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李琦玮主治医师 广安门医院 血液科 本文内容主要参考“中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)”噬血细胞综合征，即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要的临床特征。HLH的发生与基因背景密切相关。按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH通常可分为“原发性”和“继发性”两类。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性和原发性之间的界限逐渐变得模糊。目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者，暂时归类于原因不明HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。1.原发性HLH：由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前比较确定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.继发性HLH：由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常没有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）恶性肿瘤相关HLH，常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤(NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。（2）风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征(MAS)：常见于全身性青少年特发性关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮和坏死性淋巴结炎等。（3）感染相关HLH，继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒感染最常见。（4）其他：器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(CAR‐T)免疫治疗、妊娠和药物、遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下可能发生HLH。诊断思路（一）发现疑似病例——发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。（二）推进诊断的第一步——血清铁蛋白≥500μg/L成为HLH的诊断标准之一建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。如果强烈怀疑但是血清铁蛋白并未明显升高的患者，应注重复查。（三）确定诊断——遵循HLH‐2004诊断标准完善HLH确诊相关的检查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原＜1.5g/L时具有诊断意义。（2）噬血现象不是HLH诊断的充要条件。（3）NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。（4）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2400U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐:sCD25水平≥6400pg/ml可以作为诊断指标之一。（5）细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。当符合HLH‐2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复评估。（四）病因诊断——寻找引起HLH的病因1.询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史(是否有近亲婚配)；家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史)；过敏史；有无发热、盗汗和体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。2.细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测（1）ΔCD107a：颗粒胞吐损害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面ΔCD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。（2）原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。3.基因测序——诊断原发性HLH的金标准。基因测序的推荐指征：（1）细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者；（2）阳性家族史或发病年龄＜12岁的患者；（3）未找到明确病因的HLH患者；（4）反复发作的HLH患者。4.病原学筛查：完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在，促进病情的发展。病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。5.肿瘤性疾病筛查：据典型病史，结合PET‐CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。1岁以上的患者均应行骨髓活检。6.风湿免疫性疾病筛查：完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C‐反应蛋白升高，血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。7.其他类型的HLH：需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。HLH的中西医治疗：HLH的西医治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗——主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；然后，病因治疗——主要纠正潜在的免疫缺陷、控制原发病，防止HLH复发。HLH的中医治疗根据其病机特点分析，HLH属中医学伏邪温病范畴。患者正虚于内，病邪乘虚而入，毒邪伏藏。运用卫气营血的理论进行辨证治疗，分析温、热、湿邪的盛衰主次，以及患者正虚与邪实的消长关系，据此遣方用药方能取得疗效。中西医在HLH的治疗中各有所长，治疗过程中注重协同中西医的力量，取长补短，达到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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毛日成副主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 这几年临床上收治了很多嗜血细胞综合征的患者。这些患者的突出临床表现就是持续高热，肝脾肿大，全血细胞减少及凝血功能异常，消耗非常明显，甚至很多患者情况急转直下，很快就出现循环衰竭。 嗜血细胞综合征是一类原发或继发性免疫异常，导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要是淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。 嗜血细胞综合征有原发性，有继发性。原发性多见于小孩子，我们科收住的是成人，基本都是继发性。继发性嗜血细胞综合征，可能是感染相关（结核、EB病毒、巨细胞病毒、马尔尼菲青霉菌、黑热病、组织胞浆菌病等），可能是风湿免疫病相关（成人STILL、系统性红斑狼疮等），也可以是肿瘤相关（淋巴瘤最常见，其次是白血病）。 嗜血细胞综合征的治疗分为两部，一、控制住嗜血 二、控制住原发病。根据我们的临床实践，需要先控制嗜血，防治病情进展，才能够进入下一阶段，很多患者因为嗜血没有控制住，即使查清了原发病（比如淋巴瘤或者慢性活动性EB病毒感染），也还是遗憾的离开了我们。 嗜血细胞综合征临床表现可以是肝功能明显异常，甚至肝功能衰竭；嗜血可以发生在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结，需要引起临床医生的高度重视。 我们科成功诊治了多例嗜血细胞综合征，有的患者使用地塞米松和环孢素有效，有些患者使用VP16疗效不错，还有一些患者使用CRRT清除炎性细胞因子取得效果。 相信随着大家对这个疾病的认识加深，更多诊断为嗜血细胞综合征的患者能够从中“胜利大逃亡”！2021年08月21日2089
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邓振忠主治医师 上海新华医院 肿瘤科 噬血细胞综合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) ，是巨噬细胞激活综合征的一种危重病，死亡率高（文献报道约40%），常继发于感染（主要为EB病毒感染）或者恶性肿瘤(淋巴瘤等)、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等。目前缺乏特异性诊断方法。现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准，满足以下2条之一便可诊断：1.符合HLH的分子诊断PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变；2.满足以下5/8条诊断标准①发热；②脾大；③血细胞减少（2或3系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×10/L，中性粒细胞<1.0×10/L；④高甘油三酯血症≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）和（或）低纤维蛋白原血症≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞，而非恶变；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。治疗主要是激素地塞米松加化疗药vp16，效果不好的可以考虑骨髓移植。2020年的nejm报告 emapalumab (ainterferon-γ单克隆抗体) 对原发性HLH有效。2021年05月08日2249
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王磊主任医师 北京友谊医院 北京热带医学研究所 小张出现了发热，到医院检查发现白细胞、红细胞和血小板都有下降，还伴有脾脏增大，医生怀疑他是血液病，在血液科门诊检查后进行了骨髓穿刺，结果告知他是患的是一种要命的血液病——“噬血细胞综合征”。听说血液病大多都需要化疗，这可把小张吓坏了，那么到底啥是噬血细胞综合征呢？噬血细胞综合征通俗的讲就是机体部分白细胞功能受损，引起另外一些白细胞过度的活化，将自身的红细胞、血小板等血细胞进行吞噬的过程。这个过程停不下来，患者本身就会不停的发热，白细胞、红细胞和血小板不断的下降，有些患者还会出现甘油三酯显著升高、细胞因子的大量表达等等……在骨髓的细胞涂片可以发现吞噬了自身白细胞、红细胞或者血小板的吞噬细胞（图1）。图1 小张骨髓图片中的吞噬细胞（瑞氏-吉姆萨染色，1000×）小张听到此处心头一紧，心想自己的血细胞快被吞噬了，非常沮丧，也很想知道是啥原因引起了这个“恶性”的血液病呢？向医生打听后小张才知道，这病分为原发和继发两大类，原发就是人体染色体基因出现了突变导致的，多见的患者是2岁以下的婴幼儿；而继发的原因主要有感染、风湿病和其他肿瘤这三个原因。在感染的因素中，病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、真菌和寄生虫都可能引起噬血细胞综合征。在小张的骨髓细胞涂片中，医生发现了一些不认识的结构，建议患者到北京友谊医院进一步检查，在友谊医院医院检查时大夫告诉他这些结构是利什曼原虫的无鞭毛体（图2），小张患了利什曼病！图2 小张骨髓图片中可见利什曼原虫（A 骨髓图片中的利什曼原虫无鞭毛体；B 骨髓经NNN培养基培养后可见利什曼原虫的前鞭毛体）（瑞氏-吉姆萨染色，1000×）那么问题来了，啥是利什曼病？噬血细胞综合征和利什曼病有啥关系？利什曼病又称黑热病，是由利什曼原虫引起的人畜共患病，可引起人类皮肤及内脏黑热病。临床特征主要表现为长期不规则的发热、脾脏肿大、贫血、消瘦、白细胞计数减少和血清球蛋白的增加，如不予合适的治疗，患者大都在得病后1～2年内因并发其他疾病而死亡。图3 利什曼病患者核磁共振扫描出现肝脾肿大表现有文献表明，儿童的内脏利什曼病患者若未经及时诊治有41%的患者会出现噬血细胞综合征。欧洲的一项研究表明，成人噬血细胞综合征患者中约有 0.77% 患者的诱发因素是利什曼原虫的感染。因此，可以说利什曼病是导致噬血细胞综合征的一个重要因素。那么问题又来了，小张是咋得的利什曼病呢？图4 传播利什曼原虫的中华白蛉（上）和亚历山大白蛉（下）原来，利什曼病的传播需要白蛉（比蚊小的一种昆虫）（图4）的叮咬，感染的犬只和干燥的环境。一般来说，自然情况下犬只先感染的利什曼原虫，白蛉叮咬犬只后利什曼原虫进入白蛉体内，待白蛉再叮咬人的时候，利什曼原虫就进入人体了（图5）。至于干燥的环境，这是因为白蛉主要的栖息地一般比较干燥，这也就是我国的利什曼病主要来自山西、陕西、甘肃、四川（西北藏区）、内蒙古（额济纳旗）和新疆等地的原因了。由于目前感染的白蛉活动范围的扩大，近年来利什曼病的流行区域有逐渐扩大的趋势。图5利什曼原虫的生活史示意图（选自人民卫生出版社《人体寄生虫学（第八版）》42页）正是这样的原因，给小张带来的巨大的困扰，抽丝剥茧查明真相，针对利什曼原虫的恰当治疗后，小张噬血细胞综合征的症状逐渐消失了，各项检查指标也逐渐恢复了正常，还有一个好消息就是在复查骨髓细胞学的时候，再也没发现能吃掉自己血细胞的元凶——吞噬细胞。像这样，每一位疾病患者诊治的背后都有一个曲折的故事。有时候每一个故事就像是破案，时而蜿蜒曲折，时而豁然开朗，要想阅读更多像小张一样的故事，请参考《首都医科大学附属北京友谊医院——热带病病例精解》，了解一个个病例，以及病例背后的故事！参考文献[1]王昭，王天有.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(02):91-95.[2]袁宏，唐红，张跃新.中国利什曼原虫感染诊断和治疗专家共识[J].中华传染病杂志,2017,35(09):513-518.[3]王非，黄敏君，田小军，等. 6例利什曼原虫感染所致噬血细胞综合征的临床特点[J].传染病信息,2019,32(01):45-48.[4] Mantadakis E, Alexiadou S,Totikidis G, Grapsa A, Chatzimichael A. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol,2020.2020年06月16日5458
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刘磊主治医师 章丘区妇幼保健院 儿科 噬血细胞综合征是由多种病因引起的淋巴、单核巨噬细胞系统失控性激活、增生且伴有吞噬血现象，并分泌大量炎性因子导致一组机体处于过度的炎症反应状态的一组临床综合征，因此又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。其主要临床表现为反复发热，且以高热居多，可伴有腹胀、肝、脾、淋巴结肿大，血细胞减少，凝血异常，多脏器功能异常等。该病起病急、病情发展迅速，病情凶险，如果不能给与及时的治疗，病死率极高，属于血液科危重症范畴。该病1952年由提出，历经半个世纪的发展，诊治水平近10年有着明显的突破。我国也是近十年来对于该病有了更多的了解和治疗手段，使很多以前被认为是不治之症的噬血患者得到有效治疗从而康复。 对于噬血细胞综合征的诊断目前国际国内具有统一的诊断标准，诊断起来并不困难。但由于社会及家长对该病的认知度的缺失，基层医生及非专业医生对该病认识的不足，往往使一部分病例在发病早期不能得到有效的诊断和治疗，导致患儿的快速死亡。 (一)病因及分类 噬血细胞综合征有多种原因引起的一组疾病。成人和儿童均可发病。大体分为两大类：继发性和原发性。 1.继发性噬血细胞综合征主要是继发于某种原因导致疾病的发生，可发生在各个年龄阶段。主要病因包括：1)感染：细菌、病毒、支原体、真菌等。2)自身免疫病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化病、干燥综合征等。3)寄生虫：如利士曼原虫病。4)药物：某些药物可以导致噬血的发生。5)肿瘤：包括白血病、淋巴瘤等，治疗原则主要是针对原发病的治疗。 2.原发性噬血细胞综合征是一种常染色体隐性遗传病，儿童多见，主要见于2岁以下小儿。目前国际上报导原发性噬血细胞综合征成人病例越来越多，甚至70岁以上病例也有报导。是先天免疫缺陷导致细胞功能的异常引起疾病的发生。少部分患者有明确家族史，一大部分患者家族中找不到类似的病人。由于涉及先天遗传因素基因异常导致免疫缺陷，造血干细胞移植是最终治愈疾病唯一的治疗方式。 3.临床表现及诊断标准： 由于该病主要是无效免疫导致大量免疫细胞活化，分泌大量细胞因子从而对机体造成的进行性的免疫损伤，导致机体持续发热、血象下降、肝脾肿大、凝血异常、多脏器功能异常等严重问题。 1.目前诊断仍然依据国际组织细胞学会2004年制定的诊断标准： (1)发热 (2)脾肿大 (3)血细胞减少(外周血2系以上减少) Hb2020年03月28日3957
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胡洋主任医师 上海市肺科医院 呼吸科 肺癌放疗期间发生噬血细胞综合征： 最近遇到一个比较罕见的病例。一个局部晚期肺癌病人按计划放疗不到一半时出现全血细胞减少，并且出现两次癫痫发作，停止放疗，进行升白细胞、血小板及输血治疗后血细胞短暂上升后又出现下降。由于肺癌容易发生脑转移和骨转移，当时考虑病人是不是发生了脑转移引起癫痫，放疗的骨髓抑制或者骨髓转移引起造血功能下降。于是开始查找原因，头颅CT两次检查未见异常。经过与家属沟通后进行骨髓穿刺，骨髓穿刺涂片见较多量的噬血细胞（内见吞噬细胞、红细胞、血小板），骨髓增生明显活跃，未见原始幼稚细胞及肿瘤细胞。血清铁蛋白906ug/L。最终这个病人排除了脑转移、脑膜转移、骨髓转移，也不是放疗引起的骨髓抑制导致三种血细胞减少，而是在肺癌基础上诱发的继发性噬血细胞综合征。最终这个病人家属要求放弃治疗回家。 什么是噬血细胞综合征？恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征表现为什么？2020年01月08日2272
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孙媛主任医师 北京京都儿童医院 血液肿瘤科 治疗噬血细胞综合征过程中，孩子应该何时停药是家长们非常关注的一个问题，有时不同的医院给出不同的说法，就更令人困惑了。为了帮助家长对此问题有更全面的认识，减少就医周折，今天我为大家讲解噬血细胞综合征停药指征和停药后的一些注意事项，希望对您有所帮助。如果您还有其他关于儿童血液病的疑问，也可以与我沟通。家长问：噬血细胞综合征停药指征包括哪些？答：现在最新的治疗理念是，对有移植指征的孩子可以进行维持治疗直到造血干细胞移植。对没有移植指征的孩子，化疗8周进行评估，如果孩子是完全缓解的状态，可以停药观察。停药指征如下：噬血细胞综合征（HLH）停药指征1、标准初始治疗达到完全缓解；2、没有原发性HLH的证据；如何判断原发性噬血细胞综合征（HLH）？如果患儿伴有以下情况：1、HLH相关基因检测明确异常；2、细胞功能学检测：CD107a、NK细胞活性等持续明显降低等，被认为原发性噬血细胞综合征。但目前的检测手段不足以筛选全部可能有原发因素的患者，需结合治疗反应，病毒检测等综合分析。3、完成八周化疗，评估无移植指征。噬血细胞综合征（HLH）哪些情况需要移植？有明确HLH相关基因异常的患儿细胞功能学异常：如：CD107a、NK细胞活性等持续明显降低等常规治疗疾病不缓解或缓解后再次复发，被认为难治性HLHHLH累及中枢肿瘤伴发HLH注意事项家长问：停药后，孩子何时可以接种疫苗？答：停药1年内建议不要接种任何疫苗，3年内不要接种减毒疫苗。家长问：停药期间孩子再次发热怎么办？答：发热后常规先按抗感染处理，同时筛查噬血指标。家长问：日常生活中还有什么需要注意的？答：平时注意均衡饮食、合理运动、适当防护。目前随着诊治手段不断进步发展，通过及时诊断、恰当治疗，绝大部分患儿病情可以得到控制以致最终可以治愈。但其中的治疗过程或许会很艰辛、迷茫、痛苦，面对共同的敌人，医生、患儿、家属要互相信任、互相支持，才能共同圆满完成治疗，迎来曙光！2018年01月12日5909
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孙媛主任医师 北京京都儿童医院 血液肿瘤科 问题：如果一胎宝宝得了噬血细胞综合征，二胎也会得吗？孙媛主任：如果是原发性的噬血细胞综合征，肯定是遗传因素导致的。噬血细胞综合征的遗传因素有两种遗传方式。一种遗传是常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传病一般遗传方式是这样的：如果父母都是健康人，父母各携带一种有害基因，这种有害基因同时遗传给孩子的几率只有25%，如果孩子同时遗传父母这两个有害基因，就会导致疾病的发生。另一种遗传的方式叫X连锁性染色体隐形遗传，这样的遗传方式一般母亲是携带者，生男孩大概有50%会发病。所以一个家系中并不是有了一个噬血细胞综合征的孩子第二胎一定有，但是几率还是会比正常家庭高很多。本文系孙媛医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年09月25日6080
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 原发性噬血细胞综合症多发生于年龄较小的患儿，为一种先天性遗传类疾病，目前多采用地塞米松和VP16及环孢素治疗，疗效较好。嗜血细胞综合症是一组以在骨髓或其它淋巴组织/器官中出现异常增多的组织细胞且伴有活跃的吞噬自身细胞行为为特征，任何疾病，包括肿瘤、感染、移植、自身免疫性疾病等均可继发，主要表现为不明原因的发热、肝肾功能损伤、肝脾肿大、处于、出现凝血异常、血系下降等。嗜血细胞综合症主要是由于巨噬细胞被活化的T淋巴细胞刺激后分泌超量的细胞因子，导致细胞因子风暴，使T淋巴细胞及巨噬细胞均处于是空的活化状态所致。其诊断包括8条标准，符合5条可诊断，8条标准包括：1、不明原因的发热，抗生素治疗无效，不能用感染解释；2、肝脾肿大；3、大于2系血细胞减少；4、铁蛋白明显升高；5、NK细胞活性明显下降；6、克隆性CD25细胞；7、纤维蛋白原下降或甘油三酯>3.0mmol/L；8、嗜血现象。2014年02月27日5856
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