-
赵恒强副主任医师 武汉大学人民医院 乳腺甲状腺外科 Graves 病是一种器官特异性自身免疫性疾病。一项美国 Meta 分析估计，Graves 病的总患病数约为 1%，为最常见的自身免疫疾病之一。Graves 病引起的甲亢，则可占所有甲亢的 85%。 在 2019 中国医师协会内分泌代谢科医师年会上，王广教授对抗甲状腺药物治疗及复发的危险因素进行了详尽的分析和探讨。 Graves 甲亢治疗的现状 目前治疗 Graves 甲亢的方式主要是抗甲状腺药物（ATD）治疗、同位素（RAI）治疗和手术治疗。由于多方面的原因，各个地区及国家在治疗上的选择不尽相同。例如：在美国，RAI 治疗占 Graves 甲亢治疗的 58.6%，ATD 治疗比例不到 40%；在欧洲，ATD 治疗占 85.7%，而 RAI 治疗比例却仅为 13.3%。Graves 甲亢是一种器官特异性的自身免疫性疾病，但目前没有一种治疗方式是针对病因的治疗，这也是 Graves 甲亢患者治疗效果不佳或容易复发的主要原因之一。 ATD 治疗是我国 Graves 甲亢患者首选的治疗方法，其优点是方便无创、无放射性、不会出现治疗后甲减，但 ATD 治疗面临着高复发率的问题。新近 JCEM 发表的 Meta 分析显示：ATD 治疗 Graves 甲亢的复发率为 52.7%，RAI 治疗的复发率为 15%，手术治疗的复发率为 10%。因此，ATD 治疗 Graves 甲亢的高复发率成为目前临床医生亟需解决的难题。 治疗策略选择与复发 1. 药物选择 我国 Graves 甲亢治疗的主要药物是甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）。相关研究结果显示：相对于 PTU 300 mg/d, MMI 30 mg/d 可更快速地控制甲亢，恢复甲功。而在复发率方面，两种药物无显著差异。 在药物不良反应方面，轻度不良反应的发生率较高，约为 13%。MMI 以皮肤表现为主，而 PTU 以转氨酶升高为主。严重不良反应的发生率较低，为＜0.5%，以 PTU 更为常见。因此临床上推荐的首选 ATD 为 MMI（妊娠早期患者除外）。 2. 治疗方法 滴定阻断（Titration-Block）法是在药物治疗使甲状腺功能正常后，逐渐减少药物剂量的方法。而阻断替代（Block-Replace）法则是使用过量的 ATD 使甲状腺功能显著抑制，在此基础上联合使用甲状腺素类药物使血清甲状腺激素的最终水平调整在正常范围。Block-Replace 法目前多用于甲状腺肿大明显，或甲亢伴突眼的患者。经过临床观察，这两种方法对于患者的愈后及复发无明显差别。但长期应用 Block-Replace 法治疗，患者的药物不良反应发生率随之升高。 对于患者停药剂量问题，目前的相关文献较多，并且仍存在不一致的结果，但总体来说，药物使用剂量较高的情况下贸然停药，患者的复发风险相对较高。 3. 治疗时间 治疗时间上，2010 年发表在 Cochrane 数据库的一篇 Meta 分析显示：ATD 治疗 12～18 个月组的患者复发率显著低于治疗 6 个月组，而 ATD 治疗大于 18 个月组的患者，并未发现进一步的获益。 4. 辅助用药 对于 ATD 治疗结束后是否进行 L-T4 补充治疗，目前多项研究显示，补充治疗并未降低复发率。而对于 Graves 甲亢治疗中要不要联用免疫抑制剂，王广教授介绍了国外文献的报道：ATD 基础上加用免疫抑制剂治疗可显著降低复发率，ATD+免疫抑制组为 23.5%，而 ATD 组为 60%。因此，免疫抑制治疗可能是一个探索的方向，但王广教授强调，对于一个局部的自身免疫性疾病使用了全身的免疫抑制剂，其副作用的出现及治疗时间的选择都是需要进一步研究的内容。 患者自身因素与复发 影响 Graves 甲亢复发的患者因素包含了年龄、性别、甲状腺功能等多方面因素，王广教授对此进行了简要分析： 年龄是 Graves 甲亢患者愈后的一项非常重要的因素。2012 年 JCEM 发表的文章提示，18 岁以下的甲亢患者即使经过 2 年标准的 ATD 治疗，缓解率仅为 29%。同时，患者的年龄越小，ATD 治疗的缓解率越低，复发率越高。 性别也是影响复发的一个因素，男性的复发率普遍高于女性。甲状腺自身免疫疾病与雌激素关系较大，有研究发现在甲状腺上有雌激素的受体。因此，男性患病率明显低于女性，但男性患上甲亢以后，则表现出对药物治疗的反应性差，复发率高的特点。 Graves 甲亢患者停药时的 TSH 水平是判断复发的重要指标。《欧洲内分泌杂志》在 2015 年发表过一篇文献提示：药物治疗后 TSH＞4.0 mIU/L 的患者复发率较低，但如果停药时 TSH 在 0.25～2.0 mIU/L 之间，患者还处于亚临床甲亢状态下，此时患者停药后很容易复发。 其他因素如治疗前患者甲状腺肿大明显的患者，其复发率较高；而碘浓度的增加可促进甲状腺细胞对抗甲状腺药物的降解及抑制细胞对药物的摄取，治疗过程中必须限制碘的摄入量。但对于 Graves 甲亢停药的患者，在避免碘过量摄入的情况下，正常碘含量的饮食是可以接受的。 小结 经过 ATD 治疗的 Graves 甲亢患者，复发与否与多种因素有关。临床医生要严格关注可变因素的管理，争取尽可能地减少 Graves 甲亢复发风险。对于高复发风险的甲亢患者，应重点关注，并及时采取必要措施，如早期推荐根治性治疗、ATD 长期小剂量维持等。 转载_2019年07月18日
2215
0
2
-
2013年11月20日3402
0
0
-
于南副主任医师 华西医院 核医学科 自1942年Hertz等首创放射性碘-131（radioactive iodine，RAI）治疗Graves病（Graves disease，GD）以来，迄今已有近70年历史，全世界接受碘-131治疗的Graves病患者超过200万例，国内亦达数10万之众。碘-131治疗因其安全、有效、副作用少、简便、价廉，日益受到临床重视，应用日益广泛。在北美地区，碘-131治疗已经成为成人GD的首选治疗方法。在国内，越来越多的GD患者选择碘-131治疗。碘-131治疗的安全性：长期大量的临床研究表明，碘-131治疗不导致恶性肿瘤和白血病发生率升高，甲状腺癌的发生率无增加；对生育力和后代发育无不良影响，自然流产率无增加，胎儿畸形不超过自然发生率。原理：甲状腺具有高度的嗜碘性，甲状腺滤泡细胞通过钠/碘共转运子（Na+/I-symporter，NIS）摄取碘-131。GD患者甲状腺滤泡细胞的NIS过度表达，对碘-131的摄取明显高于正常甲状腺组织，碘-131在甲状腺内的有效半衰期为3.5~4.5天，能在甲状腺内停留足够时间，碘-131衰变时释放的B射线在甲状腺组织中的平均射程为0.8mm，几乎全部为甲状腺组织吸收，而对甲状腺周围正常组织影响很小。由于碘-131的“交叉火力”效应，甲状腺中心部位接受的照射剂量大于腺体边缘部位，给与适当剂量的碘-131，利用其B射线的电离辐射生物效应，对功能亢进的甲状腺组织产生破坏或者抑制作用，减少甲状腺激素的合成与分泌，使甲状腺功能恢复正常，达到治愈甲亢的目的。适应症1.成人Graves甲亢患者。2.正规抗甲状腺治疗2年以上不愈伴甲状腺2度以上肿大的Graves甲亢患者。3.对抗甲状腺药物过敏，或疗效差，或抗甲药物治疗后多次复发，或手术后复发的成人和青少年Graves甲亢患者。4.Graves甲亢伴粒细胞或血小板减少的患者。5.Graves甲亢伴心房纤颤的患者。6.Graves甲亢伴肝功受损的患者。禁忌症1.妊娠哺乳期患者。2.急性心肌梗塞患者。3.严重肾功能不全患者。患者准备1.忌食含碘食物（主要为海产品）三周，停用抗甲状腺药物两周（病情严重者停用一周）。2.常规体检，查血、尿常规，心电图和肝功能。心率过快和精神紧张患者，给与b受体阻滞剂或者镇静剂。3.查FT3、FT4、TSH水平和TgAb、TPOAb，测定甲状腺摄碘率，甲状腺显像或者甲状腺彩超。4.甲状腺重量的估算，通过甲状腺显像或者甲状腺彩超结合临床扪诊确定甲状腺重量。5.病情严重的患者，先用抗甲状腺药物治疗，病情减轻后再行碘-131治疗。6.健康教育。治疗前向患者介绍目前治疗甲亢的主要方法及其优缺点，回答患者的疑问，详细介绍碘-131治疗的注意事项、疗效、近期治疗反应和远期并发症，患者签署知情同意书。7.甲亢合并周期性瘫痪、甲亢性心脏病和突眼的患者，碘-131治疗前应给与相应的治疗。碘-131剂量计算现行的碘-131剂量计算方法主要有三种：固定剂量法、半固定剂量法和计算剂量法。前两种方法在北美和部分欧洲国家应用较多，国内采用计算剂量法。计算剂量法是根据甲状腺重量和24小时甲状腺吸碘率来计算碘-131剂量，做到剂量个体化。碘-131剂量（mCi）= 计划量（uCi / g甲状腺组织）* 甲状腺重量（g）/ 甲状腺24小时吸碘率（%）计划量的每克甲状腺组织一般给与70~120 uCi的碘-131。计算剂量法的早发甲减发生率较低，但一次性治愈率也相对较低。碘-131剂量的调整1.增加剂量的因素：①甲状腺较大和质地较硬者。②年老、病程长、长期抗甲状腺药物治疗疗效差者。③首次碘-131治疗疗效差或者无效者。2.减少剂量的因素：①病程短、年龄轻、甲状腺较小者。②未进行过抗甲状腺药物治疗者。③前一次碘-131治疗未痊愈者。给药方法和注意事项1.给药方法：采用一次性口服法。空腹口服碘-131，2小时后才能进食。2.碘-131治疗后的注意事项：瞩患者注意休息，预防感染和避免精神刺激，不揉搓、挤压甲状腺。禁碘一月，一周内避免与孕妇或婴幼儿密切接触。女性患者半年内不可怀孕，男性患者半年内也应采取避孕措施。碘-131治疗后3~6月未愈者，可以考虑再次碘-131治疗。治疗反应和处理1.早期反应：部分患者服用碘-131一周内出现乏力、纳差、恶心、皮肤瘙痒、甲状腺肿胀等反应，但大都症状轻微，无需特殊处理，几天后可自行消失。个别病情严重者或者服用碘-131后并发感染的患者，应注意防止甲亢危象的发生，一旦出现，按内科治疗甲亢危象的方法处理。2.甲减：碘-131治疗甲亢最主要的并发症，分为早发甲减和晚发甲减。①早发甲减：指碘-131治疗后一年内发生的甲减。发生原因是射线对甲状腺滤泡细胞的直接破坏，与碘给予的碘-131剂量、个体对射线的敏感性有关。目前医学上对早发甲减的发生无法预防和预测，即使采用低剂量碘-131治疗甲亢也不能杜绝早发甲减。碘-131治疗甲亢的主要目的是尽快控制甲亢，而不是避免甲减的发生。发生甲减后及时给予甲状腺素替代治疗，患者可以正常地生长发育和生育，保持正常的生活质量。部分早发甲减患者属暂时性的，可自行恢复。②晚发甲减：指碘-131治疗一年以后发生的甲减，以每年2~3%的比例递增。晚发甲减的发生原因尚不十分清楚，可能与自身免疫功能紊乱有关，与碘-131剂量大小无关。晚发甲减并非碘-131治疗所独有，抗甲状腺药物治疗和外科手术治疗后也可发生甲减。甚至有的GD患者未经任何治疗出现自发性甲减，所以可以认为，甲减是GD病程发展的自然转归之一。无论早发甲减或者晚发甲减，一经发现，都应及时替代治疗。应对患者讲明，大多数早发甲减和所有晚发甲减为永久性甲减，需长期甲状腺素替代治疗，增强患者的依从性。随访一般情况下，患者应于碘-131治疗后3~6月复查，若病情需要可于碘-131治疗后每月复查一次。复查内容包括甲亢症状、体征，FT3、FT4、TSH和血常规。甲亢治愈后随访间隔时间可逐步延长。碘-131治疗成功的可靠标志是甲状腺体积的明显缩小。如果出现甲减，应及时甲状腺素替代治疗。疗效评价1.治疗甲亢的疗效：碘-131治疗后2~3周开始显效，表现为甲亢的症状减轻、甲状腺缩小，体重增加，2~3月后，病情基本得到控制。体征中以甲状腺缩小最明显。大多数GD患者在治疗后3月内甲亢症状基本缓解，半年至两年症状和体征全部消失。碘-131的一次治愈率为50~80%，总有效率在95%以上，复发率为1~4%，无效率2~4%。治愈率与碘-131剂量成正相关，剂量小一次治愈率低，早发甲减发生率低；剂量大则一次治愈率高，早发甲减发生率也高。碘-131治疗需掌握的尺度是，在保证较高治愈率的同时，把早发甲减发生率控制在可以接受的水平。根据GD患者FT3、FT4的变化和临床表现的改善情况，将碘-131治疗甲亢的疗效评价标准分为四种类型。痊愈：患者的甲亢症状和体征完全消失，FT3、FT4和TSH恢复到正常水平。好转：患者的甲亢症状减轻，体征未完全消失，血清FT3、FT4未降至正常范围，或者一度降至正常范围又反弹。无效：患者的甲亢症状和体征无变化或加重，血清FT3、FT4浓度一直高于正常水平。甲减：患者出现甲减症状，血清FT3、FT4低于正常，TSH高于正常水平。2.治疗甲亢并发症的疗效①甲亢性肌病：包括肌无力、周期性瘫痪和重症肌无力。碘-131治愈甲亢后，肌无力或者肌萎缩大多好转或恢复，周期性瘫痪一般不再发作，但碘-131治疗对改善重症肌无力帮助不大。②甲亢性心脏病：其治疗在于控制甲亢，甲亢经碘-131治疗后，房颤自动消失，扩大的心脏逐步恢复正常，心功能逐渐改善。③Graves眼病：又称为甲状腺相关眼病（Graves ophthalmopathy，GO），是GD常见的表现之一。可以是单眼突出，也可以双眼突出。常见的症状有眼内异物感、视物不清、畏光、流泪、复视等。典型的体征包括突眼、眼外肌功能障碍、框周和眼睑水肿眼结膜充血水肿、上睑挛缩和暴露性角膜炎。GO的发病机理尚未完全阐明，可能与促甲状腺激素受体抗体（TRAb）有关。在GD患者中，约有13~45%患GO，大多数患者无症状，无需特殊处理。GO与甲亢既相互独立又互相关联，GO可以发生于甲功正常的患者，也可发生于甲亢治疗后数年的患者，甚至可以发生于甲减患者。有39%的患者与甲亢同时发生，20%发生在甲亢之前，41%发生在甲亢之后。轻度突眼一般在碘-131治疗后3~6月逐步减轻或消失。不伴突眼的甲亢患者，碘-131治疗后诱发突眼的几率很小，甲亢伴突眼的患者，碘-131治疗后大多数恢复正常、好转或者保持稳定，极少数患者突眼加重。碘-131治疗联合应用糖皮质激素，尽早发现甲减，及时甲状腺素替代，可有效防止突眼的发生与加重。④甲亢合并肝功受损：不论是甲亢所致肝功能异常或是甲亢合并其他肝脏疾病（如慢性肝炎、肝硬化），都强调尽早碘-131治疗，即在患者肝功能还没有衰竭到无法承受碘-131治疗之前实施碘-131治疗。甲亢痊愈后，肝功能均有所改善，尤其是甲亢所致肝损改善更为明显。⑤其他：甲亢合并糖尿病患者，碘-131治疗在治愈甲亢的同时，糖尿病可得到改善；甲亢性精神病患者碘-131治疗后，精神症状可得到控制。2013年03月23日15298
3
7
相关科普号
潘焕峰医生的科普号
潘焕峰 主任医师
吉林市人民医院
内分泌科
4121粉丝40.4万阅读
费健医生的科普号
费健 主任医师
上海交通大学医学院附属瑞金医院
普外科
3.5万粉丝176.6万阅读
王彩虹医生的科普号
王彩虹 主任医师
厦门大学附属第一医院
内分泌糖尿病科
1.1万粉丝505.3万阅读