活作息规律，劳逸结合4．保持心情舒畅，避免焦虑5．注意保暖，避免外伤6. 勿吸烟参考内容原文：https://www.sruk.co.uk/scleroderma/newly-diagnosed/原创：硬皮病关爱之家2019年07月30日3833
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葛勇鹏主治医师 中日医院 风湿免疫科 硬皮病是一种仅累及皮肤和皮下组织或可能呈全身性受累。当同时存在特征性皮肤病变和内部器官受累时，称为系统性硬化症。 根据皮肤受累程度和分布分为弥漫性和局限性皮肤系统性硬化症。系统性硬化症的全身性表现多种多样。最突出的是循环系统异常(最显著的是雷诺现象)和多器官系统受累(包括肌肉骨骼、肾脏、肺脏、心脏和胃肠道系统)，可伴有纤维化或血管并发症。 饮食注意低热量、优质蛋白和高维生素饮食。少食多餐，进易消化、质软食物，忌辛辣生冷等刺激性食物，避免进硬的食物，餐后不要立即卧床，取立位或半卧位。戒烟和禁饮咖啡。 口腔黏膜的注意事项口干或唾液分泌不足者，建议使用无糖的冰块、不含糖的口香糖或饮料来湿润口腔，刺激唾液分泌，唾液可保护牙齿，促进消化。口唇干燥者抹润唇油。张口困难者，指导患者做张口锻炼。形成良好的口腔卫生习惯，早、晚、餐后刷牙，使用软毛牙刷，防止损伤牙龈。 肺动脉高压的注意事项部分患者尤其是局限性硬皮病容易出现肺动脉高压，如果症状比较明显，出现活动后气促、胸闷，有条件者家中可放置制氧机，给予低流量吸氧；保持情绪稳定及大便通畅，避免用力排便，避免劳累。 雷诺现象的注意事项系统性硬化症显著的症状是出现雷诺现象，严重者可能出现指端溃疡、坏疽。而且目前针对雷诺现象尚无特效药，因此雷诺现象的护理尤为重要。最重要的是注意保暖，尤其在冬天。 冬天外出时戴口罩、帽子、耳套和手套。着厚棉袄、厚袜子等，避免待在过冷的环境中。避免直接接触刺激性强的化学物品，需在冷藏室或冷冻室取物品时，应先戴好手套。戒烟、忌咖啡，以及其他导致血管痉挛、收缩的食物和药物。 本文系葛勇鹏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年03月10日11746
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