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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1概述进行性肌营养不良是一类由于基因缺陷所导致的肌肉变性病，以进行性加重的肌肉无力和萎缩为主要临床表现。由于基因缺陷的不同，临床症状出现的早晚不同，可以早至胎儿期，也可以在成年后。从疾病名称就可以知道，肌营养不良的病程一般是进行性加重的，但疾病进展的速度快慢不一。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，进行性肌营养不良被收录其中。2疾病介绍Duchenne肌营养不良又称假肥大型肌营养不良、杜氏肌营养不良，为X连锁隐性遗传的疾病。年发病率约为每3500个活产男婴中有1个。致病基因DMD位于Xp21，男性发病，女性为致病基因携带者。DMD患儿一般3~5岁出现肌无力症状，病情进行性加重，大约12岁左右失去独立行走能力，20岁左右由于肌无力、呼吸衰竭而死亡。Becker肌营养不良也是由DMD基因缺陷所导致的，临床症状出现较Duchenne肌营养不良晚，进展相对慢，18岁后都还能独立行走，多可存活至成年40~50岁甚至更长寿命。3疾病分类根据临床表现和基因缺陷的不同，临床分为先天性肌营养不良、Duchenne肌营养不良（DMD）、Becker肌营养不良（BMD）、肢带型肌营养不良等类型。其中，Duchenne肌营养不良和Becker肌营养不良是最常见的临床类型，二者均是由DMD基因缺陷所导致的，下面重点介绍DMD基因缺陷所导致的肌营养不良。4病理生理DMD基因所编码的蛋白称为抗肌萎缩蛋白（Dystrophin，Dys）,分布于骨骼肌和心肌的细胞膜上，起支架作用，保护肌细胞膜在肌肉收缩时不受损伤。由于DMD基因缺陷，导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。某些DMD基因缺陷导致Dystrophin完全缺失，临床表现为Duchenne肌营养不良，某些DMD基因缺陷导致Dystrophin功能部分缺陷，临床表现为Becker肌营养不良。肌营养不良的病理改变为肌纤维大小不一，脂肪结缔组织增生，可见肌纤维坏死和再生。Dystrophin免疫组织化学染色可见抗肌萎缩蛋白表达缺失，具有诊断意义。5临床表现Duchenne肌营养不良患儿多于3~5岁逐渐出现症状，婴幼儿期多无症状，也有部分细心的家长可能发现患儿其实从小运动发育就较同龄儿童稍有落后，比如，正常儿童生后1岁独立行走，患儿可能1岁半~2岁开始独立行走，或者一直行走不稳，往往被误认为缺钙或体质弱等原因而被忽视。随患儿年龄长大，症状逐渐明显，常在入托后发现患儿运动能力较同龄儿差，动作不协调、笨拙，奔跑跟不上同龄儿童。患儿逐渐出现步态异常，行走摇摆，俗称鸭步，上楼困难，蹲下起来困难。从平卧位起来时，患儿往往先翻身呈俯卧位，先抬头，以双手扶膝盖、大腿，缓慢直起躯干，站立，也就是所谓的Gower征阳性。患儿体检除肌力和肌张力减低外，常可见腓肠肌肥大。肥大的腓肠肌触之质地较硬，缺乏肌肉的弹性，是由于其内充填了大量增生的脂肪结缔组织，故称为假性肥大。随病情进展，肌无力症状越来越重，大约12岁左右患儿失去独立行走能力。之后，由于长期卧床，容易并发褥疮、坠积性肺炎等。由于呼吸肌无力、或合并心脏受累等原因，在20岁左右可由于呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。Becker型肌营养不良较Duchenne肌营养不良临床症状轻，肌无力症状出现晚且进展缓慢，多数于18岁后仍保持独立行走的能力，寿命不受影响或轻度受影响。6并发症心肌受累是Duchenne肌营养不良患者最常见的并发症，患儿心脏收缩功能较同龄儿低下，部分患儿可见心率增快、心律失常。大约1/3的Duchenne肌营养不良患儿可能会存在不同程度的智力低下。但头颅MRI检查多无显著异常，不像某些类型先天性肌营养不良患者，常存在脑发育畸形或脑白质营养不良改变。7诊断鉴别辅助检查①肌酸磷酸激酶（CK）：显著升高，数十倍至数百倍于正常值。在疾病早期甚至无症状期即可出现显著升高。②肌电图：提示为肌源性损害。③肌肉活检：提示肌营养不良样改变，肌纤维大小不一，脂肪结缔组织增生，可见肌纤维坏死和再生，肌活检标本中可见散在嗜酸性肥大肌纤维，缺乏炎症细胞浸润。Dystrophin免疫组织化学染色呈阴性反应。④DMD基因检查：DMD基因是人类比较庞大的基因之一，包括79个外显子。基因突变的类型包括缺失、重复和点突变等。大约65%的Duchenne肌营养不良和大约85%的Becker型肌营养不良是由DMD基因一个或多个外显子缺失所导致的；6~10%的Duchenne和Becker肌营养不良是由DMD基因一个或多个外显子重复所导致的。经典的多重PCR技术可以检测大约98%的基因缺失。MLPA（multiplexligation-dependentprobeamplification）是目前最常用的方法，可以用于全部外显子缺失和重复的检查。⑤超声心动和心电图：诊断DMD的患儿应定期进行心脏方面的检查，包括超声心动和心电图，以评估心脏功能。8鉴别诊断1.脊肌萎缩症少年型：由于具有类似的临床症状和体征：肌无力、肌肉萎缩，腱反射消失和病理征阴性，因此，DMD肌营养不良临床需要与脊肌萎缩症的少年型进行鉴别。后者肌酸磷酸激酶水平正常，肌电图表现为失神经性改变，一般不难鉴别。2.肌炎：在DMD时，肌酸磷酸激酶显著升高是重要检查项目之一。在某些肌炎如皮肌炎时肌酸磷酸激酶也显著升高，故临床需要与之进行鉴别。首先临床表现不同，肌炎为获得性疾病，起病比较急，在发病之前患儿多数运动发育正常。其次病理改变不同，肌炎时肌肉活检标本可见肌纤维坏死与再生，炎症细胞浸润，而肌营养不良时多无炎症细胞浸润，突出的病理改变是肌纤维直径变异增大和脂肪结缔组织增生。9疾病治疗肌营养不良多数预后不良，最终可以导致患儿的伤残和死亡。目前，尚无根治方法，主要是对症和支持治疗。适当的康复训练，适时应用康复支具支撑患儿的肢体，尽可能保持和延长患儿独立行走的能力。小剂量皮质类固醇激素可以降低肌酸磷酸肌酶水平，但不能阻止疾病的进展。基因替代治疗和小分子治疗方法如antisenseoligonucleotide-inducedexonskipping仍在实验阶段，有望在将来改善疾病的预后。饮食及注意事项饮食均衡，营养丰富即可。适当体育锻炼，增强提抗力。对于呼吸肌受累的患儿，应尽量避免呼吸道感染，发生呼吸道感染时，要加强呼吸道管理。10疾病预防由于该病不可根治，产前诊断预防此类患儿的出生是最重要的预防方法。目前在国内某些具有产前诊断资质的医院已开展此项检查。11专家观点①关于DMD的诊断程序关于疑诊DMD患儿的诊断辅助方法，是同时进行所有的检查包括肌酶、肌电图、肌活检和基因检查呢还是有选择性地进行某些检查？毕竟，肌电图检查对孩子还是有一定痛苦的，肌活检更是创伤性的检查。如果临床高度怀疑DMD，如学龄前男孩发病、体检腓肠肌显著肥大，肌酸磷酸激酶显著升高，建议可以不做肌电图检查，直接进行DMD基因片段缺失或重复的筛查，如果发现基因突变，则诊断明确，不必进行肌肉活检，如果基因检查结果阴性，再进行肌肉活检dystrophin免疫组织化学染色辅助诊断。②DMD基因检查阴性就可以排除Duchenne肌营养不良吗？答案是否定的。DMD基因庞大，有79个外显子，目前国内很多检测中心应用的检测方法不一，检测的外显子部位和数量也不一样，有些单位仅检测某些热点突变。即使应用MLPA技术检测了79个外显子，也只能检测到基因大片段的缺失或重复，不能检测到细微的点突变，所以，基因检测的阳性率不是100%，检查结果阴性也不能排除Duchenne肌营养不良的可能性。2022年07月14日
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王鑫主治医师 郑州大学第三附属医院 儿童康复科 进行性肌营养不良是一类由于基因缺陷所导致的肌肉变性病，以进行性加重的肌肉无力和萎缩为主要临床表现。其中Duchenne型肌营养不良症（DMD）发病率最高，对患儿的影响最大，本文主要介绍DMD。郑州大学第三附属医院儿童康复科王鑫 病因：DMD是最常见的一类进行性肌营养不良，由于编码dystrophin的DMD基因的突变所引起，为X-连锁隐性遗传，其发病率为活产男婴的1/3500。临床表现：由于其遗传特征，男性发病，一般学龄前或学龄期起病，大多数患儿在4岁时表现症状，渐觉下肢无力，容易跌倒，上楼梯及蹲起困难，上楼梯时必须一手扶栏，一手压大腿以协助髋膝关节伸直支撑躯干，行走时由于不能单腿支撑站立而左右摇摆。最具特征性的表现是Gower征：患儿由坐位或仰卧位站立起来时，必须先变为俯卧位肘和膝支撑，然后伸肘伸膝支撑下抬高身体，手足逐渐靠拢维持身体重心位于双腿之上，手扶膝盖沿下肢上爬完成直立位。随着疾病进展，通常在7-13岁丧失行走能力。死亡年龄通常在20-30岁。诊断：本病患儿肌酸激酶（CK）显著增高，四肢肌电图（EMG）显示四肢广泛肌源性损伤，肌肉病理显示萎缩性肌肉病改变，结合典型临床表现和肌酸激酶、肌电图可拟诊，确诊依靠基因学检查。治疗：目前 DMD 患者获益最大的是康复和皮质类固醇药物治疗。康复治疗的目标是通过牵伸来预防大关节的挛缩，通过运动提高肌力和耐力，维持心肺功能。1.体重管理 营养均衡，蛋白质、钙、维生素D、矿物质及水果等应合理搭配，使用高蛋白食品如牛奶、鸡蛋、瘦肉、鱼类等，多吃蔬菜、水果，少食脂肪和过量的糖类，保持中等身材，防止肥胖。2.物理治疗 通过肌力和耐力训练、牵伸训练、姿势控制和平衡训练改善患儿四肢肌力、防止关节挛缩，也常结合电刺激、超声波疗法等提高疗效。3.作业疗法 根据患儿临床表现，采用体位转换能力的训练、上肢功能训练、日常生活活动能力训练等改善患儿自理能力。4.辅具的应用 通过应用轮椅、踝足矫形器等改善患儿运动能力，减缓关节挛缩。5.药物治疗 临床上多采用皮质类固醇药物，能够改善DMD患者的肌肉力量和功能，常用药物包括泼尼松、泼尼松龙和地夫可特等，应用激素治疗的同时，需注意补充钙剂、钾等，预防不良反应。2016 年 9 月，首款 DMD 治疗药物 Eteplirsen 获美国 FDA 批准上市，Eteplirsen 是根据 Dystrophin 基因的 51 号外显子设计的外显子跳跃药物。6.心肺功能障碍的治疗 适用于躯干和呼吸肌、心肌受累者，特别是病程晚期。对晚期患者，需进行肺功能、心功能的监测和治疗，通过呼吸训练及对症药物应用，改善患者生存质量。7.其他治疗 包括干细胞治疗、基因治疗在内的治疗，目前尚处于试验研究阶段，期待良好的治疗前景。虽然目前对进行性肌营养不良症尚无有效的治疗方法，但经过众多的临床神经病学家和药物学家、护理学家和康复学家等的共同努力，在治疗方面也取得了重要进展。由于医疗和护理条件的改善，近10余年来DMD患者的生存期普遍有所增加，从20世纪70年代的15-20岁延长至26-35岁。DMD 患者生存期限的延长，主要归功于综合性的护理、营养、康复训练、持之以恒的综合治疗和正确的心理辅导，其中康复治疗占据着十分重要、不可替代的地位。目前郑州大学第三附属医院神经肌肉病康复科已经开展了进行性肌营养不良的相关功能评估及康复治疗。预防：进行性肌营养不良的预防有赖于对先证者进行详细的家系调查、血清CK测定和遗传学检测，及早发现携带者，做好婚姻、遗传和优生宣传。检出携带者和产前诊断是预防进行性肌营养不良的两个重要措施。2021年04月16日1867
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 因为各种不如人意的遗憾，导致孩子的疾病进入的晚期。再分析原因对于这个孩子已经无意。处理好面临的问题才是关键。为此北大医院组织了多学科的团队，包括神经内科、儿科、心脏科、呼吸科、营养科、骨科和麻醉科，主要目标是延长寿命以及维持生活质量。疾病晚期除了出现骨骼肌和/或心肌的受累，也会伴随出现其他器官系统的受累，包括呼吸功能下降、消化功能下降、骨骼疾病以及心情的改变／治疗前应首先对患者进行多器官系统的综合评估，确定循环系统、呼吸系统、消化系统、骨骼系统和心理的损害程度，制定个体化的综合治疗措施，这些问题涉及到多个学科，又神经内科协调其他科室共同应对。1、心肺功能，所有的孩子都会在疾病的中晚阶段出现呼吸和心脏问题，特别要注意孩子夜间睡眠是否异常，睡不好是缺氧的早期阶段，糖皮质激素和艾地苯醌可以延缓呼吸和心脏损害的发展。要请心内科和呼吸科协助指导康复和药物治疗，及时早期使用正压无创辅助呼吸，还要预防肺炎。2、骨骼疾病，骨质疏素和骨折是导致患者丧失行走能力的重要原因之一，还有部分患者出现脊柱侧弯，要采取措施防止骨质疏松和脊柱侧弯，包括给予唑来膦酸以及降钙素，需要骨科大夫的参与，侧弯大于40度需要手术治疗。3、消化道功能，出现肠蠕动减少，消化功能下降，导致进食减少，进一步加重各个脏器损害，需要继续高蛋白流质饮食，给予促进消化的药物，需要营养和消化科的参与。4、认知功能及精神心理状态，情绪的悲观导致活动和进食减少，进一步加重各个脏器的损害，需要家长保持乐观情绪，要给予相关的药物治疗。5、调整治疗方案，在可以独走期的药物要在该时期进行调整。地夫可特对于DMD患者的运动功能保持作用优于泼尼松，在丧失行走能力的情况下药物要减少50%的剂量。其他具有较大潜在希望的DMD治疗药物包括NF-κB通路抑制剂Edasalonexent以及具有稳定肌纤维膜、减轻心肌纤维化作用的他莫昔芬。2021年02月21日5389
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彭镜主任医师 湘雅医院 小儿神经专科 进行性肌营养不良是一组遗传性肌肉病，主要表现为进行性加重的肌无力和肌萎缩，可以分为多种，常见的有：1. Duchenne型肌营养不良（DMD）；2. Becher型肌营养不良（BMD）；3. Emery-Dreifuss肌营养不良；4.肢带型肌营养不良；5.先天型肌营养不良；6. 远端型肌营养不良；7. 面肩肱型肌营养不良等。在这些类型中，DMD/BMD最为常见。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜DMD/BMD是一种遗传性肌肉病，发病率为每3500个男婴中就会有一个患者，因此，估计我国累积患者在7-8万人，已被列入罕见病范围。DMD的致病基因是人类最大的基因，其中2/3来自携带基因但没有症状的父母，1/3父母的基因正常，是患者自己的基因突变引起的。这个基因编码的蛋白叫抗肌萎缩蛋白（dystrophin），分布在肌肉表面肌膜上，起到保护肌肉避免磨损的作用。如果基因发生缺陷，严重就会导致DMD，部分缺陷就会导致BMD。因此，DMD/BMD是同一基因缺陷导致的谱系疾病，但BMD起病晚、临床症状轻、进展速度慢、患者的生活质量显著优于DMD。目前，DMD还没有办法彻底治愈，但基因治疗成为全球基因研究和临床药物试验的前沿课题方向。国内外的科研工作者、临床医生、社会工作者、基金会和病友会都在积极推动DMD诊疗方法的进步，目前DMD的基因治疗已经取得了突破性的进展，很多药物已经进入II期、III期临床实验。爱让父母变得坚强和伟大。DMD孩子的父母令人钦佩，他们靠自己的努力正在创造奇迹。在多学科团队的帮助下，正确接受药物治疗，结合康复以及无创呼吸机的使用，已经显著提高了DMD患儿的生存时间和生活质量。在欧美国家，DMD的生存时间已经从过去的18-20岁延长到了40岁。随着基因治疗的临床应用，DMD患者的整体预后一定会得到更加显著的改善。对于DMD患者需要重视几个问题：1.激素治疗：是目前明确可以延缓运动衰退能力的治疗方法，建议在合适的年龄开始评估使用，如果不联合激素，单独使用艾地苯醌不能起到较好的效果；2.康复训练与骨骼健康问题：坚持家庭康复训练，佩戴合适肢具，及时补充维生素钙，优质蛋白饮食，多晒阳光，保持户外运动，控制体重，避免过度肥胖；3.呼吸、心脏、眼科等问题：患者及女性携带者应该定期监测，必要的药物干预；4.无创呼吸器的早期使用；5.关注学龄期儿童的心理健康。2020年05月06日3925
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