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徐冰副主任医师 北医三院 妇科 徐医生的话至今我还清楚地记得伽蓝第一次到我诊室里来的情景。面色苍白，形容憔悴，捂着肚子走进诊室。因为疼痛，她已经接近一周不能好好地睡一觉。带来的大堆病历资料和检查报告，更是让我立刻感受到病史的漫长，和与疼痛抗争的孤独与绝望。子宫腺肌病和内异症并称“eviltwin”。疼痛是最重要的临床症状，但表现形式变化万千。当累及多部位、症状不典型时，医生有时也很难下决断，所以迟迟不能启动治疗，甚至误入歧途。这一对“恶魔双生子”还会影响生育力并导致不良妊娠结局。其实，所有让伽蓝痛苦不堪饱受折磨的问题都能够以内异症这一个病来解释。好在现在伽蓝已经在家人的鼓励和关爱下重新回到生活正轨，一家人幸福地生活在一起。希望她的故事能给那些在迷茫中独自摸索的内异症姐妹们一些启发。 01 我得了子宫腺肌病我今年37岁。2009年我第一次出现痛经症状。曾经例假毫无感觉，还能在体育课上勇跑800米的我，起初对这个问题并没当回事。直到一年后痛经症状越来越严重，无法忍受，才想到去医院检查，B超报告单上写着“子宫腺肌病”。那是我第一次接触这个词。一头雾水，随便百度了一下，就被“逐渐加重”、“不能根治”、“影响生育”、“子宫切除”等字眼吓懵了。当时医生给我的唯一建议就是尽快生育。可是，我才20岁出头，尚未结婚，怎么可能怀孕生子。现在回想，发病最初的5年我对疾病的应对非常被动消极，总结起来只有两个字：强忍。每月的那几天就像受大刑，痛得死去活来，满床打滚，跟个废人一般，完全不能正常工作生活。但因为缺乏认识，我没有采取任何治疗，就死守着医生说的那句“没有有效的治疗方法，唯一能做的就是尽早生育”，以为只要生了孩子自然就好了。可是结婚生子对我很遥远，一点办法也没有，只能放任自流。剧烈的疼痛给我留下了严重的心理阴影，以至于一听见“例假”之类的字眼就会产生不适反应。直到2015年结婚，考虑到我的身体状况，我们决定婚后马上开始积极备孕。没想到，只试了一次就自然怀上了。当时如释重负，没想到怀孕这么容易！但是，更多的没想到还在后面……02 幸运怀孕，但是…… 本该是人生最幸福美好的时光，却成了我最痛苦的回忆。刚怀孕时，我就和产检医生聊过我的担忧：子宫腺肌病会不会对宝宝有影响？医生的回答是：子宫腺肌病唯一影响就是不易受孕，现在既然怀上了，就暂时不用考虑这个问题了。抱着这样的认知，我逐渐淡忘了自己是个“病人”，加之早期产检一切正常，我完全把自己当成了一个普通孕妇：正常上下班、上孕妇课、做孕妇操，甚至为了利于顺产，有意识地多走、多蹲、多动…… 直到怀孕6个月，某天早上,我毫无征兆地地醒来时下身大量出血。去医院急救时才告知我是前置胎盘，需要卧床保胎。可在后面的十几天里我还是反复出血，最终因宫内感染胎膜早破，当时孩子太小，没能保住…… 那段时间成为我人生的至暗时刻，即便现在回想起来，依然痛彻心扉。虽然后来在家人的精心照顾和悉心陪伴下慢慢恢复了正常生活，但那件事在我这里是不愿回忆、不能谈及的“禁区”，很多细节我都不愿意提及，以至于很多年后我都不知道自己为什么出现前置胎盘。当时医生给我的解释是：像我这种没有生育史，也没有流产史，第一次怀孕就出现前置胎盘的情况，非常罕见。所以我想，这大概就是倒霉吧。 由于前置胎盘大出血，做了紧急剖宫产，所以术后至少两年内我不能怀孕了。为了控制病情发展，2016年我听从医生建议，上了曼月乐环，期间痛经症状有了比较明显的缓解。直到2019年取环，我满心期待准备再次备孕，但是，又一个没想到，更可怕的事情发生了。 03 疼痛，就像梦魇缠着我以前不管痛经有多严重，最迟到第5天疼痛就会消失。但在，在取环后的第3个月，我第一次出现了例假结束后腹痛依旧持续的症状。就像有人不停地往我肚里灌气，但又无法排出，肚子涨得又硬又大，而且排便后疼痛更是明显加剧。这种症状大概持续了20天，那20天让我痛不欲生，不敢吃饭（因为害怕排便），不能睡觉，每天痛得浑身发抖，哭爹喊娘，试了各种止痛药都无法缓解。疼痛刚出现的时候，我去了医院急诊。因为当时所有的症状都表现在肠道，高度疑似肠梗阻，所以医生给我做的所有检查都是围绕肠子的，验血、腹部B超、CT甚至是肠胃镜，把能做的都做了，除了发现肠子里有个小息肉，并未发现其他异常。医生也解释不出原因，就给我开了一些调节肠道的药，可是吃药后疼痛并没有缓解。没办法，只能自己生挨硬扛熬过了那段时间，直到疼痛慢慢消失。但是，刚轻松没两天，例假又来了，又是一个5天。就这样，我前前后后差不多被剧痛一刻不停地折磨了1个多月，当时的我已经快没了人样……还好，后面几个月，例假结束后没有再出现这样的症状，我就以为那次的情况只是偶然，比如我可能在例假期间不小心凉了肚子之类的。可是好景不长，大概半年之后，在某次例假结束后，那恐怖的症状又出现了。这次我无法淡定了，如果说一次是偶然，再次就一定是有病灶，如果不根除，以后可能会反复发作，而这个过程，经历一次就足以害怕一辈子。所以当我再次去医院，医生还是怀疑肠道问题的时候，我提出了自己的看法：一、肠道刚刚做过全面检查，没有发现什么异常；二、虽然所有的症状都表现在肠道，但每次发作都是紧跟着痛经，或者说就是由例假诱发的，因此一定和我的子宫有密切关系。于是医生又是验血、B超、CT、核磁，加一堆的妇科检查……把能查的又都查了一遍，绝望的是，依旧得不出任何结论。医生也解释不出为什么疼痛，更不知道该如何医治。那一天的痛苦记忆让我难忘。我和老公在急诊一直折腾到半夜，可医生几乎束手无策。凌晨，从医院回家的路上，伴着夜里的寒风，我泪流满面，体会到了什么叫绝望。生病不可怕，可怕的是不知道生了什么病，也不知道如何医治，什么时候是个尽头。当时觉得大概没人能救我了，就自生自灭吧。在那之后的两年，我隔段时间就发作一次，而且越来越频繁，每次发作都会持续10-20天。对我来说就是人间炼狱，不敢吃，只靠喝米汤和稀粥维持；不能睡，多少个夜晚，我痛到蜷成一团，老公抱着我，爸妈坐在旁边哭，一家人生生从天黑熬到天亮……家人从网上搜集各种止痛方法，按摩、点穴、热敷，什么都试过了；我也痛到不管不顾，止痛药、消炎药、肠胃炎、妇科药，管他中药西药，只要觉得有关系的，抓到就一通乱吃，可都无济于事。那两年里，我们跑遍了几家大医院的内科、外科、消化科、妇科、生殖科、慢性盆腔痛门诊，问诊了多位专家，可都没有特别明确的解释和治疗方案。 相较于身体的折磨，精神的摧残更可怕。自从这个“怪病”出现后，我长期处于高度紧张焦虑中，不知道酷刑般的疼痛什么时候又会突然发作，也完全不知道怎样才能避免。每个月来例假就像等着被判刑，没发作就暂时松一口气，一旦发作精神就彻底崩溃，无休无止又无能为力，绝望恐惧无助，生活完全脱离了正常轨道，更别提备孕了。慢慢地，我变得悲观阴郁，对什么都提不起兴趣。如果说连像个正常人一样生活都成了奢望，那活着还有什么意义。痛不欲生的时候，我不止一次有了轻生的念头…2023年08月08日737
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袁鹏副主任医师 西北妇女儿童医院 妇科 从干细胞和内环境视角理解子宫内膜异位症的病因与预防袁鹏，刘朝阳，南燕，杨晓花，于帆，林换弟，谭宏伟西北妇女儿童医院（陕西省妇幼保健院），陕西西安710061摘要：子宫内膜异位症是一种对妇女健康及生育危害较大的常见病，其发病机制至今尚未完全阐明。本研究对子宫内膜异位症的发病机制进行了辩证分析，提出了以干细胞理论为基础的“种子与环境”学说，该学说整合了子宫内膜异位症的各种发病机制，为病因预防子宫内膜异位症提供了坚实的理论基础。本研究建议有痛经症状或有子宫内膜异位症家族史的青春期及育龄期女性，可以考虑使用含孕激素的避孕药或避孕药具；及时矫正生殖道畸形，解除原发性及继发性生殖道梗阻，减少经血逆流；减少涉及宫腔的手术操作，避免子宫内膜干细胞在手术创面的残留；保持健康的生活方式，加强孕期保健，减少早产及低体重儿的发生；保护环境，避免环境内分泌干扰物的摄入。子宫内膜异位症是育龄期女性的一种常见病、多发病，绝大多数患者都是在明确诊断后才开始手术或药物治疗，这时患者的生活质量及生育健康已经受到了严重影响，且术后易复发，需要长期用药控制病情，因此，实施“未病先防”的慢病管理模式势在必行。但子宫内膜异位症发病机制较为复杂，预防复发也有一定困难。为此，本文对子宫内膜异位症的各种发病机制进行了辩证分析，以期厘清其病因，为从源头上采取有针对性的预防措施提供参考借鉴。1子宫内膜异位症病因的辩证分析1.1经血逆流种植学说子宫内膜异位症病因中最广为接受的是“经血逆流种植”学说，即少量存活的子宫内膜细胞随经血通过输卵管逆流至盆腔，这些异位子宫内膜细胞粘附定植于盆腔器官和腹膜的表面，继续生长并周期性出血，引起炎症和粘连[1]。生殖道畸形易造成经血逆流入腹腔，如先天性梗阻性生殖道畸形、继发性宫颈粘连等易合并盆腔子宫内膜异位症。但这个学说无法解释多数女性（90％）存在经血逆流，却只有少数人（6％~10％）发病的现象，也无法解释盆腹腔以外的远处器官子宫内膜异位症和男性前列腺癌患者长期应用雌激素后出现了子宫内膜异位症[2-3]。1.2遗传与表观遗传学说子宫内膜异位症患者在位子宫内膜与健康人群存在着很多差异，这些缺陷内膜天生对激素反应不同、其子宫内膜干细胞更具有黏附性和侵袭性，这些异常可能会促进其在脱落后保持活力并在盆腹腔种植[4]。研究表明，子宫内膜异位症患者在位/异位内膜中芳香化酶P450的高表达、性激素受体高表达等因素使子宫内膜具有更强的增殖性[5]。由朗景和院士提出的“在位内膜决定论”就强调了基因易感性在子宫内膜异位症发病中的决定性作用[6]。子宫内膜异位症患者的基因易感性方面应归因于遗传和表观遗传。子宫内膜异位症患者母亲和姐妹一级亲属的发病风险是无家族史者的7倍[7]。研究估计，子宫内膜异位症可归因于遗传变异的比例约为50％[8]。越来越多的证据表明，各种表观遗传改变也可能与子宫内膜异位症的发病机理有关，其中，DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码微小核糖核酸（microribonucleicacid，microRNA）调控在子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位病灶和子宫内膜中表现出差异表达[9]。1.3免疫学说子宫内膜异位症患者的盆腹膜腔免疫清除可能存在缺陷，从而导致回流经血中的子宫内膜干细胞存活率增加。目前已有研究结果显示，子宫内膜异位患者细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞活性降低[10-11]。子宫内膜异位症患者的异位内膜、在位内膜及腹腔积液中肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等免疫炎症因子的浓度均较健康妇女增高[12]，炎症免疫因子可诱导新生血管生成并促进子宫内膜干细胞的黏附、生长及浸润。1.4环境内分泌干扰物学说随着工业化进程的不断加快，污染问题日益严重，环境中的内分泌干扰物几乎无处不在，而且在快节奏的现代生活中，快餐和外卖日益流行，很多劣质塑料餐盒和纸塑餐具等在包装、盛装、加热食物的过程中会造成增塑剂等污染物加速溶出渗入到食物中[13]。大量文献报道，二恶英、多氯联苯、增塑剂（特别是邻苯二甲酸酯和烷基酚）、有机卤素化合物（有机氯农药等）、有机磷农药以及一些金属与子宫内膜异位症存在相关性[14-17]。这些化学物质可能会干扰机体的内分泌和/或免疫系统，为异位的子宫内膜干细胞营造适合分化繁殖的机体内环境。其中二恶英作为一种典型的内分泌干扰物，具有类似和拮抗雌激素的双重效应，动物实验证明长期暴露于二恶英的灵长类动物，子宫内膜异位症的发病率和严重程度显著增加[15]。邻苯二甲酸酯是一种广泛应用的增塑剂（增加塑料制品的塑性和韧性），也是一种常见的环境内分泌干扰物，可在极低的浓度下干扰人和动物的内分泌系统，通过雌激素受体介导并促进子宫内膜增生[16]。子宫内膜异位患者体内高水平的邻苯二甲酸酯也提示了其在子宫内膜异位症发病中的作用[17]。1.5干细胞学说多项研究均证明，子宫内膜中存在着干细胞，经血中也已鉴定出子宫内膜干细胞[18]，表明这些干细胞参与周期性的子宫内膜增殖再生，但也可脱落随经血逆流至盆腔。宫腔外也可能存在胚胎时期残存的副中肾管干细胞，部分也可能为骨髓来源的间充质干细胞[19]。干细胞在正常条件下处于休眠状态，但在高雌激素、内分泌失调等其他病理性刺激下，局部微环境变得适合子宫内膜生长时，干细胞就可能被激活并向子宫内膜组织分化，子宫内膜异位症就会发生[20]。体腔上皮化生及诱导学说也可以被认为是一种朴素的干细胞理论。早发性子宫内膜异位症也可能与新生儿子宫出血逆流有关，相对于宫体，新生儿子宫的宫颈较长，且被粘液栓阻塞，理论上发生逆流的风险很高[4]。文献报道虽然只有5.3％新生儿有明显的子宫出血，但隐性出血的发生率为61.3%[21]。表明子宫内膜干细胞在新生儿期间也可能通过逆流的子宫出血而定植于盆腔，在青春期及之后的高水平雌激素等内分泌免疫因素的综合作用下发病[20,22]。初潮前女孩罹患子宫内膜异位症也支持新生儿子宫内膜脱落逆流的理论[23]。剖腹产、会阴侧切或子宫手术中，子宫内膜干细胞可能会附着在手术创面上，导致术后腹壁/会阴切口子宫内膜异位症；宫腔操作（清宫、人流、宫腔镜等）损伤内膜基底层或子宫肌壁，导致子宫内膜干细胞进入肌层或向肌层侵袭，形成子宫腺肌症。骨髓/间充质干细胞或子宫内膜干细胞也可以经淋巴脉管播散到盆腹腔以外的远处器官，在局部合适的微环境下定向分化为内异灶。1.6从干细胞和机体内环境的视角看待子宫内膜异位症的发病机制子宫内膜异位症的致病因素纷繁复杂、众说纷纭，用任何一个致病因素单独解释其发病机制都难免出现以偏概全的情况。子宫内膜异位症病因是各致病要素相互联系、相互作用而构成的有机统一体，故需要以全面的视角、整体的思维来辩证分析。以干细胞理论为基础的“种子与环境”学说充分考虑到了各种因素在子宫内膜异位症发病中的作用，整合了各种发病机制，为预防子宫内膜异位症提供了坚实的理论基础：子宫内膜干细胞或骨髓/间充质干细胞是子宫内膜异位症的“种子”，该疾病患者的子宫内膜干细胞较健康人群的子宫内膜干细胞更具有增殖性与侵袭性；在新生儿期、青春期或育龄期，子宫内膜干细胞通过经血逆流到达盆腔，或因剖宫产、会阴侧切、宫腔操作等手术残留于创面，或经过淋巴脉管系统转移到远处器官；“土壤/环境”指的是病态的机体内环境（免疫功能紊乱、环境污染和内分泌失调等），当局部环境适合子宫内膜细胞生长时，异位的子宫内膜干细胞或骨髓/间充质干细胞就可能被激活并向子宫内膜组织分化增殖，子宫内膜异位症就会发生。2子宫内膜异位症的病因预防根据“种子与环境”学说，从子宫内膜干细胞逆流/定植到典型的子宫内膜异位症是由量变到质变的缓慢过程，故对子宫内膜异位的预防，需要未雨绸缪、防微杜渐，避免或减缓该疾病的发生。但在现实生活中，子宫内膜异位症常常存在诊断延迟，且诊断延迟的时间长达10余年之久，诊断延迟主要与患者对初潮后的痛经症状重视不足、医生对非特异性症状认识不足及缺乏高灵敏度的早期无创诊断手段等有关[24]。故医生需要转变临床思维，敏锐捕捉到子宫内膜异位症相关的一些早期症状，重视对潜在患者人群的科普宣教，从而达到对易感人群的早期识别和早期干预。2.1针对子宫内膜干细胞逆流种植的预防措施减少月经从理论上可以减少子宫内膜干细胞经血逆流并向盆腹腔播散种植，减少月经的药物包括各类含孕激素的避孕药及避孕药具，如短效口服避孕药、长效避孕针及曼月乐等，这些避孕药及避孕药具对于年轻女性来说安全性高、耐受性良好，不仅能避孕，还能改善贫血、减少感染、降低子宫内膜癌、卵巢癌的发病率等[25]。新生儿子宫出血逆流无法干预，但子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，青春期前的幼女很少发病，逆流定植于盆腔的异位子宫内膜干细胞在青春期前多处于休眠状态，在青春期及其后卵泡发育带来的高雌激素等局部微环境下才能被激活并开始增殖。含孕激素的避孕药及避孕药具可以营造一个孕激素为主的机体内环境，从而不利于异位子宫内膜干细胞的激活与增殖。因此，建议有子宫内膜异位症家族史的青春期、育龄期妇女或有痛经症状的妇女，可以考虑使用含孕激素的避孕药或避孕药具作为该疾病的一级预防[26]。对易造成经血逆流的生殖道畸形，如先天性梗阻性生殖道畸形、继发性宫颈粘连等疾病，要做到早诊断早治疗，尽早解除梗阻因素，通畅引流经血，减少子宫内膜异位症的发生。2.2针对医源性种植的预防措施子宫内膜异位症的一级预防还包括尽可能减少涉及宫腔的手术操作及避免子宫内膜干细胞在手术创面的残留。剖宫产、会阴侧切、宫腔操作等手术可能会增加子宫内膜干细胞定植到手术创面的风险，应尽可能减少此类手术；宫颈、阴道及会阴等择期手术应尽可能避免在月经前进行；凡存在宫腔操作或宫腔子宫内膜完整性遭到破坏的手术，手术中应充分冲洗手术创面再进行缝合；人工流产、清宫、诊刮及上取环等涉及宫腔的手术应操作轻柔，避免损伤子宫内膜基底层。2.3针对表观遗传的预防措施在“种子与环境”学说中，“种子”本身由遗传基因和表观遗传决定，遗传基因本身无法改变，但根据健康与疾病的胚胎发育起源学说，孕妇孕期的营养、药物或恶劣环境不仅会干扰胎儿的发育，而且会影响遗传基因的表达及代谢，产生适应于环境的基因表型，导致成年期多种疾病的发生[27]。其中，早产、低出生体重儿、配方奶喂养及宫内乙烯雌酚暴露是成人期子宫内膜异位症发病的危险因素[28]，低出生体重人群患深部浸润型子宫内膜异位症的风险增加约1倍[29]。而且这种基因表型的改变还可以隔代遗传[30]，属于表观遗传。表观遗传可通过改善孕期、婴幼儿期及成年期的营养、环境与运动并建立健康的生活方式来预防[31]，故应加强孕期保健，改善营养状况，保持健康的生活方式，减少早产及低体重儿的发生。2.4针对环境内分泌干扰物的预防措施避免或减少环境内分泌干扰物的摄入也是子宫内膜异位症一级预防中的重要措施。首先，需要对已确定的含环境内分泌干扰物的化学品的生产和使用进行全面的调查研究，确定其剂量、不良反应、剂量反应关系及其机制等，据此制定排放标准、含量标准和专项法律法规，严格管控其生产、储存、运输和使用过程。其次，应加强公众环保意识的培养，通过科普与宣传，让公众认识到环境内分泌干扰物的危害，从而在日常活动中自觉采取行动保护环境，并建立健康的生活方式，减少摄入环境内分泌干扰物。综上所述以干细胞理论为基础的“种子与环境”学说整合了子宫内膜异位症的各种发病机制，为预防该疾病提供了坚实的理论基础，应针对病因采取有针对性的预防措施，避免或延缓子宫内膜异位症的发生：有痛经症状或有子宫内膜异位症家族史的青春期及育龄期女性，可以考虑使用含孕激素的避孕药或避孕药具；及时矫正生殖道畸形，解除原发性及继发性生殖道梗阻，减少经血逆流；减少涉及宫腔的手术操作，避免子宫内膜干细胞在手术创面的残留；保持健康的生活方式，加强孕期保健，减少早产及低体重儿的发生；保护环境，避免环境内分泌干扰物的摄入。2023年08月06日127
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高芹主任医师 医生集团-山东 生殖医学科 有个患友咨询我，她得了不死的癌症怎么办？吓了我一跳，后来经过询问，我知道她是指子宫内膜异位症。为什么他会说，内异症是不死的癌症呢？这和内异症的发病机理有关。但是不死的癌症这句话太恐怖太极端，咱就事论事。由于子宫内膜异位症和不孕有非常密切的联系。研究表明大约3%~10%的生育期女性有内异症，而其中约有一半的内异症患者合并不孕，另外内异症还可以引起自然流产胚胎停育的不良的妊娠结局。在不明原因的不孕病人使用大约有1/3的患者并不是真的原因不明，而可能与内异症有关。因为这个病和怀孕直接有关，容易引起生育期女性恐惧。早发现早干预，针对患者的求治诉求进行相应的治疗，这是每一位患者都希望的。但是子宫内膜异位症并不是一个容易诊断的疾病，没有一项抽血指标可以作为敏感的诊断依据，除非当它出现巧克力囊肿的时候，B超可以做出诊断提示。怎样才能发现自己患有这个疾病呢？在最新的子宫内膜异位症的治疗指南上，专家指出具有以下1种或多种症状时可以临床诊断内异症。1、 痛经，影响日常活动和生活2、 慢性盆腔痛，有人曾当做盆腔炎治疗数年之久3、 性生活或性生活后疼痛4、 与月经周期相关的胃肠道症状，尤其是排便痛，月经时有便秘和腹泻的症状；以及与月经周期相关的泌尿系统症状，尤其是血尿或尿痛5、 有以上至少1种症状并且有不孕的情况。根据以上证据做出临床诊断以后，就可以对子宫内膜异位症进行早期的干预，避免疾病的发展和复发，减轻和消除疼痛，改善和促进生育。如果你有以上情况可以来诊咨询，我会为你做出生育计划。2023年06月03日729
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