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孙长勇主任医师 廊坊市中医院 血液科 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病,多发于40岁以上,特别是60岁以上的老年人。传统治疗时代造血干细胞移植在提升多发性骨髓瘤疗效方面发挥了重大作用,随着新药时代的来临,MM疗效得到了进一步提升,国内关于多发性骨髓瘤的移植治疗也发生了相应的变化。今天我们为大家总结一些关于“造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤”的相关问题,希望对大家有所帮助! Q:是选择化疗还是选择做造血干细胞移植? 造血干细胞移植的时机很重要,一般要先经过即预处理,患者的病情获得部分缓解甚至完全缓解之后,再做移植。 是不是说“能移植就移植,不能移植才化疗呢?”这主要由医生来做检查和评估,只要患者身体条件合适,都应该做移植,毕竟相对于单独化疗,移植更能延缓病情的复发。但也有一些患者考虑到移植的费用问题,只能选择化疗。 其实,不管患者要不要移植,都是需要先做化疗进行预处理的。化疗和移植并不是完全割裂的,更不是说化疗效果不好或者副作用太大时才选择移植。如果化疗效果不好或者副作用太大,意味着预处理效果不好,体内残留的恶性造血细胞就比较多,就算移植,也达不到预期的效果。 Q:为什么化疗已经缓解了病情,还是要做移植呢? 多发性骨髓瘤目前尚无法治愈,通过临床研究证实,相对单纯只做化疗的患者而言,那些做了化疗又继续做移植的患者,寿命更长,复发率要低一些。 Q:造血干细胞移植是怎么治疗多发性骨髓瘤的?移植的来源有什么要求?自体、异体哪种好? 造血干细胞移植分为自体干细胞移植(ASCT)和异体干细胞移植(Allo-SCT)。 自体干细胞移植第一步,把病人自己体内的造血干细胞取出来,这个过程叫做动员和采集; 第二步,对人体造血系统进行大剂量的化疗,杀死体内的恶性造血细胞,这个过程叫做预处理; 第三步,再把之前取出来的干细胞回输到体内,从而恢复造血系统,并大大减少体内的恶性造血细胞。 虽说最后回输的自体造血干细胞中还是会有少量的恶性造血细胞,但是其中也含有肿瘤杀伤细胞,相对未移植之前,病人体内的恶性造血细胞大大减少,而且肿瘤杀伤细胞也能更好地发挥作用,因此能延缓骨髓瘤的复发。 异体干细胞移植就是先通过大剂量的化疗药物杀死体内的恶性造血细胞,然后把其他配型合适的人的造血干细胞输入体内,从而恢复患者的造血系统。但是这种移植方式容易带来很多并发症,花费较高,而且对病人的身体条件要求非常高。 而多发性骨髓瘤多见于老年人,很多患者确诊时已经超过了50岁,且病程进展偏慢,是一种惰性肿瘤,患者进行自体干细胞移植时在年龄上可以适当放宽,移植后的并发症也比较少。因此,多发性骨髓瘤的移植治疗一般都是指自体干细胞移植。 Q:对于适合移植的患者,移植的时机应如何选择? 多发性骨髓瘤治疗是系统化整体化的治疗。对于适合移植的患者,治疗包含了几个阶段。首先诱导治疗大约4~6个疗程,若疗效评估达到部分缓解(VGPR)以上,可以采集自体造血干细胞,紧接着进行巩固性自体干细胞移植,之后再给予维持治疗。 还有一种模式,诱导化疗4~6个疗程后,进行评估及自体造血干细胞采集,紧接着进行4~6个疗程的巩固治疗,随后进入维持。若患者病情复发,再进行自体干细胞移植缓解。 此外还有双次移植的模式。4~6疗程诱导化疗后,进行评估及自体造血干细胞采集,需采够两次移植所需的干细胞。在第一次马上给予巩固性自体干细胞移植,然后给予维持,复发后再进行第二次移植。也可以将两次移植放在一起。 目前我们引入了MRD的概念,通过MRD是否达到阴性指导二次移植。若一次移植后可达MRD阴性,则不需要马上进行二次移植,只需进行维持;若未达MRD阴性,需紧接着进行二次移植。欧美国家对17p-或t(4;14)等高危患者进行的前瞻性研究发现,二次ASCT可以显著提升高危患者的OS及PFS。目前我国这方面差距很大,因为很多患者一次移植都没有进行,还需要我们推广并深化理念。 Q:目前自体干细胞移植仍无法达到治愈的效果,依然存在复发的风险,是否推荐患者进行二次移植,二次移植应在什么时间进行? 如上所述,第三个模式即为欧美国家在进行的二次移植。二次移植进行的时机可以根据MRD判断。若一次移植即可达到MRD阴性则不必急于二次移植;若一次移植后MRD未达阴性,可以紧接着给予二次移植。目前国际上比较推崇通过微小残留病变来指导二次移植的进行时间。 Q:会出现排异吗?会有移植失败的风险吗? 自体干细胞移植不会有排异,移植失败的风险非常低。但是由于回输给患者的干细胞是患者自己的,不可避免就混有恶性肿瘤细胞;当回输到体内后,这些残留的恶性肿瘤细胞就容易引起复发。 另外,如果预处理的强度偏弱,体内的恶性造血细胞会有残留,就会增加复发的几率。如果预处理的强度足够强,就能将体内的恶性造血细胞清除干净,复发的概率就会明显下降。 移植相关的死亡率理论上不超过5%,实际上在专业的移植中心,自体干细胞移植的相关死亡率低于1%。因此,患者不必过度过担心。 Q:所有患者都可以做造血干细胞移植吗?有年龄限制吗?患者有糖尿病、心脏病等慢性病时,对移植有影响吗? 目前,只要患者的身体状况允许,建议所有的多发性骨髓瘤患者都做自体干细胞移植。一般65岁以下的患者身体条件都比较合适;65岁以上的患者一般不推荐,主要是因为老年患者容易合并有高血压、心脏病、糖尿病等。但是如果患者的身体素质较高,能承受治疗,也可以适当放宽年龄要求。当然,这需要医生做详细的检查和评估才能确定。2021年05月13日 2933 0 4
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 某先生嗓子突然变嘶哑,而且一天比一天严重,做了四次喉镜看也没查出问题,声带也是好的,但就是说话很吃力,上气接不上下气,皮肤变黑、舌头肿大有白斑。什么科室都看遍了,唯独漏了血液科,而他的病恰恰就是需要血液检查才能查出的骨髓瘤。骨髓瘤是骨髓中的浆细胞发生恶变而引起的一种较常见的恶性肿瘤,目前原因不明。它经常损害的部位是脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等,所以骨髓瘤最常见的症状是骨折、腰痛,但骨髓中的浆细胞,因为异常分泌的免疫球蛋白可能浸润到人体的其它器官,就会引起其它器官的病变,这也是它容易被误诊的原因。 一、骨髓瘤经常被误诊为以下三种疾病: 1、被误诊为肾病 有些骨髓瘤患者会出现水肿,化验检查也发现蛋白尿、肌酐升高,于是当成是肾病进行治疗,延误病情。常常出现剧烈的腰疼,这种疼痛类似于骨头疼,而肾病患者的腰痛与此不同,不是表现为剧烈的针扎样的疼痛,而是比较缓和的疼痛,称之为钝痛,有时表现为绞痛。 2、被误诊为骨病 骨髓瘤经常损害的部位是脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等,所以80%的病人会有骨质的破坏,最常见的症状是骨折、虫噬性骨质破坏。 3、被误诊为心肌病 有位名医,也被这个喜欢“易容”的骨髓瘤所误导过,患者出现的是气短胸闷类似心肌病的表现,心电图、心脏B超、核磁共振结果显示他的心脏变大了,心能在下降,已出现心衰。 这是因为骨髓瘤异常分泌的免疫球蛋白跟着血液到达心脏,沉积在心肌上,表现为室间隔增厚、室壁增厚,血液回流不畅,导致肺水肿、低血压、心衰等。 二、如何诊断治疗? 1、要想揭开骨髓瘤的真面目,其实只需: ①两管血:血的免疫固定电泳、血清的游离轻链; ②一管尿:尿的免疫固定电泳的检测就够了。 这三个检测只要有一个是阳性,就需要进一步做其它检查;如果三个检测都是阴性的,基本可以排除多发性骨髓瘤的诊断。 2、骨髓瘤虽然发病率逐年升高,但如果早发现早治疗,预后效果会非常好,前期除了常规的治疗之外,后期还进行了自体造血干细胞移植,是采集病人的造血干细胞后先冻存起来,再给病人做大剂量的化疗,最大程度的清除体内的肿瘤细胞后,再把原来冻存好的干细胞重新输回体内,重新建立一个新的造血系统进行恢复。2021年04月07日 1671 0 40
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2021年02月08日 5374 0 13
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2021年01月31日 4596 0 1
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2021年01月31日 845 0 0
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孙旗主任医师 东直门医院 骨科 本病由于1873年首次描述其病理并定名为多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM),属造血系统肿瘤,是浆细胞异常过度增生所致的恶性肿瘤。异常浆细胞即骨髓瘤细胞浸润骨骼及软组织,产生M球蛋白,引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常等。 近年来,多发性骨髓瘤发病有增高趋势。发病率为2/10万~3/10万,发病年龄多见于中老年人,以50~60岁之间为多,40岁以下者较少见。男性多于女性,男女性比约为2:1. 一、病因 本病病因不详,可能与下列因素有关。 ①临床上有些慢性感染及炎症如慢性骨髓炎、慢性肝炎、肾孟肾炎、结核等可伴有浆细胞恶性增生。这可能是由于抗原长期慢性刺激网状内皮系统的结果,同时也提出任何导致网状内皮系统受慢性刺激后可能引起多发性骨髓瘤的发生。 ②根据动物实验观察,发现本病可能直接因病毒感染而引起,长期病毒感染可表现为网状内皮系统增生。 ③由于多发性骨髓瘤的发病在从事放射线工作者较一般人群为高,电离辐射被认为是发病原因之一。自1950~1976年对日本原子弹爆炸后幸存者的研究表明,接受空气量100cGy后本病发病率是正常人的4.7倍。 ④多发性骨髓瘤与某些遗传因素有关。染色体异常在隐匿型多发骨髓瘤为0;新诊断的活动型为18%;进展型为63%。最常见的染色体异常为[(11;14)(q13;q32)]。 关于多发性骨髓瘤的起源存在不同的假说,其中较为公认的是肿瘤前体细胞学说。认为骨髓中TdT、CALLA+的前B细胞受到某种抗原的刺激,发生增殖、恶变,中间不经过slg+B细胞阶段直接分化为CALLA的前浆细胞,由前浆细胞发生克隆性扩增,分化为恶性浆细胞,形成骨髓瘤。另外CALLS+细胞可以进入外周血,引起骨髓瘤的播散,形成多发性病灶。外周血中正常分化的前B细胞向静止期B细胞转化的过程中受到抗原刺激,发生恶变,重新返回接种于骨髓内,转变为肿瘤前体细胞,发生多发性骨髓瘤。 1.多发性骨髓瘤细胞学 (1)骨髓瘤细胞的细胞动力学:多发性骨髓瘤早期即临床前期,细胞增殖时间少于72h,经过1~2年的时间,临床上才逐渐出现骨髓瘤的表现。而当其临床表现明显时,瘤细胞增殖时间逐渐延长,为4~6个月。当肿瘤增殖达一定容积时,骨髓瘤细胞数可保持在水平线上数月甚至数年。多发性骨髓瘤细胞属于终末细胞,需靠具有克隆扩增和分化能力处于较早分化时期的恶变B细胞增殖分化而补充。此期谓之细胞稳定期,研究表明,如在细胞稳定期杀灭骨髓瘤细胞,同时增殖期瘤细胞也随之增加。因此,治疗过程中应用细胞周期非特异性药物的同时,要加用细胞周期特异性的药物才能取得较好的疗效 (2)骨髓瘤细胞的单克隆免疫球蛋白合成率:骨髓瘤细胞有巨大免疫球蛋白(M蛋白)的合成能力,在2~4h内所产生的M蛋白相当于细胞内所含的免疫球蛋白总量。研究推算得出:每个骨髓瘤细胞约含M蛋白500万~1000万个分子,每个骨髓瘤细胞每天合成M蛋白为2.5~38PG。 (3)病人体内骨髓瘤细胞的总数:体内骨髓瘤细胞的总数与临床的严重度(如溶骨性病变的程度)成正比。当有多发性溶骨性病变时,体内瘤细胞已超过2×1012个。若瘤细胞的总量占体重的5%~7%即可以致死。 2.多发性骨随瘤的细胞免疫学变化 (1)T细胞亚群的改变:多发性骨髓瘤病人外周血T细胞亚群改变有如下特点:外周血淋巴细胞绝对数降低,T;、T,细胞的绝对数和百分率在I、Ⅱ、Ⅱ均降低,T,细胞绝对数1期升高,Ⅱ及Ⅱ期正常,百分率各期均升高。OKT4/OKT8比值在各期均下降。T+细胞升高被认为是机体早期的一种代偿,借以抑制肿瘤克隆的增殖。 (2)T细胞功能的改变:Perri等研究得出多发性骨髓瘤病人Th细胞功能正常,而Ts抑制B细胞活性较正常为高,由于T细胞功能缺陷,机体正常多克隆免疫球蛋白促成及分泌减少。体内无免疫活性的M蛋白异常增多。此外,病人的粒细胞吞噬杀伤和趋化功能明显低下,抗体依赖的细胞毒作用降低,NK细胞活性下降,导致机体对病原微生物的易感性提高。 (3)细胞因子活性的改变:多发性骨髓瘤病人外周血细胞因子产生异常。与多发性骨随瘤发生有关的细胞因子有IL-1、IL-2、IL-5、IL-6等。研究表明IL-4(BSF-1)-B细胞刺激因子-1减少导致外周血B细胞减少,从而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤细胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受体,通过自身正反馈作用促进肿瘤的增殖。Cimino等的研究发现病人血清中IL-1及SLR-2与正常对照无差别。关于IL-2水平变化的研究尚无定论。 (4)B淋巴细胞变化:Tienhaara等研究表明,多发性骨髓瘤病人外周血B淋巴细胞总数,CD20+细胞绝对数和百分数都比相应年龄的对照组明显减低。因此,与B淋巴细胞相应的免疫功能亦低下或缺陷。 二、临床表现 多发性骨髓瘤起病多徐缓,病人可有数月至10多年的无症状期。在此期间,可有血沉增快。M球蛋白或原因不明的蛋白尿,此谓“临床前期”。 多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样。国内2547例临床分析表明,主要表现为骨痛、贫血、发热、感染、出血、肾功能不全、关节痛、消化道症状、神经系统症状、骨骼变形及病理性骨折等。临床表现主要由于恶性增生的浆细胞对骨骼及髓外组织的浸润及M球蛋白增多所致。 1.浸润性临床表现 (1)骨痛:骨髓瘤细胞在骨髓腔内相对无限增生,侵犯骨骼和骨膜,引起骨痛。骨痛常是早期和主要症状,其中以腰骶痛最常见,其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛。早期疼痛较轻,可为游走性或间歌性,因而易误为风湿痛。后期疼痛较剧烈,活动、负重加重,休息及治疗后减轻。骨痛常为诊断的早期和重要线索。 (2)骨骼变形和病理性骨折:骨髓瘤细胞浸润,破坏影响皮质血液供应,引起弥漫性骨质疏松、局限性骨质破坏并可形成局部肿块,且常呈多发性。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节,对本病有诊断意义。骨质破坏处易引起病理性骨折,且往往多处骨折同时存在。 (3)造血器官的损害:由于肿瘤病灶主要在红骨髓中,贫血很常见,可为首发症状,贫血多为中度,后期严重;血小板减少多见,可伴出血症状。 (4)髓外浸润:受侵器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见,其次为肾上腺、甲腺、胸腺、胃肠道、皮肤、胸膜等。呼吸道和口腔中单发软组织骨髓瘤的机会较其他部位为多。 (5)神经系统病变:可首发或后期出现,最多见为胸、腰椎脊髓受压引起截瘫。病理骨折也是造成骨髓压迫的另一重要原因,且多数病例在截瘫前可出现相应的灼性神经根疼痛。颅骨肿瘤可直接压迫引起相应的临床症状。周围神经病损以进行性,对称性四肢远端感觉运动障碍为主。 2.大量M蛋白及其多肽链引起的临床表现 (1)肾功能损害:半数左右多发性骨髓瘤病人有肾功能损害。肾脏病变可作为首先症状或在病程中发生,尿蛋白常有本-周蛋白存在。M蛋白及其多肽链可致肾小管变性、扩张、阻塞,导致肾单位的破坏和肾功能衰竭。肾功能衰竭可为慢性或急性,是本病仅次于感染的死亡原因。 (2)易感染性:M蛋白的大量产生,正常免疫球蛋白形成减少和R球蛋白分解代谢增加,是易感染的主要原因。本病病人容易感染,较正常人高15倍。近年来以革兰阴性杆菌感染为主;病毒(如带状疤疹)感染也有所增多,感染常是本病致死的主要原因。 (3)高黏滞性综合征:多发性骨髓瘤病人血液黏滞度增高与血清中大量M蛋白增多和最白本身黏滞度变化有关。血液黏滞度增高后影响血液循环和毛细血管内的灌注,引起组织器官淤血和缺血缺氧改变。其中以脑、眼、肾、肢端最为明显。 (4)出血倾向:为本病常见症状,原因不一。血小板减少,M蛋白导致血小板功能障碍,M蛋白直接抑制凝血因子罪活性等都是引致出血的原因。 3.其他 (1)伴有其他肿瘤:尸检可见本病病人约有19%可合并其他肿瘤,这些肿瘤非淋巴-网状系统肿瘤发生率明显增加,尤其是乳房癌、肠癌、胆道肿瘤。也有报道合并霍奇金病、淋巴肉瘤、骨髓纤维化、Kaposi肉瘤等。 (2)与淋巴细胞、自身免疫性疾病关系密切:Gdderberg等报道其风湿性关节炎发生率远远高于一般居民发生率。也有报道伴发皮肌炎等疾病者。 三、实验检查 1.周围血象 贫血一般为中度。贫血属正常细胞正常色素型。红细胞大小不一,血中可见少量幼粒、幼红细胞。晚期因骨髓浸润和化疗药物的抑制常有全血细胞减少。红细胞沉降率由于血浆球蛋白显著增多而显著增快。 2.骨髓检查 骨髓穿刺活检对本病具有特异诊断的意义。病变部位显示骨髓有核细胞大小形态不一,核染色质较疏松细致,核周淡染环多消失。胞质嗜碱,深蓝,不透明泡球状,有的肿瘤细胞胞质内有Russell小体。有的其胞质内充满大而浅蓝色空泡并具立体感,谓之葡萄状细胞(grapecell),并可见双核、三核及少数多核的瘤细胞。根据1957年第六届欧洲血液学会议,骨髓细胞分为4级:I级:成熟(小)浆细胞型;Ⅱ级:幼浆细胞型;III级:原浆细胞型:IV级:网状细胞型。怀疑本病但穿刺阴性应注意:①骨随组织黏漫度大,且其中夹杂有肿瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域,如穿刺部位恰在增生不良的区域则不易取得骨髓组织。②本病初期,骨髓病变呈局灶性,结节性分布,因此宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累,必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。③可结合X线片于病变部位穿刺以期校高的阳性率。 3.异常球蛋白 (1)本-周(凝溶)蛋白:50%~80%的骨髓瘤病人尿本-周蛋白阳性。此病初期,本一周蛋白常间歌出现,晚期才经常出现,因此,本-周蛋白亦非此病特有,其他疾病如骨骼转移癌、多发性肉瘤、纤维囊性瘤等多种疾病亦可呈阳性反应。 (2)高球蛋白血症和M蛋白:出现于约95%的病人中,血清球蛋白增多,白球蛋白比例倒置。做醋酸纤维膜电泳可见一异常电泳图形,即M球蛋白,其主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带,少数有双峰。应用免疫电泳,按M蛋白成分的不同。可分为:1gG型占50%~60%。②IgA型占20%~25%。③凝溶蛋白或轻链型占20%。④IgD型占1.5%,常伴有轻链。⑤IgE型和IgM型,仅占0.5%和0.1%。⑥“非分泌型”骨髓瘤,其血清中不能分离出M蛋白,约占1%。 4.其他 由于骨质广泛破坏,大量的钙进入血循环,出现高钙血症;晚期及肾功能不全病人血磷可显著升高,血清尿素氮和肌杆增高,血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高,此与骨转移癌有显著区别。 四、X线检查 本病早期骨骼X线检查常无阳性改变。根据肿瘤细胞动力学研究,只有当单位瘤细胞增殖到一定数量时才出现X线可见的破坏灶。放大摄影有助于较早期发现。 广泛性骨质疏松改变表现为广泛性骨质密度减低,骨小梁变稀变细。骨皮质变薄,并有果粒状骨质破坏,皮质不均,断续不连。出现骨质疏松部位易发病理性骨折,尤以肋骨、脊椎易发。 多发性骨质破坏肿瘤生长迅速者,常表现为伴有软组织肿块和边缘模糊的溶骨性破坏;生长慢者,则为边缘清楚的膨胀性改变。骨质破坏有以下几种表现形式。 (1)穿凿状:肿瘤细胞为多发性局限性增殖,形成球形瘤结时,表现为多发性圆形透亮区,无硬化边缘,亦无骨膜改变。病灶边缘锐利。以颅骨为最多见 (2)蜂窝状:为多数大小近似的囊状骨破坏区,相互靠近重叠 (3)鼠咬状:系边缘模糊的齿状破坏区,融合成为大片破坏。 (4)皂泡状:囊状骨缺损大小不一,以弯曲的薄壁为间隔。 (5)蛋壳状:见于长骨端,系严重的骨破坏后残留下的薄层骨皮质。 硬化性骨质改变很少见,且出现硬化性骨质改变的部位及方式亦呈多样性表现。 五、其他辅助检查 近年来发现对多发性骨髓瘤者行CT扫描有以下优点: ①均能证实所有X线检查结果。 ②病变的更大范围尤其是髓外浸润病灶的范围能更好确定。 ③发现X线检查阴性的多发性骨髓瘤病灶,尤其是对病变早期者。 由于多发性骨髓瘤病人的骨骼侵犯主要为溶骨性。骨骼形成增加的测定方法如碱性磷酸酶与放射性核素扫描均无帮助。 六、临床分型、分期 一般分型有孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型等5型。各型间可互相转化。根据免疫球蛋白分型,分为IgG型、IgA型、IgD型、轻链型、IgE型、非分泌型等。特殊类型定名为冒烟型骨髓瘤、孤立型骨髓瘤、两种以上M蛋白的骨髓瘤、半分子多发性骨髓瘤等。按Durie分期,标准如下:①I期:需符合下列条件:血红蛋白>100g/L(10g/dl),血钙正常。骨骼X线正常或呈孤立型溶骨病变。M球蛋白IgG1.2×1012个/m?。③Ⅱ期:处于工、Ⅲ期之间。 七、诊断与鉴别诊断 典型的多发性骨髓瘤病例诊断,主要依据骨髓穿刺活检发现异常浆细胞浸润。X线片发现骨质破坏性改变、血清电泳检出M蛋白或(和)尿中存在轻链。诊断的同时还应做好鉴别诊断。骨髓穿刺活检发现大量骨髓瘤细胞此为最主要的诊断依据。但浆细胞增多也可见于类风湿关节炎。骨髓内肿瘤转移、慢性炎症等诸多疾病,但上述疾病中浆细胞一般不超过10%,且无形态异常。 骨质破坏性改变此需和肿瘤骨转移、老年性骨质疏松、甲状旁腺功能亢进等相鉴别。 高球蛋白血症主要为M蛋白和(或)蛋白尿(尿中可检出本-周蛋白),但M蛋白及本周蛋白尚可见于其他疾病如转移癌、巨球蛋白血症、多发性肉瘤等。 八、治疗 本病尚无根治方法。全身化疗和支持治疗等对骨随瘤细胞的减少、临床症状及体征的改善、健康状况的恢复已较以往有明显进展。 化学治疗细胞周期非特异性药物是化疗最有疗效的药物,以苯丙氨酸氮芥及环磷酰胺为首选。过去以MDC(多药联合化疗)为主,现有人推荐MP方案(马法兰十泼尼松)为多发性骨髓瘤诱导缓解治疗的首选标准方案。VAD方案也被认为是一种用药少、疗效高、药效快的诱导方案。 支持治疗对病人出现的伴随症状,对症或紧急处理输红细胞及注射雄激素促进正常造血以纠正贫血。高钙血症应用大剂量泼尼松或(和)加用降钙素等。口服别嗯冷醇治疗高尿酸血症。血黏滞度增高者用青霉胺或考虑血浆分离。控制感染,改善肾功。脊髓压迫者应用大剂量激素。局部放疗或紧急行椎板切除减压术,骨痛应用止痛药物、放疗等。对有病理性骨折者按一般骨折治疗原则处理,可做固定术,四肢病变累及软组织者可考虑行姑息性截肢。放射治疗本病对放疗较敏感。局部骨痛或有病理性骨折者,局部照射可减轻症状,但对病程经过帮助不大。 其他治疗除传统治疗方法外,人们开始探索治疗本病的新方法,如a干扰素治疗此病,体外研究证实a干扰素与马法兰联合具有协同作用,与泼尼松合用具有加强作用。另有学者开始研究骨髓移植(BMT),同种同基因BMT有良好疗效,但不能避免晚期复发,这一问题如何解决,仍有待进一步探讨。 九、预后 迄今为止,本病尚无根治措施,一般出现典型症状后自然病程少于1年,适当治疗后可一定程度地延长生命。预后与临床分期及其是否有肾功能损害等具有密切关系。免疫分型中,IgG型比IgA好;轻链型预后最差。终末期病人可发生与化疗相关的难治性铁粒幼细胞贫血、急性非淋巴细胞白血病或其他肿瘤。病人常死于并发症,尤其是肾脏病变、感染、高黏滞血症和出血。2020年04月16日 6066 0 1
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尹俊杰副主任医师 新乡市中心医院 血液科 多发性骨髓瘤,现在看来它的发病是有一个过程的。比如说从梅奥中心最早流行病学调查中发现的这种我们叫不明意义的单克隆免疫球蛋白异常(MGUS)的病人,是在正常体检当中发现的单克隆免疫球蛋白增多症,然后一做固定电泳,它是个单克隆的。但是没有任何临床表现,这种在体检当中,尤其在老年人群当中,会发现越来越多。超过 85 岁的这种人群,甚至有高达 1/4 的人,你去做免疫固定电泳,它是有单克隆免疫球蛋白的。但是绝大多数人不进展,所以它是个癌前病变。其中一部分病人,大概每年会有 1% 到 2% 会逐渐进展,进展到冒烟型骨髓瘤。所谓冒烟型骨髓瘤就是,它是介于我们活动性骨髓瘤和前面 MGUS 阶段,这中间叫冒烟型骨髓瘤。虽然它很多指标已经有明显进展了,比如说它的 M 蛋白量已经超过 20 克或者 30 克了,浆细胞核或者浆细胞比例超过 10% 了,但是它没有任何的临床表现,没有CRAB 症状,这些既往我们叫冒烟型骨髓瘤。现在在冒烟型骨髓瘤当中,就刚才我谈到的诊断标准当中,又把有 SLiM 症状的,也就是说浆细胞比例特别高(超过60%)的,游离轻链比值超过 100 的,直径超过 5 毫米的溶骨性损害有两个或者两个以上的这些病人,就是高危的。这部分病人我们已经划入到活动性骨髓瘤当中,来早期进行治疗。而且早期对这些病人进行干预以后,发现这部分病人不仅进展到有症状的阶段显著延长,而且总生存得到显著延长。所以这部分病人就作为活动性骨髓瘤。但是现在看来,这样的一个标准还是偏粗.所以现在有越来越多的人去找各种指标,来去判断这个病人会不会早期进展。比如说现在梅奥中心发现几个指标,比如说浆细胞比例超过 20% ,M 蛋白超过 20 克,游离轻链异常比值超过 20 ,这三个因素当中,如果没有任何一个因素,或者只有一个因素,这些病人几乎十年之内很少进展,TA 根本无需治疗。如果是有两个或者三个因素,就属于高危,这些病人可能两年之内进展的风险就会超过 50% ,所以这部分病人我们就叫做高危。这部分病人现在大家都在设计方案,对这群病人进行干预。一个是看看早期治疗能不能使 TA 彻底治愈,另外一个就是说有些什么方案,使 TA 能够缓解很长时间,总生存得到延长。这些病人是觉察不到的,因为没有症状,这些我们要做精细的检查以后,然后去判断是低危、中危还是高危。一旦是高危的病人,现在主张早期进行干预。当然从病人的角度来说,当然症状是逐渐出现,进展的指标就是逐渐出现了这些临床表现,比如说骨痛,原来不痛,现在痛了。原来没有贫血,出现了贫血。原来肾功能正常的,出现了肾功能异常。或者原来 M 蛋白量比较低,现在快速进展、快速升高,这些都是疾病进展的表现。应该来说,对病人来说,诊断以后,由医生去判断需不需要早期干预。如果不需要早期干预,刚才我谈到这种低危的病人,就定期去看医生,三个月到半年左右定期去复查,这样的话能够及时了解到疾病变化的情况。如果有进展,能够及时得到治疗。2020年04月08日 4840 0 1
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尹俊杰副主任医师 新乡市中心医院 血液科 多发性骨髓瘤,应该来说在中老年当中是一个越来越常见的血液系统肿瘤。这个疾病在西方国家,很长时间都是第二位的血液肿瘤,也就说最常见的血液肿瘤是淋巴瘤,第二位的就是多发性骨髓瘤,第三位才能排到白血病。在我们国家,既往一直认为这个疾病是比较少见的,但是现在发现这个疾病越来越常见,可能原因有几个方面:一个是的确中国快速进入老龄化,作为一个老年常见的肿瘤,随着人群老龄化它发病率肯定会增加,这是一方面;新的诊疗技术,使得多发性骨髓瘤病人治疗效果越来越好,生存期越来越长,累积病人也就越来越多。所以目前在中国,淋巴瘤当然肯定是最常见,已经超过白血病,成为最常见的血液肿瘤,第二位目前可能还是各种类型的白血病,第三位是多发性骨髓瘤,目前中国的多发性骨髓瘤发病率大概跟髓细胞白血病(急性髓细胞白血病)的发病率差不多。从中国国家癌症中心目前登记的肿瘤的发病率和死亡率来看,中国的多发性骨髓瘤发病率大概在 10 万分之 2-2.5 之间,或者如果放宽一点,大概 10 万之 2-3 之间,基本上跟我们髓细胞白血病发病率是差不多的,所以说这个疾病也是越来越常见。这个疾病在近十几年,特别是这四五年来说,无论诊断和治疗,都取得了非常大的进步。从诊断来说,我们对多发性骨髓瘤诊断标准,进行了三次的更新。从 98 年的这种比较复杂的一个诊断标准,所谓主要条件、次要条件进行组合的诊断标准,到 08 年确定的以 CRAB 症状,也就说它的主症,就是肾功能损害、贫血、骨病和高钙血症这几个主症,加上血和或者尿当中有 M 蛋白,骨髓通常来说有克隆性的浆细胞超过 10% ,来进行诊断。16 年又对这个标准进行了更新,主要的就是增加了一部分高危的冒烟型骨髓瘤,也就没有症状的骨髓瘤,这部分病人很容易进展到有活动性的骨髓瘤,所以诊断标准把这部分病人又叫 SLiM ,它包括:诊断的时候做骨穿,浆细胞比例很高,超过了60%;第二个我们通过更精确的这种影像学检查,比如说核磁或者 PET-CT 检查,发现了两个直径超过 5 毫米以上的这种溶骨性损害,这种情况;还有比如我们做游离轻链检测,这种正常的和异常的比值超过了 100 。有这三个指标之一的没有没有症状的冒烟型骨髓瘤病人在两年之内,他可能会进展到有活动性骨髓瘤的概率会超过 70% 甚至 80% 。所以这次修订就把这部分病人也纳入到活动性骨髓瘤当中。所以现在骨髓瘤诊断,临床的表现,我们叫 CRAB-SLiM 。再去结合血尿 M 蛋白鉴定的结果,和我们骨髓当中证实它是克隆性浆细胞,排除了其他的疾病,我们就进行诊断,这是一方面,从诊断的角度来说进行了更新。第二方面,对多发性骨髓瘤的预后分层也进行了更新。最早的 Durie-Salmon 分期,它更多的是反映临床的一种进程,所谓一期、二期、三期,主要是体内的肿瘤负荷和器官功能损害。它跟预后有一定的关系,但是不是说那么准确。后来出现了叫国际预后分层,就两个简单的指标,血清学指标 β2 微球蛋白和白蛋白水平的异常来进行分级。到现在 14 年以后,我们叫修订的国际预后分层,也就是 R-ISS 分期,这个分期是综合的一个预后分层系统,除了 ISS 分期以外,结合了遗传学,因为遗传学是能够更好地反映肿瘤细胞生物学本质的指标。再结合了反映肿瘤增殖的一个指标:乳酸脱氢酶,能够进行更好的预后分层。所以说这是从诊断上来说,主要有这些进展,特别是在遗传学这块,遗传学对预后的影响,可能是比其他指标更加准确来进行预后判断,这是诊断。治疗的进展,应该就是比诊断更快、更多。我们多发性骨髓瘤的治疗,大概可以分成几个阶段。第一阶段我们叫 2000 年以前的阶段,这个阶段基本上就是从上个世纪 60 年代马法兰应用到多发性骨髓瘤,取得比较好的治疗效果以后到 2000 年左右,基本上就是我们叫传统的化疗时代,主要的药物包括烷化剂马法兰、环磷酰胺,蒽环类药物像阿霉素,以及皮质激素类药物地塞米松,以这些药物为主。当然还有氮芥类的药物,这些药物来进行治疗。包括 90 年代的自体的造血干细胞移植(自体骨髓移植),这都属于传统化疗时代。在 2000 年以后,就是两大类药物的出现,我们的治疗进入新药时代。一个就是免疫调节剂,最早沙利度胺,然后是来那度胺;再一个就是硼替佐米,第一个上市的硼替佐米在 04 年,就是万珂,这是第一代蛋白酶体抑制剂。这个大概持续到 15 年左右,我们叫第一代的新药时代,这使多发性骨髓瘤疗效,特别是总的有效率,还有近期的疗效和远期的生存,得到了非常显著的改善。15 年以后,主要在 15 年,在美国一年批准了 5 个用于多发性骨髓瘤治疗的药物,包括第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米和伊沙佐米。还有两个单克隆抗体,CD38 单抗和 CS1 单抗,再加上一个 HDAC 抑制剂批准上市。所以那一年在美国叫作骨髓瘤年,那年 ASH 会议上大多数进展都是围绕这些药物。近几年随着单克隆抗体的应用,还有更多的新药的开发,我们就进入了第二代新药和免疫治疗时代。近年开发出了完全新型的药物,比如说 XPO-1 和蛋白转录因子的抑制药物 Selinexor 。还有针对 BCMA 靶点的免疫治疗,包括抗体介导的免疫治疗,和 BCMA 的 CAR-T 这些治疗。所以说现在我们已经或逐渐要进入到新型的新药,或者说第二代新药和免疫治疗时代。所以总体来说,多发性骨髓瘤的诊治进展是非常快的。这个诊治的快速进展,使得多发性骨髓瘤的疗效,特别是长期生存,得到非常显著性的提高。一般来说在 2000 年前,或者 2000 年左右的时候,病人中位生存期大概三年不到,到 2010 年左右就随着我们第一代新药的应用,病人的中位生存期延长到了 6-7 年。预后好的病人大概可以延长到 8-10 年左右生存。当然这些是指参加临床试验的这些优选的病人,在真实世界研究当中,我们回顾了一下我们中心自己的结果。应该说我们在2003 年以前分析的 200 多例,接近 300 例病人,中位生存期大概只有 27 个月。2003 年到 2007 年、2008 年这几年,我们通过应用沙利度胺,病人中位生存期延长到 40 个月。其中完全按照我们设计的方案治疗的病人,中位生存期就接近 58 个月了,所以说得到非常显著提高。现在我们总结到大概 2014 年的病例,就是第二套方案的病例,中位生存期已经大概在 66 个月到 70 个月左右,当然现在我们还在进步。所以总体来说,这些诊断治疗,特别是治疗的进展,使得多发性骨髓瘤病人的生存期的确得到了非常显著性的延长,这是大概的一个概貌。以上内容 为邱录贵主任访谈记录2020年04月08日 1262 0 1
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江晓兵主任医师 广医二院 骨外科 脊柱外科 梁阿婆,女,68岁,因“腰背部疼痛逐渐加重2月余”来我院脊柱外科就诊。入院时,我们查体发现,梁阿婆胸腰背部有广泛的压痛和叩击痛,甚至上举双手都会引起背痛,不伴有双下肢的放射痛,床上翻身困难。我们首先给梁阿婆做了胸腰椎CT检查评估骨质情况。按照惯性诊疗思路,我们会考虑是不是发生了老年人常见的椎体骨质疏松性压缩骨折,果然,梁阿婆的胸腰椎CT显示其椎体骨小梁稀疏,骨皮质变薄,胸6、10、12多个椎体楔形改变。可为什么梁阿婆会胸腰背部广泛压痛,甚至举手都困难呢?通过再次仔细阅片,我们发现,其椎体骨小梁排列稀疏,呈“栅栏样”改变,这样的改变遍布绝大多数胸腰椎椎体。再从后来的胸腰椎MRI上,我们发现其除了有胸椎的新鲜压缩骨折以外,在多个胸腰椎体存在散在分布的“斑点状”异常信号。从梁阿婆的CT和MRI结果来看,我们怀疑梁阿婆患的不是简单的老年性骨质疏松性压缩骨折,而是多发性骨髓瘤,为证实我们的判断,我们进行了下面的一系列评估。血红蛋白降低、贫血,球蛋白增多、白球比例倒置免疫球蛋白检测提示异常尿本周氏蛋白检测阴性免疫固定电泳提示异常血清蛋白电泳提示异常Β2微球蛋白提示异常通过上述检查,高度怀疑“多发骨髓瘤”,为了进一步明确诊断,我们给梁阿婆做了骨髓穿刺术,结果显示其患的就是多发性骨髓瘤。因为梁阿婆MRI显示胸6和胸10椎体已发生病理性骨折,我们为其实施了微创经皮椎体强化术(PKP),阿婆腰背部疼痛缓解后转入血液科继续治疗。PKP术后复查X线及CT多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤,其特征表现为恶性浆细胞在骨髓内克隆性异常增殖,血清中出现单克隆免疫球蛋白和(或)免疫球蛋白轻链。临床上以骨痛、贫血、肾功能损害、高钙血症为其特征。MM的早期症状、体征不典型,容易误诊。MM的早期临床表现为骨痛,随着时间的推移,患者的病情加重,骨痛也会随之加重,疼痛部位主要在胸腰椎及四肢。由于多发性骨髓瘤没有比较典型的临床症状,因此患者在入院就诊时很容易被误诊为骨质疏松症等。MM患者影像学表现具有一定特征性,其X线和CT表现主要为骨质破坏、骨质疏松、骨质破坏伴软组织肿块及上述病变合并病理性骨折,特别是出现“栅栏样”或者“蜂窝状”改变,而MRI主要表现为椎体T1WI呈弥漫性斑点状高或低混合信号,T2WI呈弥漫性斑点状低或等的混合信号。除了上述影像学发现以外,在常规化验中,我们也可以找到蛛丝马迹,那就是血红蛋白降低和球蛋白含量增高,这些出现后都应该高度怀疑存在MM。那么对高度怀疑MM的病人,我们应该继续做如下实验室检查以明确诊断,包括血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、血β2微球蛋白测定、血清铁蛋白测定、体液免疫功能六项、尿本周氏蛋白定性检查,以及骨髓穿刺。多发性骨髓瘤的诊断标准分为主要诊断标准和次要诊断标准。主要诊断标准包括:①活检确诊;②骨髓中浆细胞占30%以上;③血清中存在M蛋白:IgG>35 g/L,IgA>20 g/L或者24 h尿本周蛋白大于1 g。次要诊断标准包括:①有溶骨性病变;②骨髓中浆细胞占10%至30%;③血清中检测到M蛋白,但达不到主要标准;④其他正常免疫球蛋白少于正常值的50%。以上1个主要诊断标准和1个次要诊断标准,或者次要诊断标准①和②+任意标准,可对多发性骨髓瘤进行确诊。目前MM的治疗主要以化疗和放疗为主,积极地预防感染、治疗肾衰竭等对症治疗可以明显提高MM患者的生存率。据文献报道,目前MM仍难以达到完全治愈,平均生存期约5-7年。当患者出现病理性骨折时可以考虑行微创经皮椎体强化术,假如因肿瘤占位或病理性骨折脱位导致脊髓神经压迫时需要接受内固定减压手术。2020年02月17日 1676 0 0
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田晨主任医师 天津医科大学肿瘤医院 血液科 多发性骨髓瘤是血液系统肿瘤的一种,它是白细胞中的一种细胞(B细胞)在浆细胞阶段发生的恶性肿瘤。它发生在骨髓,引起多部位骨的破坏,并且恶性增殖的浆细胞分泌异型免疫球蛋白,这种蛋白在各器官的沉积引起一系列临床表现。多发性骨髓瘤占血液系统恶性肿瘤的第二位,多见于老年男性,其发病原因尚不明确,与多种因素有关。 多发性骨髓瘤起病缓慢 ,早期时由于瘤细胞较少,多无临床症状;当瘤细胞的数量达到一定程度时,可以有骨病、贫血的相关表现、高钙血症、肾功能损害以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。典型的临床表现有骨痛(多发生于胸背部)、乏力、头晕、头痛、面色苍白、发热、尿液改变及颜面部水肿等。 多发性骨髓瘤诊断:主要通过血常规、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、肾功能、骨髓检查、尿液检查、X线、CT、磁共振、ECT等进行确诊,并且需要与相关疾病进行鉴别。根据相关检查及病理将多发性骨髓瘤分为不同的类型,再对其进行分期,以指导治疗,判断预后。多发性骨髓瘤的治疗:无症状的多发性骨髓瘤患者一般不需治疗,密切观察病情即可。有症状者应积极治疗,主要治疗方法有1.对症治疗:减轻骨痛、治疗高钙血症、治疗肾功能不全、控制感染、纠正贫血、治疗高粘滞血症等。2.抗肿瘤治疗:联合化疗是治疗多发性骨髓瘤的主要措施,可改善预后。近年来,研发的多种新药对多发性骨髓瘤有明显的疗效。3.造血干细胞移植:可提高生活质量,改善预后,延长生存期,部分患者可能得到治愈。治疗效果与年龄、严重程度、肿瘤类型及分期等密切相关。多发性骨髓瘤的愈后:未经治疗的多发性骨髓瘤患者,生存期大约为6个月。化疗后生存期大约为3年;经综合治疗后,生存期可达到5~10年,甚至更长。2020年02月13日 1798 0 0
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