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任士卿主任医师 河北医科大学第三医院 神经内科 多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病情演变不可预测。MS患者早期多表现为复发-缓解病程，即反复出现新的局灶性神经系统症状和体征，经过激素等治疗甚至未治疗自然恢复。但随着病程延长，大部分患者复发时激素治疗效果下降，甚至不复发也会出现缓慢的神经功能障碍如行走困难和不稳、认知下降等，即可能转变为进展型MS。从MS首次发病到进展型MS的时间不等，40%患者6-10年内，一般10-20年左右。这可能和MS早期以炎性反应为主，随后发生不依赖炎性反应的神经退行性改变有关。转变为进展型MS的危险因素很多，如EDSS评分3分以上、高复发频率、脑灰质萎缩、更多的脑内T2病灶等可预测MS进展，但早期使用疾病修正药物能预防复发、减少长期的神经恶化和继发进展的风险。尽管目前治疗MS的疾病修正药物很多，包括口服、皮下注射以及静脉输液药物，大多数是治疗复发缓解型MS，一旦进入进展期，治疗相当困难。故目前许多国外MS指南均推荐：一旦MS诊断明确，尽可能早期使用疾病修正药物。但由于这些药物价格昂贵，需要长期使用，并且有一定副作用，很多患者经济因素等原因，而采取等待看看的策略而延缓治疗。尽管MS患者随着发病时间的延长，会转为进展型MS。但MS个体的自然病程不可预料。有报道10-15%MS患者发病多年并不导致严重残疾。因此对于发作时症状体征轻微，经过治疗能完全缓解，头部和脊髓病灶不多，经济情况不允许者可以采取暂时不用药物而采取等待看看的策略，但必须每6-12月进行神经和影像学检评估。然而对于复发后不能完全恢复、复发时肢体瘫痪或小脑功能如走路不稳、共济失调严重、既往2年内2次以上复发、磁共振检查脑内多发强化病灶或10个以上T2高信号病灶患者尽早使用疾病修正药物2023年10月21日213
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赵桂宪副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 昨天早晨查房，一位来自东北的一位老师，也是一个MS患者，在住院经过3天的评估和用药后让她下午出院。以下是我们的对话：她说：就这么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就这么简单？我：你还想要多复杂？她：我得病时我们当地医生说这个病无药可治。好歹肿瘤还有药能治，我这个病咋就没有药能治疗呢？我当时以为人生就没希望了呢！后来在网上找到你，从东北到上海来看病，经过治疗，人好起来了，现在感觉自己就是个正常人，没啥不舒服的了。和当地医生说的以及网上查的不一样啊，有点不相信啊！我：你的病在诊断明确后，选择合适的治疗方案非常重要。尽管发病当时有点重，可经过急性期的治疗症状基本缓解。缓解期给你选择了合适的预防复发方案，用药简单，用药间期除了可能使用对症的药物外，不需要使用特殊药物，我们自身免疫病的很多病人都可以达到这样的一个状态啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”还不能说，免疫系统要陪伴我们终身，所以免疫性疾病是个终身的疾病，但只要早期诊断明确，治疗方案选择得当，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活质量明显提高，大部分病人可以像正常人一样生活，上学、结婚、生育，该干嘛干嘛！看着她还难以置信的样子，我逗她：难道不想出院？她：想！想！那我就买下午回（）东北的机票！我：好！我给你交个任务吧，你把自己的诊疗经历和心得写下来，分享给病友们，这样可以鼓励到更多的患者，增强他们对待疾病的信心。她：我尽量我：不是尽量，是一定！她：好的，赵医生，我们保持联系！2022年07月16日1256
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 一些非神经科医生或神经科非免疫专业医生说起多发性硬化时，称其为不死的癌症，闻听此言让笔者心惊。将一种可治可防的病与癌症相提并论，体现出很多医务人员对此病认识不足，医务人员尚且如此，可想而知普通人的认识只会更加局限，也更加容易被误导！笔者将“多发性硬化＋不死的癌症”作为关键词在某度引擎进行搜索，相关词条竟然高达90100个！而这又将会给患者造成多大的心理负担呢？！大众对多发性硬化认识的本就不足，如若再将之与癌症相提并论，不让患者多想都不可能！笔者就以下几个最容易存在误解的方面进行解读释疑。多发性硬化呈全球性分布，其发病率与地区的纬度有密切的关系，离赤道愈远，发病率愈高，我国属低发病区。此外，人种差异对多发性硬化发病有一定影响，白种人患病率显著高于非洲黑人和亚洲人。总的来说，高发病区（＞30-60/10万人）包括北欧、美国北部、加拿大南部、新西兰等地，中等发病区（5-10/10万人）包括美国南部、南欧和中东地区，低发病区（＜5/10万人）包括亚洲、非洲等地，赤道地区发病率小于1/10万人。敲黑板，我们国家属于低发病区！那么多发性硬化中＂多发＂二字到底是何含义呢？是对疾病特征的描述，指空间多发和时间多发。空间多发指病灶不单一，可分别或同时发生于大脑、小脑、脑干、脊髓等处；时间多发指病程波动，尤以复发缓解型最为鲜明，患病的前10-15年内，发病后经治疗或不治疗，症状亦可缓解，之后可再次出现神经系统缺损症状，如此循环往复。敲黑板，如果不进行规律的疾病修饰治疗，约50%的复发缓解型患者在患病10~15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。答案是肯定的！多发性硬化患者急性期，如果有客观神经缺损证据的功能残疾症状，如视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等，考虑选择激素、丙球或血浆置换。糖皮质激素是最常用的药物，研究证实，激素治疗期内能促进急性发病的多发性硬化患者神经功能恢复，但延长激素用药时间对神经功能恢复无长期获益。因此，激素使用原则为大剂量、短疗程，不需长期口服激素（敲黑板），且使用激素过程中也会伴以补钙、补钾、护胃等治疗措施。这对那些担心应用激素后发胖的患者可谓是一个不幸中的好消息。那么，症状改善了，仅仅停用激素就可以了吗？答案当然是否定的！缓解期仍然需要进行规律的疾病修饰治疗，国内目前可选择使用的药物有特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富马酸二甲酯及奥法妥木单抗，建议阅读笔者之前撰写的科普文章“多发性硬化当前可选择的治疗药物——中国患者已不再无药可用”。尤其是最新获批上市的全人源化CD20单克隆抗体——奥法妥木单抗，可显著降低复发风险及残疾加重。这些药物的使用，大大降低了年复发率，抑制了残疾进展，改善了神经系统缺损症状，这使很多患者觉得自己的工作生活并未受到影响，甚而相当一部分人患者忘了自己是个病人。一旦确诊多发性硬化，家人、朋友甚至医生可能会建议你停止工作，远离工作的压力、烦扰，专心养病。但研究显示，经过治疗即使没有遗留任何神经残障的多发性硬化患者停止工作或失业后，80％的患者认为其社会生活受到了影响。据美国国家多发性硬化协会统计，近30％的多发性硬化患者在患病20年后仍能保持全职工作。当前，神经免疫疾病药物研发领域方兴未艾，国外已有近20种疾病修饰治疗药物陆续获批上市，未来将会有越来越多的高效、精准药物问世。患病后像正常人群一样长期工作、生活必将成为常态。现阶段，我们建议患者根据自身状况，客观选择力所能及的工作，以实现自我价值，成就人生理想。反之，如果草率放弃工作，不仅影响个体的社会属性，而且自身价值的不能实现可能导致悲观厌世、性格转变。多发性硬化本身并不影响生育功能，但药物或疾病活动可能对妊娠及胎儿产生潜在影响。多数研究表明，女性在妊娠期复发的风险相对较低，产后3个月复发风险有所增加，之后恢复至妊娠前水平，且妊娠不增加流产、死胎、胎儿畸形和夭折的风险。有研究显示，超过40%的轻症多发性硬化女性患者在怀孕前或产后不需要任何治疗。关于妊娠期间使用疾病修饰治疗药物的安全性的信息有限。一般来说，建议在受孕前停药，以最大限度地减少对胎儿的伤害。在怀孕前非常活跃的女性患者停止芬戈莫德等药物可能会增加妊娠期疾病的活动，建议在决定妊娠前与医生及家人沟通，制定周密的妊娠计划，包括疾病活动的评估、妊娠期治疗药物的选择等，必要时推迟妊娠。笔者所在团队已对数例有生育意愿的育龄期女性孕前使用利妥昔单抗，以帮助其平稳度过妊娠期。可以明确的说，多发性硬化不是单纯意义上的遗传性疾病，与遗传易感性、病毒感染、自身免疫反应及环境均相关。而遗传易感性是由多个微效基因共同决定的，这些基因间可能存在相互作用。流行病学资料显示，多发性硬化的遗传易感性与环境及民族有关。亚洲本就属于多发性硬化低发病区，遗传易感性的影响几可忽略不记了。笔者在临床工作中也尚未见到家族性多发性硬化，仅见于欧美等国的相关文献报道。所以，有生育需求的男/女患者尽可放宽心。像脑血管病等慢性疾病一样，多发性硬化或可导致一定的寿命损失，但预期寿命与健康人群相差不多。神经免疫基础与药物研发领域日新月异，复发性多发性硬化(包括复发缓解型及继发进展型)患者可选药物越来越多，效果越来约好。我们相信，治疗原发进展型多发性硬化的药物也将陆续涌现。随着国内接受疾病修饰治疗的患病人群的增加，多发性硬化患者的生存质量必将进一步提升，预期寿命必将持续延长。为让多发性硬化患者及家属对疾病本身有正确清醒的认识，进而消除误解、摆正心态、树立信心、积极面对，笔者特撰写此文，有不足或不合理之处，烦请批评指正。2021年11月05日4037
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种以中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。MS好发于青壮年，平均发病年龄30岁，女性更为多见，具有高复发率、高致残率的特点，是造成青壮年神经系统功能残障、丧失劳动能力的主要原因。全球范围内约有280万人患病，我国有4万余人罹患该病。根据《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》、《2018ECTRIMS-EAN多发性硬化药物治疗指南》推荐意见，确诊MS后，应尽早启动疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapy, DMT），以控制疾病进展。截止目前，欧美已经有1 8种疾病修饰药物（Disease Modifying Drugs, DMD）经食品及药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准应用于临床。 在我国，临床神经免疫学尚处于发展阶段，特别是 DMD治疗领域与欧美国家存在很大差距。2018年以前，国内患者缓解期最常用的治疗药物是干扰素β（IFN-β）、广谱免疫抑制剂等，但囿于经济等因素，绝大多数MS患者缓解期面临无药可用的窘境。2018年以来，特立氟胺、芬戈莫德及西尼莫德已陆续获批进入中国市场，使众多MS患者受益。2021年4月，富马酸二甲酯也已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗复发型MS患者；5月14日，氨吡啶缓释片也获批用于改善MS合并步行障碍成年患者的步行能力。现对已获批并应用于临床的三种药物简要介绍： 特立氟胺（奥巴捷）于2012年获得美国FDA批准用于复发缓解型MS，2018年获得国内MS诊断和治疗中国专家共识应用于复发缓解型MS和有复发的继发进展型MS；2019年11月已成功通过国家谈判进入医保目录。 芬戈莫德于2010年获得美国FDA批准用于一线治疗成人复发缓解型MS，2017年FDA扩展适应症可用于儿童复发性MS（≥10岁），2019年7月在中国批准为复发性MS的一线药物，同时获批10岁以上儿童复发性MS的治疗。2020年12月成功通过国家谈判进入医保目录。 西尼莫德于2019年3月获得美国FDA批准用于治疗复发性MS，于2020年5月7日以国家一类新药通过优先审评审批上市，用于治疗成人复发性MS，包括临床孤立综合征、复发-缓解型和活动性继发进展型MS。西尼莫德是全球首个且唯一一个对有进展的复发性MS患者有显著疗效证据的DMD。2020年12月成功通过国家谈判进入医保目录。 DMD虽已陆续进入中国市场并应用于临床，笔者在临床工作中仍然发现相当多的患者对上述药物毫不知晓，本可避免的复发及残疾进展给患者及其家庭带来沉重负担，让人深感痛心。撰文宣传必要且迫切，此文目的是让更多的MS患者知晓我们已有药可用，且多数省市医保已可报销。让我们共同努力，让多发性硬化不再“硬”气！2021年07月28日5172
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 神免沙棘学社1周前根据多发性硬化患者的个体化情况选药，帮助患者尽快回归正常生活。 “多发性硬化”（MS）是一种严重、终身、进行性的中枢神经系统疾病，大多数患者在20-40岁之间出现首次症状，是造成青壮年神经功能残疾最常见的原因之一。截至目前，MS仍无法治愈，但值得庆幸的是，MS并非不治之症，早期起始治疗即可有效延缓疾病进展[1]。俗话说，龙生九子，各有不同，在起始治疗前，我们得先弄清楚疾病的分型，对症下药。PART 01MS疾病分型，你真的了解吗？临床上新诊断的MS患者，其临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS），不同的分型患者特点不同：CIS：符合MS的首次发作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。ＭS患者80%~85%最初病程中表现为本类型[6]；SPMS：复发减少，残疾进展缓慢加重，约50%的RRMS患者在患病10~15年后发展为SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程，约10%的MS患者表现为本类型[6]。图1：MS不同疾病亚型随时间的残疾程度变化[7]根据2021年最新发布的《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我国MS患者的比值分别为14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常见的MS分型[8]。但实际上，RRMS还可进一步分型。那么，不同的患者有何特点，该如何治疗呢？PART 02聚焦最庞大的RRMS患者人群，get治疗要点！临床上，RRMS患者可分为良性型（4%~5%）、一般活动性（80%~85%）、高复发（HAMS）和快速进展型（RES-RRMS）（两者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判断标准其实并不明确。2019 MS中心联盟（CMSC）疾病修正治疗（DMT）药物选择实践指南提出，良性型MS是一种回顾性诊断，且发生率很低，MS发病时几乎没有迹象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鉴于放弃或延迟DMT治疗的MS患者将面临未使用DMT而导致病情恶化的风险，因此临床中应谨慎使用良性型MS术语，建议不要试图预测良性型MS并据此放弃或延迟DMT治疗，应尽早启动一线DMT治疗[9,10]。▌一般活动性RRMS一般活动性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均属于此类型，无需特殊定义。目前对于一般活动性RRMS患者，可选择进阶治疗策略[11]。进阶治疗的基本原理是基于使用安全、有效的药物尽早开始治疗，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，而不必升阶到更为二线的DMT药物[12-14]。图2：进阶治疗方案及一二线药物的划分[15-17]▌HAMS目前对HAMS的定义各不相同，可能包括测量复发和MRI疾病活动程度，如钆增强病灶的数据。因此，目前尚未对HAMS达成治疗共识，但鉴于HAMS患者尚未进展到以不可逆神经损伤为主的残疾持续进展阶段，临床选药需兼顾疗效与安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英国国家医疗服务体系（NHS）DMT治疗方案对RES-RRMS进行了定义，即患者1年内出现≥2次致残性复发，同时脑部MRI有≥1个钆增强病灶或T2病灶负荷较前显著增加。对于这类患者，2018 NHS DMT建议从后线DMT开始进行挽救性治疗[18]。图3：2018 NHS DMT治疗方案中对RES-RRMS患者的治疗推荐PART 03国内首个口服DMT，适用于广泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中国获批上市，是中国治疗MS的首个口服一线DMT药物。特立氟胺适用于治疗成人复发型MS，包括CIS、RRMS以及活动性的SPMS，覆盖了临床中广泛的MS患者人群，目前已有多项研究证实了其在不同人群中的疗效：▌CIS特立氟胺是国内目前唯一有CIS Ⅲ期临床研究证据的口服DMT药物，其TOPIC研究显示：14mg特立氟胺治疗可降低CIS患者因复发而进展为临床确诊的MS（CDMS）的风险达43%，同时可降低MRI表现的复发风险（即MRI可见新发病灶风险）达35%[20]。图4：特立氟胺治疗CIS的核心TOPIC研究结果▌RRMS在一般活动性RRMS患者中，多项核心研究如TEMSO、TOWER研究均证实，特立氟胺可多重控制病情发展，包括降低复发率、持续残疾进展风险和MRI病灶活动，以及减慢脑萎缩。尤为值得一提的是，在中国真实世界研究数据中，特立氟胺的数据更优，可显著降低中国MS患者的年复发率（ARR）达71.2%[21-24]。图5：特立氟胺治疗一般活动性RRMS患者的核心研究结果在HAMS患者中，也观察到了类似的结果，一线DMT特立氟胺较安慰剂显著降低HAMS患者ARR和延缓患者残疾进展[25]。▌活动性SPMSTEMSO长达9年和TOWER长达5.5年的随访研究分析了122例经特立氟胺治疗的活动性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS为进展复发型MS，目前不再使用此分型）的长期预后[26,27]。结果显示，特立氟胺可有效控制活动性SPMS患者的残疾进展，分别有80.3%和83.6%的患者未出现12周和24周确认的残疾进展。此外，尽管患者基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分（中位数4.0）较高，但在12周或24周甚至是更长的时间内，大多数患者的EDSS评分仍低于6分或7分的阈值。小结MS病情复杂，涉及多种疾病分型，因此在为MS患者选择DMT治疗药物时需综合考量多种因素，遵循个体化原则，根据疾病的不同分型进行选择。特立氟胺适应证广泛，对于高危CIS、一般活动性RRMS和高复发HAMS以及活动性SPMS患者疗效显著，是这部分患者的一线优选DMT。参考文献：[1]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》发布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. Lancet Neurol. 2018; 17（2）: 162-173.[3]Miller DH， et al. Lancet Neurol. 2012; 11（2）: 157-169.[4]Fisniku LK， et al. Brain. 2008 Mar;131（Pt 3）:808-17.[5]Kolcava J， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102262.[6]中国免疫学会神经免疫分会， 等. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018; 25（6）: 387-394.[7]Lo Sasso B， et al. Medicina （Kaunas）. 2019 Jun 4;55（6）:245.[8]中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告.[9]CMSC DMT guideline writing group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date: February. 2019.[10]Lublin FD， et al. Neurology. 1996 Apr;46（4）:907-11.[11]Ontaneda D， et al. Lancet Neurol. 2019; 18（10）: 973-980.[12]Fenu G， et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14（1）:26-34.[13]Giovannoni G. Curr Opin Neurol， 2018， 31（3）: 233-243.[14]Page LE， et al. Rev Neurol （Paris）. 2018; 174（6）: 449-457.[15]Comi G， et al. Lancet. 2017 Apr 1;389（10076）:1347-1356.[16]Yamout B， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan;37:101459.[17]Gross RH， et al. Continuum （Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:715-735.[18]Treatment Algorithm for Multiple Sclerosis Disease-modifying Therapies. NHS England Reference: 170079ALG. Date Published: 4 September 2018.[19]Montalban X， et al. Mult Scler. 2018; 24（2）: 96–120.[20]Miller AE， et al. Lancet Neurol. 2014;13（10）:977-86.[21]O’Connor P et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303.[22]Confavreux C， et al. Lancet Neurol. 2014;13（3）:247-256.[23]Radue， EW， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2017 Sep ;4（5） :e390.[24]陈博， 卜碧涛. 从统计学看多发性硬化患者的临床特征及特立氟胺的疗效分析. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编.[25]Ludwig Kappos，et al.29th congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.2013，P618.[26]Nelson et al. AAN 2016， P3-038.[27]Miller AE. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. December 2017:381-396.2021年07月06日2641
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 医脉通神经科2020-12-282020年12月28日，治疗多发性硬化（MS）的疾病修正治疗（DMT）药物——捷灵亚（通用名：盐酸芬戈莫德胶囊）和万立能（通用名：西尼莫德片）正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年版）》，大幅减轻我国MS患者的医疗支付负担！期待随着新医保目录的落地执行，捷灵亚和万立能双剑合璧，让更多的患者受益！1乘风破浪，填补空白，芬戈莫德和西尼莫德开启MS治疗新篇章芬戈莫德和西尼莫德是MS缓解期标准DMT治疗药物，越来越多的真实世界研究证据表明，尽早开启高效DMT治疗，可以有效减少疾病复发，延缓残疾进展[1]。芬戈莫德被纳入国家第一批临床急需药品名单，是目前中国乃至全球唯一具有10岁及以上儿童和成人多发性硬化适应证的DMT药物，用于干预外周炎性病变，降低临床复发与病灶新增或扩大。芬戈莫德已在全球80个国家上市，超过15年的使用经验，使超过30万名MS患者获益[2]。西尼莫德今年5月作为国家一类新药获得国家药品监督管理局的优先审批上市，几乎与美国和欧盟同步。西尼莫德是目前全球首个且唯一对有进展的复发型多发性硬化（RMS）患者实现中枢抗炎，促进髓鞘再生，保护中枢神经，从而延缓残疾进展的口服DMT药物[3]，可延缓轮椅时间4.3年，填补有进展RMS治疗领域的空白[4]。2直挂云帆，聚焦“黄金窗口”，为MS患者延续新生MS是一种慢性炎症性自身免疫疾病，患者自身免疫系统攻击保护神经的髓鞘，导致神经功能损伤，大多数患者在20-40岁之间出现首次症状，是造成青壮年神经功能残疾最常见的原因之一。多发性硬化于2018年被列入《第一批罕见病目录》，我国目前已诊断的MS患者约3万余名[5]。85%MS患者属于复发缓解型多发性硬化。如果未能及时得到有效治疗，随着年龄增加、病程进展、髓鞘再生和修复作用减弱，患者或出现不可逆的神经退行性变，残疾逐渐加重，认知功能下降。因此对于MS的诊疗，要抓住两个“黄金窗口期”。首先，从一开始症状产生就尽快确诊后，及早启动治疗的时间窗。MS确诊后应尽早启动高效DMT治疗，例如：芬戈莫德，以控制炎症反应，减少临床复发次数、残疾进展和病灶累积，以此来预防患者后期出现进展。对于儿童MS患者来说，应及早启用全球有唯一儿童MS治疗适应证的药物—芬戈莫德。其次，当疾病从复发缓解期到出现早期进展信号（加重或恶化）的时间窗。随着年龄增加、病程进展，髓鞘再生和修复作用减弱，出现不可逆的神经退变，患者的残疾逐渐加重，认知下降越来越明显。从病理上看，进展期的患者要尽早使用可以透过血脑屏障，与中枢神经系统直接作用的DMT药物，譬如：西尼莫德，刺激髓鞘再生，从而实现神经修复，减缓残疾进展。据统计，58%的复发缓解型患者每年发作≥1次，每次发作严重影响患者的日常工作和生活，发作产生的住院治疗费用也给家庭和社会带来了巨大的经济负担。《2020中国多发性硬化患者社会调查报告》还显示，受访的656位MS患者中，超过43%的患者由于肢体残疾生活不能自理，需要他人照顾，高达88.5%患者因疾病导致失业、失学；2018年全年平均自费医疗支出超过46000元，占家庭年收入的45%以上，超出了灾难性医疗支出的警戒线[6]。3携手共进，好事成双，迈入MS医保新时代疾病修正治疗（DMT）是国内外指南及共识推荐的多发性硬化缓解期标准治疗药物，坚持长期规范治疗能有效减少复发，延缓残疾进展。在欧美，DMT的使用率已超过86%，我国目前使用率仅10%左右。患者疾病意识的不足以及治疗费用较高是制约DMT使用最重要的原因。得益于国家对罕见病的重视以及不断优化的医保政策，西尼莫德与芬戈莫德两款新药物得以迅速进入医保，让患者真正用得上药，用得起药，让爱可及。自今年8月医保目录确定拟谈判药品，经过3个多月的遴选和谈判，芬戈莫德和西尼莫德最终进入国家医保目录。各地市将于2021年3月起执行谈判结果，期待随着新医保目录的落地执行，创新药可尽快造福更多多发性硬化患者！参考文献：[1] Ontaneda, D., et al. Early highlyeffective versus escalation treatment approaches in relapsing multiplesclerosis. The Lancet Neurology. 2019; doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6.[2] Novartis data on file. PSUR 13.[3] National MS Society Brochure.Disease Modify Therapies for MS.http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.[4] Vermersch P,et,al. ECTRIMS 2019.September 11-13, 2019; Stockholm, Sweden. Abstract 158.[5]《多发性硬化患者生存报告（2018）》https://health.qq.com/a/20190225/004129.htm.[6]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686578378054544948&wfr=spider&for=pc.2021年01月12日2578
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 多发性硬化（MS）是导致中青年人群致残的一种罕见病。因为女性高发，MS常常也被称为“美女病”。 MS发病高峰在青壮年时期，其中20岁~40岁患者占59%。从青春期开始，女性患病率高于男性，持续至70岁；女性患病率约是男性的2倍。 相对很多致命性强、且当前无药可医的罕见病来说，MS患者只要及时治疗且坚持有效的治疗，就能控制病情复发和进展，使患者回归正常生活。所以只有诊疗水平不断提高，更多MS患者才能被确诊；只有药物的可获得性和可负担性都得到改善，患者用药可及性问题才能真正解决。 一、诊断水平有待提升 MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，其特征是炎症、髓鞘脱失、少突胶质细胞损失、轴索变性和继发神经元死亡。随着时间的推移，MS患者会出现多次复发，残疾不断进展，患者预期寿命比健康人群平均缩短7年~14年。 正确的诊断是及时、有效治疗的前提。然而目前，MS的诊断存在着较高的漏诊率与误诊率。MS的诊断，对医生的水平要求较高。此外，大多数患者对这个疾病也一无所知。2019年2月，国家卫生健康委宣布建立全国罕见病诊疗协作网。应通过罕见病诊疗协作网，提升我国MS的诊疗能力，提高基层医生对这一疾病的认知，当怀疑是MS患者时，能够及时将患者转诊到有确诊和治疗条件的更高层级的医疗机构。未来，还应建设MS中心，提高诊治能力，完善患者管理体系。修订MS中国共识，规范临床路径。 应通过广泛的科普宣传，帮助患者更清楚地了解自己的疾病及进程。同时更好地发挥协作网的作用，让患者能够更精准地找到医生，打通患者和医生的互动路径。 二、个体化治疗是国际共识 新药富马酸二甲酯为患者带来新选择。当前在我国，MS患者的规范化治疗同样有待加强。相关调查显示，我国近60%的患者未接受缓解期治疗，接受标准药物修饰治疗（DMT）的患者仅有10%。但是在欧美国家，这一比例达到86%。MS病理特征、临床表现和病程均具有很强的异质性，因此个体化治疗至关重要。 MS个体化治疗方案的制定包括3个关键步骤： 1. 结合人口特征及环境因素、患者临床特点、磁共振成像表现、生物标志物等，预测疾病进程。 2. 与患者沟通，强调以患者为中心的个体化治疗，权衡风险及获益，结合具体情况与患者共同制定治疗决策。 3. 监测治疗反应，评估药物修饰治疗疗效，并根据治疗反应决定是否有必要更换药物。 MS缓解期的控制是治疗的关键窗口期，是延缓患者残疾进展、提高生活质量重要的一步。其中药物修饰治疗是MS的治疗基石，也是标准治疗方法。当前，全球有20种修饰治疗药物获批用于治疗复发型MS。而我国大陆仅有4种，且现有修饰治疗药物作用靶点主要在外周免疫系统，缺少直接中枢保护功能。由于MS好发于中青年女性，这部分人群正好处于生育期，而一些现有药物存在潜在的致畸风险。 三、2020年4月，由渤健研发的多发性硬化药物富马酸二甲酯肠溶胶囊的上市申请被中国国家药品监督管理局纳入优先审评程序。在徐雁教授看来，富马酸二甲酯的加入将丰富我国修饰治疗药物，为MS患者提供更多治疗选择。 2013年，富马酸二甲酯在美国获批上市，用于治疗成人复发型多发性硬化症，截至6月底，超过47.5万的患者接受过或正在接受富马酸二甲酯治疗。 在中枢神经系统中，富马酸二甲酯可通过多种通路对神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞产生直接作用，保护中枢神经系统。同时具有调节外周免疫系统的作用，调节不同类型免疫细胞的数量和功能，抑制淋巴细胞对中枢神经系统的浸润。 通过富马酸二甲酯的三期临床试验以及长期数据分析，可以看出，与安慰剂相比，富马酸二甲酯可以显著降低MS患者的年复发率、残疾进展风险，延缓脑萎缩，增加无疾病活动状态患者比例等。 安全性方面，相关研究显示，连续使用富马酸二甲酯治疗的患者超过10年，在任何时间点，感染、严重感染、胃肠不良事件、脸红的发生率均无升高。此外，国际注册研究结果显示，与既往报道一致，未发现富马酸二甲酯暴露对妊娠结局的安全性预警信号。自然流产率和出生缺陷发生率与一般人群相似。2020年10月29日，在国家药品监督管理局药品审评中心发布的《关于第三批临床急需境外新药的公示》中，富马酸二甲酯名列其中。 四、让患者用得起药，探索多方共担的保障机制 罕见病药物由于研发投入高、患者基数少，药价必然较高，但高药价对于患者及家庭来说是很难承受的。此外，由于MS具有高致残性，导致患者劳动力下降。残疾显著增加了医疗成本及其他相关支出，给家庭和社会带来沉重负担。 近年来，我国加快对罕见病创新药物的引进及提高医保支付，促进提升MS药物可及性。在目前4种修饰治疗药物，已有1种被纳入医保目录。 未来应引入更多的修饰治疗药物，促进MS治疗标准化和国际化。同时推动扩大医保覆盖范围，并建立由政府主导,患者个人、医药企业、慈善机构、商业保险公司等多方参与、共担的罕见病医疗保障机制，以进一步改善修饰治疗药物可及性，让患者不仅有药可用，还能用得起药。 虽然目前MS在全世界都无法治愈，但其实这种疾病并没有那么可怕，跟高血压、糖尿病一样，是一种慢性病，需要终身服药。只要做好疾病管理，MS患者也可以正常地工作和生活，结婚生子，拥有精彩的人生。现在网络上有少数过度宣传，甚至将MS“妖魔化”，让很多患者和公众感到恐惧。希望MS患者的家属、朋友、同事能够正确认识MS，友善不歧视，不增加患者心理负担。对于患者、普通公众而言，应该加大关于MS疾病的宣传和科普，并且这种科普应该是科学的、负责任的。2020年11月06日3624
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 神经时间3月20日多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种罕见病。由于患者被诊断前对疾病的认知度低，因此常常出现各种疑问。本篇专稿，将带我们解开多发性硬化的认知迷雾，让患者们正确认识疾病，减少对 MS 的误解，在生活中保持良好、乐观的心态。01正确认识 MS 疾病，保持乐观心态MS【不是】一种终末期疾病「终末期疾病」的医学定义是「一种能在相当短的时间内导致死亡的疾病，且完全没有恢复的可能性」1。而 MS 与其不同，是一种终身、进行性的中枢神经系统脱髓鞘疾病。据《中国多发性硬化患者生存报告（2018）》，MS 好发于 20-40 岁的中青年人群2，而 80%-85% 的 MS 患者为复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis，RRMS），其中有 50% 的 RRMS 在 10-15 年出现疾病进展3。随着疾病修正治疗（Disease Modify Therapy，DMT）药物的普及和运用，RRMS 患者的年复发率和残疾进展得到显著改善4，5，从而有助于患者寿命的延长。一旦被确诊为 MS，【不应】冲动放弃工作MS 的病情因人而异，每位患者在不同时期经历的症状有所不同2。被确诊为 MS 后，是否放弃工作应取决于患者的工作性质和个人疾病经历。然而大部分 MS 患者的症状并没有严重到需要停止工作的程度。据美国国家多发性硬化协会统计，近 30% 的 MS 患者在患病 20 年后仍能保持全职工作，这一数字在未来还将有所提升6。且有研究显示，经过治疗，即使没有遗留任何神经残障的 MS 患者停止工作后，有 80% 患者认为其社会生活受到了影响7。因此，患者需要根据自身症状和身体状况客观地做出选择。不建议在确诊或第一次严重复发后便立刻草率地放弃工作、大幅改变生活模式。MS 患者【不应】直接减少体育运动适量运动有助于 MS 患者控制甚至减缓诸如膀胱直肠功能障碍、乏力、抑郁等疾病症状。而不运动或是运动量过少可能会增加 MS 患者罹患心脏病、肌肉无力僵硬等症状的风险8。在 MS 症状的影响下，患者运动能力可能会有所下降。因此，应根据自身病情和爱好合理调整运动方式，制定科学的运动计划。通常，MS 患者适合较为舒缓的运动，如短时间（30 分钟左右）的有氧运动（如游泳、骑行等）、瑜伽、太极等9。此外，患者体温过高会激发或是加深某些 MS 的症状10。因此，在运动时患者需要采取一些方法控制体温，如选择凉爽的地方进行锻炼、及时补充水分或穿降温背心等。02正确看待 MS 疾病，寻求积极治疗误区一发作时需要治疗，缓解期不需要治疗80%-85% 的 MS 患者最初为 RRMS，主要临床表现是急性发作和缓解，且每次发作后可能会留下轻微后遗症，形成残疾累积3。而 MS 的临床发作只是「冰山一角」，缓解期并不意味着没有残疾进展11。此外，MS 患者在急性期的治疗以减轻症状，尽快改善残疾程度为主；而缓解期治疗以减少复发、延缓残疾进展以及提高生活质量为主，两个时期的治疗可分别用「治标」和「治本」来形容12。因此，发作时需要治疗，缓解期更需要治疗。其中，缓解期治疗以 DMT 药物为主，如 TEMSO、TOWER 等大型研究证实一线 DMT 药物特立氟胺可显著减少 MS 年复发率并延缓残疾进展13，14。误区二确诊后先观察一下，晚些治疗不要紧2018 年《中国 MS 诊断和治疗专家共识》建议活动性 RRMS 患者（复发或 MRI 检查发现强化病灶、新发 T2 病灶或原 T2 病灶容积增大）应尽早开始 DMT 药物治疗。除指南建议外，DMT 药物特立氟胺的 TOWER 扩展研究也对 DMT 启动时间和疗效之间的关系进行了研究，结果显示，尽早启动特立氟胺治疗（较延迟治疗提前 1.5 年）可使年复发率显著降低（P＜0.05），同时使残疾进展风险降低 27.6%（P = 0.0495）（图 1 和图 2）15，16。因此一旦确诊为 MS，尽早治疗能够更好地控制疾病进展。图 1 与起始未治疗相比，尽早特立氟胺治疗的患者年复发率显著降低图 2 与起始未治疗相比，尽早特立氟胺治疗的患者残疾进展比例更少同时，欧盟及美国等国家已经上市了多种用于 MS 缓解期治疗的 DMT 药物，且对该类药物进行了临床治疗推荐（表 1）17。而在选择 DMT 药物时，有研究提示从急性期使用激素治疗到缓解期使用 DMT 药物治疗应关注两种药物是否存在相互作用，从而降低机会性感染阈值的感染性18。欣喜的是，所有近期和之前完成的 DMT 药物关键 III 期研究均允许使用大剂量甲基强的松龙治疗急性复发，且不良反应可控18。因此，激素和 DMT 药物可以同时使用，且无需担心双重抑制。表 1 欧盟及美国获批的 DMT 药物03育龄 MS 患者熟悉注意事项，更好管理疾病女性 MS 患者可能会疑惑疾病是否影响其生育功能，答：不会影响19。但考虑到疾病症状及用药等因素对怀孕的潜在影响，需要在孕前与医生及家人保持紧密沟通，以制定周密的怀孕计划。阅读以下有关女性 MS 患者生育的常见误解能有助于做出最适合自己的生育选择。怀孕会对病情造成影响吗？研究表明，女性 MS 患者在怀孕期间复发的风险相对较低，但生产后 6 个月内复发风险会有所增加，随后恢复至孕前水平。总体而言，怀孕对于 MS 患者的病程进展并没有长远的不良影响，MS 患者流产、死产、生育缺陷和婴儿夭折的概率也并不高于普通人20。MS 会遗传给未出生的孩子吗？MS 是一种自身免疫性疾病，不会像瞳色一样通过基因直接遗传至下一代。 然而随着对基因的探索越来越深，发现 MS 和遗传之间可能存在这小概率关系：即父母一方患有多发性硬化症的孩子患病的风险约为 2%，父母双方都患有多发性硬化症的儿童患病风险约为 12.2%21。能用母乳喂养孩子吗？母乳喂养不会对 MS 病情造成负面影响，MS 也不会通过母乳遗传至下一代。一项针对女性 MS 患者及其孩子的研究显示：在随访一年内，接受母乳喂养的婴儿出现耳道感染等健康问题的概率小于接受配方奶喂养的婴儿20。然而是否用母乳喂养孩子也是需要谨慎对待，患者应与医生一起根据病情做出选择。MS 患者只有减少对疾病的误解，正确认识疾病，才能有助于保持乐观心态和寻求正确的治疗。而在寻求积极治疗中，缓解期的 DMT 药物治疗同样必不可少，千万不要因为等待观察而延误治疗。此外，建议孕龄女性 MS 患者多与医生护士交流，更好地管理疾病。参考文献：1.Mcleod J G , Barnett M H , Macaskill P , et al. Long-term prognosis of multiple sclerosis in Australia[J]. Journal of the Neurological Sciences, 2007, 256(1-2):35-38.2.https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/syc-203502693.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版).中国神经免疫学和神经病学杂志.2018.25(6):387-394.4. Christian Confavreux, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56.5.O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-3036.Emotional Changes：National Multiple Sclerosis Society. https://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms/Emotional-Changes7.Cadden M,Arnett P.Factors associated with employment status in individuals with multiple sclerosis[J].Int J MS Care,2015,17(6):284-291.8.Motl, R. W., Sandroff, B. M., Kwakkel, G., Dalgas, U., Feinstein, A., Heesen, C., Thompson, A. J. (2017). Exercise in patients with multiple sclerosis. The Lancet Neurology, 16(10), 848–856.9.ohen, B. A. (2008). Identification, causation, alleviation, and prevention of complications (ICAP): An approach to symptom and disability management in multiple sclerosis. Neurology, 71(Issue 24, Supplement 3), S14–S20.10. 老药新用：阿司匹林或可提高MS患者的运动耐力. http://m.medlive.cn/cm s/research / 135172.11. ublin FD,Reingold SC. Defining clinicalcourse multiplesclerosis:results internationalsurvey[J]. Neurology,1996, 46(4):907-911.12.Doshi A , Chataway J . Multiple sclerosis, a treatable disease[J]. Clinical Medicine, 2016, 16(Suppl_6):s53-s59.13.Christian Confavreux, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56.14.O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-30315.O’Connor P et al. Teriflunomide efficacy on annualized relapse rate and expanded disability status scale scores: 2.5-year follow-up in the TOWER extension study in patients with relapsing MS.ECTRIMS 2015. P1099.16.Confavreux C, O'Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double‐blind, placebo‐controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247– 256.17.Jan Dorr,et al. The Transition From First-Line to Second-Line Therapy in Multiple Sclerosis. Curr Treat Options Neurol (2015) 17:2518.Smets I, et al. Acta Neurol Belg. 2017 Sep;117(3):623-63319.Overview of family planning with MS. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Womens-Health/Pregnancy20. Post-partum and breastfeeding with MS. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Womens-Health/Pregnancy21. The role of genetics in MS. https://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Clinical-Care/About-MS/Interaction-of-Genetics-and-the-Environment/GeneticsSACN.AUBA.20.03.1914头图来源：站酷海洛武雷 解放军总医院第一医学中心神经内科2020年04月10日2449
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