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2023年09月13日
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2021年05月19日1238
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 如何应对“Graves病甲亢”药物治疗易复发？ 引 言 “Graves病甲亢”是临床常见的内分泌病，目前在我国，大多数Graves病甲亢仍首选抗甲状腺药物（ATD）治疗，其优点是方便无创、疗效较为肯定、不会导致永久性甲减，缺点是长期缓解率仅40%-50%，疗程较长，停药后复发率高，偶尔还会引起比较严重的药物不良反应。正因为如此，人们一直在探索甲亢复发的危险因素和应对复发的措施，为此笔者参考文献，试对Graves病甲亢常见的复发因素及应对方法做一总结，以飨读者。一、常见复发因素及应对方法01年龄和性别临床观察，年龄越小，特别是18岁以下处于生长发育阶段的儿童和青少年患者，GD症状越难控制，复发率越高；从性别上看虽然甲亢女性多见，但男性比女性更容易复发，尤其有家族史者症状较难控制且易复发。应对方法：（1）儿童、青少年患者，一般采用ATD治疗，但疗程比成年患者要长，复发者还可予第二次药物治疗。青春期以后甲状腺明显肿大者可考虑手术治疗，少数肿大不明显的患者在监测染色体畸变情况下，也可考虑同位素治疗，但因有发生癌变可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲状腺药物治疗，也可首选放射性碘131治疗。（2）针对男性甲亢患者易复发的特点，可首选放射性碘131治疗或经一个疗程口服药物正规治疗，再复发者，选用放射性碘或手术治疗。02甲状腺肿大程度尽管甲状腺肿大程度与甲亢病情轻重无相关性，但是甲状腺肿大越明显，尤其是III度肿大患者，甲亢症状较难控制，即使控制良好者停药后也极易复发。应对方法：I度肿大者，多采用药物治疗；I-II度肿大患者，可采用放射性碘131治疗；III度肿大或伴明显压迫症状者，多采用手术治疗。03精神因素及其他应激反应精神创伤等应激是Graves病发病的重要诱因，过度悲哀、恐惧等对治疗中及停药后患者均可诱发症状加重或重现。过度劳累、严重感染、妊娠、外伤、车祸等应激反应及学习紧张、工作压力过大、经常熬夜反等均可成为甲亢复发的诱因。应对方法：日常生活中注意劳逸结合、避免过度运动；适当休息、保证良好睡眠；要注意放松心态、调节情绪，维持愉悦心情。04高碘饮食碘是合成甲状腺激素的原料，高碘饮食也是促使甲亢复发的重要因素。碘化食盐是为防治碘缺乏性疾病而采取的一项重要措施，但在全民普及碘化食盐减少该病的同时，却可引起甲亢的发病率增高，并可降低其治疗效果，增加复发率。研究发现碘缺乏地区，用ATD治疗甲亢时症状比富碘地区容易控制，停药后甲亢也不易复发。Graves病人停药后补碘者比不补碘者更容易引起复发，而且富碘地区Graves病术后复发率比正常碘区要高。应对方法：甲亢患病应禁用加碘盐，禁食海带、紫菜、虾皮等海产品，禁用胺碘酮、华素片等富含碘的药物。05反复感染感冒、腹泻、扁桃体炎等造成自身免疫功能紊乱，导致甲亢复发。应对方法：增强体质，注意预防感冒、清洁饮水及注意食物健康卫生。06抗甲状腺药物（ATD）使用不规范抗甲状腺药物的治疗分为控制期（初治期）、减量期和维持期三个阶段。Graves病甲亢易复发，与这三个治疗阶段抗甲状腺药物使用不规范有很大关系。常见的错误包括初治期药物用量不足、减量期药物减量不当、维持期用药时间太短或剂量太小，均可能导致甲亢重现。应对方法：（1）控制阶段：给足剂量，根据患者病情轻重给予甲巯咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，经过4-8周可使甲亢症状缓解，FT3、FT4恢复正常，之后进入减量阶段；（2）减量阶段：一般每2-3周减一次，每次减MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），经过2-3个月，当病人病情控制良好，每日MMI为用量为2.5-10毫克或PTU用量为25-100毫克时，即可转入维持阶段；（3）维持阶段：至少要持续1.5-2年甚至更长的时间，据报道，长期连续MMI治疗≥5年Graves病甲亢缓解率最高。因此，对于Graves病引起的甲亢，长期MMI治疗已成为临床管理和ATD停药后更好地控制甲亢的一种选择，且低剂量长期维持治疗安全性高，主要不良事件发生非常罕见。需要注意的是，在用药的任何阶段，尤其当病人遭受感染或精神刺激时，需加大药量，待病情稳定后再如上述一样逐渐减量。（4）停药阶段：Graves病停药不仅要求疗程要够，还要具备无甲亢的临床表现，甲状腺明显缩小，并且两次复查TRAb均为阴性。目前认为，只要TRAb阳性，就必须延长疗程继续药物治疗，直至转阴后再根据病情停药，否则极易复发。二、甲亢复发患者如何再进行药物治疗？甲亢复发继续接受ATD治疗时，一般要求维持剂量要增加，如甲硫咪唑维持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶维持量100-200mg/d，并适当延长疗程，治疗过程中仍然要注意定期监测TRAb，规律予抗甲状腺药物治疗，抗体滴度若不下降，不要着急停药，待继续治疗后复查TRAb转阴后再根据患者病情停药。三、如何预防与处置 抗甲状腺药物的副作用？临床上ATD不良反应总体发生率大约在5%，主要是白细胞减少，其次是肝脏损害和药物性皮疹，少数病人甚至会因为严重粒细胞缺乏、剥脱性皮炎而危及生命。临床常用的抗甲状腺药物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，两者都可引起白细胞减少及肝功异常，相比而言，甲巯咪唑主要引起胆汁淤积性黄疸，且有剂量依赖性的特点；而丙硫氧嘧啶主要为肝细胞损害，无剂量依赖性（有点类似于过敏反应），偶而还可引起致命性的急性肝坏死和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANAC）相关性血管炎。ATD的不良反应是临床医生必需高度重视的一个问题，它不仅关乎用药安全和临床疗效，同时也是临床上甲亢复发的一个重要因素，许多病人就是因为担心药物的副作用而不恰当地减停药物、缩短疗程而导致甲亢久治不愈或愈后复发。为了有效防范抗甲状腺药物的副作用，临床上应注意以下几点：01合理选择药物从安全性上考虑，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，选择副作用相对较小、安全性相对较高的甲巯咪唑。02密切检测血常规及肝功能在用药之前以及用药过程中均应密切监测血常规及肝功，因为Graves甲亢由于自身免疫紊乱本身就可以导致肝脏损害及白细胞减少，通过将用药前后的化验指标进行对比，有助于鉴别化验结果的异常究竟是药物引起还是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最严重的不良反应。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治疗甲亢肝损伤风险和转氨酶水平升高的风险更大。总体而言，PTU诱发的肝衰竭可能是特异的，难以预测，并且有或无肝损伤的患者在初诊时的年龄、PTU剂量、T4和T3水平方面均未观察到差异。因此患者需要长期保持密切的检测。03酌情妥善处理药物副作用轻微的不良反应包括：白细胞略微减少或轻度肝功能异常、皮疹、瘙痒、胃肠道不适等，多为一过性，可以采取升白细胞、保肝、抗过敏等对症治疗，必要时还可以加用糖皮质激素或更换抗甲状腺药物，一般不需要停药。严重的不良反应包括粒细胞缺乏症、急性肝坏死、剥脱性皮炎、抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎等，这类病人必须立即停用抗甲状腺药物，采取积极的抢救措施。待病情稳定后，改用放射性碘131或手术治疗。总之，Graves甲亢只要能做到积极处理复发诱因，规范使用抗甲状腺药物，有效防范抗甲状腺药物的副作用，临床治愈就不再困难。2020年11月09日2344
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王彩虹主任医师
厦门大学附属第一医院 内分泌糖尿病科
免疫系统是由组织、器官和细胞组成的网络，其作用在于保护机体免受有害生物的侵害，防止感染和疾病的发生。 然而，自身免疫性疾病患者的免疫系统会错误地攻击健康的组织和细胞，受累部位或系统遍布全身。 据统计，2020年11月02日12142
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周荫保主任医师 天津医科大学总医院 核医学科 近年来临床上对“甲状腺机能亢进症”常称为“Graves病”，或“Graves甲亢”，很多患友对此不太了解，有必要简单介绍一下。 1835年Graves氏首先描述了一组高代谢综合征，伴有甲状腺肿大、突眼、胫骨前黏液性水肿病例，现代医学已明确是一种自体免疫性甲状腺机能亢进症，临床上所见到的甲亢多属于这种类型。 临床上有时把Graves病又称为“毒性弥漫性甲状腺肿”，这里的“毒性”是指机能亢进，并不是“中毒”，常被患者误解甚至产生不必要的顾虑。严格说 Graves病应包括两种情况，一种是有典型甲亢表现的Graves病，应称为Graves甲亢。另一种是甲功正常只有突眼的甲功正常的Graves病。 Graves病的发病是由于身体的免疫机制失去平衡，产生了抗甲状腺的自身抗体，引起甲状腺机能亢进的临床表现，还可出现甲状腺肿大、突眼等体征。 Graves甲亢的诊断： 必备条件：1、临床甲亢症状和体征；2、甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超），少数病例无甲肿；3、血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高。辅助条件：1、突眼；2、胫前黏液性水肿；3、甲状腺TSH受体抗体阳性。 Graves甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、放射性碘-131和手术治疗等方法，根据患者的具体情况选择合适的方法。 典型的Graves甲亢诊断不困难，不典型病例需认真辩认。亚急性甲状腺炎常与甲亢混淆，需借助核素甲状腺显像来确诊。、2012年09月23日5831
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马晓晔副主任医师 上海长征医院 眼科 多年来人们对因甲状腺疾患引起的眼部病变命名较多，诸如内分泌性眼球突出、甲状腺毒性眼病等。眼科医生常常习惯于称为Graves眼病及眼型Graves病，前者是指甲状腺机能亢进伴有眼部病变，后者则是实验室检查甲状腺机能正常（包括131Ⅰ吸收实验、血清T3、T4水平等）而单纯具有眼征者。研究发现眼型Graves病的患者虽然甲状腺机能正常，但甲状腺内分泌轴（即丘脑下部-垂体-甲状腺轴）异常，此外临床上发现有甲状腺机能低下者同样伴随眼部病变，为强调眼部病变与甲状腺内分泌轴的关系，Weetman提出了甲状腺相关眼眶病的命名，较明确地表示了眼部病变与甲状腺内分泌轴异常的相关性，这一组眼部病变包括了甲状腺机能亢进（甲亢）及正常或低下者。该病的病史及发病情况均有助于诊断，患者可有眼睑轻度肿胀，结膜充血或异物感，干涩感，眼睑回缩或迟落；眼球轻度或中度突出，眼球运动障碍或眼位改变；影像学检查发现多条眼外肌肌腹肥大；实验室检查131I吸收实验正常或增高；血清T3、T4水平正常或增高； T3抑制实验约有75％无抑制或部分抑制。由于该病的症状较为典型，诊断并不困难，但有时易与眶炎性假瘤、颈动脉-海绵窦瘘和眼外肌被动性肿大混淆，被动性眼外肌肿大是由于眶内肿瘤的压迫或直接侵犯均可使眼外肌肥大，此点尤其要引起注意。2011年01月24日2990
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