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2022年07月14日
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文璐副主任医师 武汉协和医院 肿瘤中心 患者某某，2012-02-27出生，浙江人，患儿2022.03无明显诱因下出现呕吐1次，呕吐物为胃内容物，无高热、寒战等其他表现。2022.04患儿再次出现头痛伴呕吐1次，呕吐物为胃内容物，后呕吐频率增加，伴双眼内斜视，双侧眼睑下垂、头颈歪斜、走路不稳，自述曾摔倒数次抽搐痉挛，无肢体功能障碍。2022-04-27外院就诊检查行MRI检查发现：脑干占位，胶质瘤可能，脑干可见团块张阴影，大小约为473638mm。后来我院，2022.05.08查头颅CT示：脑干弥漫性低密度病灶，建议MRI进一步检查。2022.05.09查头颅MR示：脑干占位，考虑弥漫性中线胶质瘤。2022.05.13神经外科行穿刺病理活检示：“脑干肿瘤”活检：胶质瘤，结合免疫组化，符合弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27改变,WHO4级。2022.05.20查脊髓MR示未见转移征象。后于2022.05.20给予患者行放疗：脑干病灶54Gy/30Fx。放疗后患者症状：体检无任何阳性神经症状，走路完全正常，可正常进食。2022.07.06复查头颅MR示："脑干恶性肿瘤治疗后"患儿，脑干病灶较前片（20220513）明显缩小好转。2022年07月12日464
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朱传营主治医师 上海新华医院 肿瘤科 患者祁某某，2012-02-27出生，浙江人，患儿2022.03无明显诱因下出现呕吐1次，呕吐物为胃内容物，无高热、寒战等其他表现。2022.04患儿再次出现头痛伴呕吐1次，呕吐物为胃内容物，后呕吐频率增加，伴双眼内斜视，双侧眼睑下垂、头颈歪斜、走路不稳，自述曾摔倒数次抽搐痉挛，无肢体功能障碍。2022-04-27外院就诊检查行MRI检查发现：脑干占位，胶质瘤可能，脑干可见团块张阴影，大小约为473638mm。后来我院，2022.05.08查头颅CT示：脑干弥漫性低密度病灶，建议MRI进一步检查。2022.05.09查头颅MR示：脑干占位，考虑弥漫性中线胶质瘤。2022.05.13我院儿神经外科行穿刺病理活检示：“脑干肿瘤”活检：胶质瘤，结合免疫组化，符合弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27改变,WHO4级。2022.05.20查脊髓MR示未见转移征象。后于2022.05.20给予患者行放疗：脑干病灶54Gy/30Fx。放疗后患者症状：体检无任何阳性神经症状，走路完全正常，可正常进食。2022.07.06复查头颅MR示："脑干恶性肿瘤治疗后"患儿，脑干病灶较前片（20220513）明显缩小好转，后续随诊复查。2022年07月12日244
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文璐副主任医师 武汉协和医院 肿瘤中心 2020年一天，诊室里出现了一对焦虑的父母。妈妈着急的说平时活泼好动，聪明伶俐的儿子，最近出现嘴角流涎，吃饭也有困难，走路经常摔跤，眼睛看东西不清楚。这种现象还在逐渐加重。于是带小乐到医院来就诊。根据经验判断，小乐极可能是脑袋里出现了问题。于是给孩子进行了头颅MRI检查。检查结果出来后显示：桥脑占位，脑干胶质瘤可能（下图红色线圈显示肿瘤所在位置）。医生和家长最不愿意的结果还是发生了。接下来小乐需要最快接受治疗。对于儿童肿瘤的治疗，时间就是生命。于是快速转入神经外科，给小乐进行了脑干肿瘤的活检术。手术后病理：H3K27M+,脑干弥漫性中线胶质瘤（WHOIV级）。脑干弥漫性中线胶质瘤位置深，手术困难，对化疗总体疗效不佳，疗效不一致；同步放化疗序贯化疗是脑干弥漫性中线胶质瘤的标准治疗方案，可以缓解症状，延长生存时间。脑干弥漫性中线胶质瘤若不加放疗，中位生存4个月左右。H3K27M是儿童胶质瘤中最常见的组蛋白突变，此蛋白阳性预示预后较差。根据国际最先进的治疗理念，为小乐指定了与国际治疗接轨的方案，同步放化疗序贯化疗（基于ANCS0126临床研究）。在接下来的几个月时间里，小乐完成了30次放疗（下图可见放疗区域）。且同时口服替莫唑胺。放疗结束后继续进行了6个疗程的化疗。同步放化疗后完成后MRI显示脑内肿瘤大部分已经消除了（下图），小乐的症状已经完全消除了。除了食欲依然不好以外，其他已经像正常孩子一样了，和爸爸妈妈也有说有笑。家长对治疗也有了信心。紧接着，小乐又以坚强乐观的态度完成了6个周期的化疗，化疗结束后修整半年后，小乐回到学校，开始了新生活。2022年07月10日818
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 现在八个月确诊。 啊，这个患者的问题是说，宝宝现在八个月，确诊视路交质瘤，左右侧视神经颅内段增粗，视交叉，双侧视竖站位，现阶段该如何治疗啊，那么这个呢，因为。 啊，孩子只有八个月大啊，并且是双侧视神经的增粗，那么这种情况下呢。 啊，这个患者啊，他很可能是神经纤维瘤病一型，相关型的视乳角质瘤，就是这个患者首先要抽血啊，来进行神经纤维瘤病一型的一个化验。 因为神经纤维瘤病一型，它是一个一个遗遗传病。 啊，那么这种情况下首选的治疗呢，就是要化疗啊，视路交织瘤的啊，特别呃，就是视路交织瘤，呃。 嗯，首选的，呃，是化疗。 那么这个患者就是先抽血做神经纤维瘤病一型的，呃，检测，然后呢，就可以开始化疗。 啊，还有这这个不不要再那个，我直接回答一下就行了，不要再点那个视频了。 嗯，那么这个病友还有说这种视入交流幼儿的一类疫苗还能接种吗？目前在观察，还未治疗。 嗯，你没有进行化疗的时候啊，你这些疫苗是可以接种的，但是在咱们化疗期间啊，疫苗是不能接种的。 嗯，然后你双侧视神经的胶质瘤这种类型，嗯。 就是我，我首先把你把孩子带过来，我们先给孩子测一下视力。2022年07月10日177
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 啊，这个病友的问题是说，请问儿童视乳交瘤手术能全清吗？ 哦，不恼。 啊，为什么呢？只有一种情况，儿童视路胶质瘤可以手术全切的啊，那就是说它是单侧视神经的胶质瘤，而且患儿单侧的眼睛已经完全失明了。 啊，那这种情况下是可以通过手术全切的。 啊，除了这种情况以外啊，都不能全切啊，为什么，呃，不能全切啊，因为如果全切了，患儿就失明了。 啊，所以说对于儿童视乳胶质瘤呢，呃，明确，呃诊断之后，一定要在保视力的情况下，能切多少切多少，并不追求全切。 啊，手术之后呢，呃，首选的是化疗啊，因为儿童视否交流化疗的有效率是非常高的，化疗的有效率可以达到80%。 啊，放疗要尽可能的往后推。 呃，等孩子越大越好。 啊，好。 嗯。2022年07月10日172
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顾松主任医师 上海儿童医学中心 肿瘤外科 啊，这位小朋友啊，呃，医生胡主任你好啊，弥漫性胶质瘤三级啊，这一个月大的宝宝可以化疗吗？ 啊，小朋友可以换了啊，是没有问题的啊，然后呢，明白星交质的三级啊，如果做不干净的话，可能效果不是特别好。 啊，你们心里要有思想准备啊，但十一个月宝宝化疗肯定可是可以做的啊，肯定可以做的。 啊，然后到时候看一下我门诊啊，呃，必要的时候小朋友可能还要需要做个化疗棒安置啊，这样的话化疗更方便。 啊，一句话，11个宝宝做化疗是没问题的啊，啊，然后呢，这么大小这么大是宝宝直接化疗，可能还不方便要做化疗吧，啊十月稿好别的这可以看一下我们的啊，小朋友有不舒服有问题可以随时联系我啊，这个问题回答到这说。 啊，这。2022年07月10日147
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张忠主任医师 北京天坛医院 神经外科 门诊经常有患者会问：主任，我这个胶质瘤手术是不是微创手术？是不是在脑袋上个孔就可以了呀？实际情况并不是这样的，脑胶质瘤的微创和大家普遍咨询的“微创”是不一样的！微创的概念并不局限于“手术切口的大小”，神经外科的“微创”指的是“对脑组织的损伤最小”，而不是头皮切口最小。胶质瘤微创手术的原则是在保留神经功能的前提下最大程度切除肿瘤，如果手术切口很小，术中暴露不充分，切除肿瘤就变得困难，在肿瘤复发时也给再次手术带来很大的麻烦。另外，大多数胶质瘤手术需要功能监测，需要适当扩大暴露范围，以确定重要功能区。如果以牺牲神经功能来换取小的手术切口，就真的是得不偿失了，也不是真正的微创手术。临床上常常采用立体定向活检术，即在局部麻醉下从颅骨上钻一孔，通过小孔从脑内取出少量病变组织，根据病理结果明确疾病性质。我们一定要明白这只是一种有创的诊断方法，不是真正的手术治疗。2022年07月05日556
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郭烈美主治医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 神经外科 什么是胶质瘤？有什么症状？原因是什么？它有多普遍？如何诊断？有哪些治疗选择？预后如何？概述神经胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的肿瘤，神经胶质细胞是围绕和支持中枢神经系统神经元的细胞。神经胶质瘤可能会导致头痛、癫痫发作以及人格或认知的改变。治疗选择包括手术、放疗和/或化疗。根据肿瘤的类型、等级、大小和位置，每位患者的预后各不相同。胶质母细胞瘤等高级别胶质瘤是最难治疗的，被认为是一种脑癌，而毛细胞星形细胞瘤相对良性，预后最好。什么是胶质瘤？神经胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的肿瘤，神经胶质细胞是围绕和支持中枢神经系统神经元的细胞。这些肿瘤始于大脑或脊髓（原发性脑肿瘤），虽然能够在中枢神经系统内扩散，但它们通常局限于大脑。胶质瘤是如何分类的？胶质瘤可以是静态/缓慢生长（相对良性）或快速生长（恶性）。世界卫生组织根据恶性肿瘤的侵袭性（快速生长、癌变）的程度，采用4分制对恶性肿瘤进行分类；I级肿瘤恶性程度最低，通常与长期生存相关，而IV级肿瘤由快速繁殖和侵袭性细胞组成，生存期显著缩短。肿瘤等级说明：I级——由生长缓慢的细胞组成，这些肿瘤恶性程度最低，存活率最高II级——由生长相对缓慢的细胞组成，这些肿瘤仍然能够侵入正常组织；随着时间的推移，它们会变成恶性的。III级——包含活跃的再生细胞，这些细胞渗入正常脑组织并趋向于转化为更高级别，即使在切除后也是如此。IV级——由快速繁殖和结构异常的细胞形成，这是最恶性的肿瘤类别（脑癌）；它们可能形成新的血管以维持生长并侵入周围的神经组织。给足够长时间，低级别肿瘤（尤其是II级）可以恶变到更高、更危险的级别。除了确定肿瘤恶性程度（侵袭性）外，神经胶质瘤还根据它们起源的细胞类型进行分类。星形胶质细胞——在滋养神经元和调节大脑生化平衡方面发挥重要作用的星形细胞；星形胶质细胞可产生两种类型的肿瘤：o星形细胞瘤——最常见的神经胶质瘤形式，主要发生在大脑内，但偶尔会在脊髓中发现。o胶质母细胞瘤——最恶性和最具侵袭性的星形细胞瘤（IV级星形细胞瘤），也是成人中最常见的原发性脑肿瘤；胶质母细胞瘤也称为多形性胶质母细胞瘤，即脑癌。o室管膜细胞——排列在大脑和脊髓腔内并产生脑脊液(CSF)以缓冲CNS并运输营养物质和废物的细胞o室管膜瘤——在儿童中更常见的一种罕见的胶质瘤；在成年人好发于脊髓内，而在儿童往往好发于后颅窝，这些肿瘤细胞可以通过脑脊液传播到大脑或脊髓的其他部位。o少突胶质细胞——大脑中产生髓磷脂的细胞，髓磷脂是一种包裹神经元过程（将脑细胞连接在一起的导线）以提高传输速度的物质。o少突胶质细胞瘤——一种罕见的胶质瘤，约占所有原发性脑肿瘤的10%；成年人更容易患上这种形式的肿瘤，男性比女性更好发。混合性胶质瘤是由多种胶质细胞类型组成的肿瘤，包括星形胶质细胞和/或少突胶质细胞。其他形式的神经胶质瘤可以包含一种以上的细胞类型，但一般来说，这些肿瘤由一类神经胶质细胞主导。有什么症状？像许多其他脑肿瘤一样，神经胶质瘤的症状通常是由周围正常大脑的压力增加或刺激引起的。在年幼的孩子中，头部增大并不少见。一般症状可能包括：头痛恶心和呕吐精神状态变化癫痫发作嗜睡语言障碍身体部位虚弱疲劳精神和/或人格缺陷每个患者症状的类型和严重程度因肿瘤大小和受肿瘤影响的大脑区域而异。原因是什么？胶质瘤是某些基因突变累积的结果，导致肿瘤细胞异常和不受控制的生长。然而，其根本原因尚不清楚。研究报告显示暴露于电离辐射的人群其胶质瘤风险增加，而有过敏史或特应性疾病（例如湿疹、过敏性哮喘）的风险降低。它有多常见？胶质瘤约占所有原发性脑瘤和其他CNS肿瘤的25%，占所有CNS恶性肿瘤的81%。胶质母细胞瘤是最常见的亚型（58%）。胶质母细胞瘤在恶性脑肿瘤中的发病率最高，每100,000人中有3.23人发生，尽管神经胶质瘤通常倾向于影响老年人，但一些神经胶质瘤亚型，如毛细胞星形细胞瘤，更常见于儿童。如何诊断？胶质瘤是通过磁共振成像(MRI)诊断的，MRI有助于确定肿瘤的范围和多个病变的存在。可进行活检以确定肿瘤的类型，活检样本可以在外科手术中获得，也可以单独钻孔行针刺活检获得。有哪些治疗方案？胶质瘤的治疗取决于肿瘤的类型、大小、位置和等级。手术通常是治疗的第一步，手术后需要放射治疗和化学疗法，尤其是是高级别胶质瘤。观察对于肿瘤相对良性、较小和/或位于手术可能导致功能丧失的高风险区域的病例，可以考虑观察。手术手术通常是治疗的第一选择，外科医生尽可能多地切除肿瘤，同时试图避免对邻近的正常脑组织造成损伤。对于低级别胶质瘤，手术可能是唯一必要的治疗方案，因为这些肿瘤通常侵入性较小。对于侵袭性神经胶质瘤类型，如胶质母细胞瘤，癌症的扩散性质及其浸润周围脑组织的能力使手术效果降低，并且不太可能完全切除。在这种情况下，可以在手术之前和/或之后使用放射和化学疗法。仔细监测患者有助于确保在肿瘤复发或生长的情况下迅速采取行动。手术并发症包括新的神经功能缺损，尤其是当肿瘤位于大脑关键区域附近时，还有脑肿胀（水肿）、脑脊液漏、出血和感染。放射治疗放疗通常在手术后进行，特别是对于高级别胶质瘤。有多种方法可以提供这种治疗；分割放疗是最常见的选择，还有更现代的技术，如调强放射治疗。接受分段放射治疗的患者在多次就诊中每次接受较小剂量的辐射。每次就诊仅需5到15分钟。在调强放射治疗中，肿瘤以3D形式勾勒出来，并且多束辐射瞄准肿瘤。辐射束被分成网格状图案，使得单个大光束被分成更小的“小束”。然后，特殊软件会计算正确的辐射量，以输送到肿瘤，同时不损伤正常组织。重要的是要注意放射治疗不会去除肿瘤。在某些情况下，它会导致肿瘤缩小。辐射的主要目标是阻止肿瘤生长。因此，患者必须定期返回进行MRI扫描，以检查是否有新的生长。放射治疗的并发症包括头痛、癫痫发作、认知功能障碍。辐射引起的健康组织永久性损伤（辐射坏死）是放疗的另一种可能但延迟的并发症，会导致头痛、记忆力减退、性格改变和癫痫发作。这种并发症很少见，但可能在治疗后数月至数年发生。化疗化疗使用药物杀死肿瘤，除了放射和手术外，还经常用于高级别胶质瘤。化疗药物如替莫唑胺(Temodar)和贝伐单抗(Avastin)在降低胶质母细胞瘤的进展速度方面显示出良好的前景。Temodar作为药丸服用，可以使肿瘤对辐射敏感。阿瓦斯丁可用于复发性肿瘤，并通过阻止滋养肿瘤的新血管的形成起作用。正在临床试验的其他治疗方法包括：免疫疗法，其中特异性针对肿瘤细胞的抗体用能够破坏肿瘤细胞的毒素、药物或放射性化合物标记抗体含有肿瘤细胞的疫苗可增强患者自身免疫系统破坏肿瘤细胞的能力基因疗法，其中病毒载体将基因直接传递给癌细胞。这种治疗模式可能会阻止肿瘤细胞复制、促进药物敏感性或直接裂解（杀死）癌细胞上述这些治疗方法仍处于试验阶段，并未广泛使用。预后如何？神经胶质瘤的前景是高度可变的，取决于肿瘤的等级、大小和位置，诸如患者年龄和整体精神和功能状态以及手术切除肿瘤的程度等因素通常是预后好坏的重要指标。肿瘤分级展望：I级（毛细胞星形细胞瘤）——这些肿瘤通常预后良好；一些研究报告了95%的5年生存率。II级（星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、混合性少突星形细胞瘤）——这些肿瘤更难以预测，即使经过治疗也可能进展为III或IV级肿瘤；II级以及III级和IV级肿瘤的浸润性使复发的可能性更大。III级（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性混合少突星形细胞瘤）——这些肿瘤更具侵袭性并且有合理的复发风险；一些患者在积极的手术切除和辅助（补充）治疗（如放疗和化疗）后可能活得更久。IV级（多形性胶质母细胞瘤）——这些肿瘤是最具侵袭性的肿瘤类型；最长生存时间为1至2年。2022年07月04日835
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 简介胶质瘤是最常见的脑原发肿瘤，在美国胶质瘤年发病率为6/10万。胶质瘤的治疗取决于组织学分级，包括最大范围安全切除，放疗以及联合（或不联合）以替莫唑胺或洛莫司汀为基础的化疗。对于复发胶质母细胞瘤，替莫唑胺的有效率仅为5%~8%，贝伐单抗也不能改善患者生存。对于2级和3级IDH突变型肿瘤，可更多地从放疗和化疗中获益。对于IDH野生型和局限性低级别胶质瘤（如节细胞胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤），化疗效果有限，进展后有向高级别肿瘤转化的风险，预后较差。但目前治疗选择较少，近年来尚无突破性的治疗进展。约有5%~15%的低级别胶质瘤中存在BRAFV600突变，该突变可持续性激活MAPK通路。该突变在不同瘤种中出现的比例为：多形性黄色星形细胞瘤（60%~80%），节细胞胶质瘤（20%~70%），毛细胞星形细胞瘤（10%）。而胶质母细胞瘤中存在该突变的比例仅为3%。BRAFV600E突变常常与IDH突变互斥，在成人胶质瘤患者中的预后意义尚不明确。BRAF抑制剂达拉非尼已在BRAFV600突变阳性的儿童低级别和高级别胶质瘤中显示出治疗效果。联合应用达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼可双重抑制MAPK通路，在BRAFV600突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌中取得了良好的疗效，并减少了皮肤毒性反应。另有研究表明，单一抑制BRAF可能导致获得性耐药。一项多中心、开放标签、2期篮式研究利用达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变阳性的罕见肿瘤患者，该研究的一项中期分析于2022年发表于LancetOncology。研究方法1、研究设计和入组患者本研究共纳入9种恶性肿瘤，其中包括WHOⅠ-Ⅱ级胶质瘤（队列5）和WHOⅢ-Ⅳ级胶质瘤（队列6）。患者年龄为18岁或以上，ECOG评分为0-2分。该研究纳入的胶质瘤患者需经组织病理学证实复发或进展，并根据2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准进行分类。在高级别胶质瘤队列中，患者在基线时必须有可测量的病灶，并接受过放疗和一线化疗（或同步放化疗）。低级别胶质瘤队列中，基线时患者必须有可测量的不强化病灶（毛细胞星形细胞瘤除外）。WHOⅠ级肿瘤患者必须存在临床症状，且经中心评估适合入组。Ⅱ级肿瘤患者必须不符合化疗条件。允许患者在当地机构进行BRAF突变检测，如无条件，则由中心进行检测。2、研究方法患者口服达拉非尼150mgbid和曲美替尼2mgqd，直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。若不能耐受规定剂量，允许进行剂量调整或暂停用药。入组前35天内应进行基线MRI检查，在用药前48周内每2月接受MRI检查以评价疗效，后续每3月接受一次直至疾病进展。实验室检查包括血生化和血常规检查、糖化血红蛋白测定、凝血象以及尿常规检查。其中血常规、血生化和尿常规每月一次，糖化血红蛋白每三月一次。安全性评估采用CTCAE4.0版本。自研究开始至结束后30天内进行不良事件的监测。3、疗效评价主要研究终点是客观反应率，通过RANO标准进行中心评估。高级别胶质瘤的客观反应定义为CR+PR，低级别胶质瘤的客观反应定义为CR+PR+MR。次要研究终点为无进展生存期、反应持续时间、总生存期和安全性。无进展生存期定义为第一次用药与疾病进展或因任何原因死亡的最先者的时间间隔。反应持续时间定义为首次起效（经再次影像学检查确认前）至疾病进展或因任何原因死亡的时间（以最先者为准）。基线时肿瘤样本的分子特征为探索性研究终点。研究结果1、基线特征自2014年4月17日至2018年7月25日，9个队列中的8个队列共入组了206名存在BRAFV600E突变阳性肿瘤的患者（队列4：生殖细胞肿瘤未入组患者）。截至2020年9月14日，共入组45名高级别胶质瘤患者和13名低级别胶质瘤患者。没有患者因方案违背而被排除。在高级别胶质瘤队列中，45名ITT（意向治疗人群）患者的中位年龄42岁（18-72岁），自确诊至入组的中位时间为1.4年。其中胶质母细胞瘤31例（69%），间变性星形细胞瘤5例，间变性多形性黄色星形细胞瘤5例。间变性节细胞胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、未分化胶质瘤各1例。44名患者（98%）既往接受放疗。42名患者（93%）既往接受手术切除肿瘤，3名患者接受组织活检。42名患者（93%）既往接受过化疗，其中28例（62%）接受过两种或以上方案化疗。数据截止时，6名患者（13%）继续接受治疗，4名患者（9%）在随访中，26名患者（58%）死于肿瘤进展，9名患者（20%）退出研究。患者平均随访12.7月，达拉非尼平均用药时间14.9月，曲美替尼14.2月。在低级别胶质瘤队列中，13名ITT患者的中位年龄33岁（18-58岁），自确诊至入组的中位时间为6.9年。其中节细胞胶质瘤4例，弥漫性星形细胞瘤2例，多形性黄色星形细胞瘤2例，脉络丛乳头状瘤、神经节细胞或神经节胶质瘤、局限性星形细胞瘤（WHOⅡ级）、毛细胞星形细胞瘤、高分化星形细胞瘤各1例。所有患者既往接受过手术，8名患者（62%）既往接受过放疗，5名患者（38%）既往接受过化疗，2名患者（15%）接受过贝伐单抗治疗。数据截止时，5名患者（38%）继续接受治疗，1名患者在随访中，4名患者死于肿瘤进展，3名患者撤回知情同意。患者平均随访32.2月，达拉非尼平均用药时间27.3月，曲美替尼26.7月。图示：高级别胶质瘤患者的无进展生存期PFS和总生存期OS，以及低级别胶质瘤患者的PFS和OS2、治疗效果在高级别胶质瘤队列中，15名患者（33%）达到客观缓解，其中CR3例，PR12例。根据独立的影像学复核，14例患者达到客观缓解，其中CR3例，PR11例。另有6名患者无法评估。中位反应持续时间为13.6月（4.6-43.4月），中位无进展生存时间3.8月（1.8-92月95%CI），总生存时间17.6月（9.5-45.2月）。独立影像学复核显示中位无进展生存期为4.5月。18名患者（40%）在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，其中放疗9例（20%），小分子靶向治疗7例（16%），手术7例（16%）。在低级别胶质瘤队列中，9名患者经研究者和独立影像学复核达到客观缓解，其中CR1例，PR6例，MR2例。另有2名患者无法评估。独立影像学复核显示中位反应持续时间为27.5月（3.8-39.5月95%CI），未达到中位无进展生存率和总生存率。中位无进展生存期为14月，4名患者接受在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，所有患者都接受了放疗。表4：不良反应与安全性3、安全性总体而言，在58名患者中有54名（93%）出现不良事件，21名(47%)在高级别胶质瘤队列中，8名(61%)在低级别胶质瘤队列中（表4）。两组患者中最常见的不良反应是疲劳（29例，50%），头痛（25例，43%），恶心（29例，34%）和发热（19例，33%）。共有31名患者出现3-4级不良事件，包括疲劳（5例，9%），中性粒细胞减少（5例，9%），头痛（3例，5%）。共有22名（38%）患者降低用药剂量，24名（41%）患者暂停用药，5名（9%）患者永久停药（包括3名高级别胶质瘤患者，2名低级别胶质瘤患者）。在高级别胶质瘤队列中，共有26名患者在统计截止时死亡，其中23名患者死于疾病进展，1名患者死于脑卒中（最后一次用药后72天），另2名患者死因不明。在低级别胶质瘤队列中，4名患者死于疾病进展。图示患者的疗效和持续时间（深绿色：完全缓解；浅绿色：部分缓解；浅蓝色：微小缓解；深蓝色：疾病稳定；黄色：疾病进展）4、分子生物学研究共有23例患者（包括19例高级别胶质瘤和4例低级别胶质瘤）在基线时可获取组织样本，并进行二代测序分析（共570个基因）。进行或未进行测序分析的患者临床特征相似（除3级胶质瘤外）。肿瘤的突变负荷较低（突变数量＜6个/Mb）。在高级别胶质瘤中，最常见的基因突变是PTEN、ATRX和CREBBP突变（3-4名患者）。在10例患者中存在拷贝数改变，包括EGFR扩增2例（均出现疾病进展），和5例MTAP或CDKN2A/B缺失。在低级别胶质瘤中，有2名患者存在拷贝数改变，未出现CDKN2A/B缺失。在二代测序中，未发现IDH1/2突变。但在当地进行检测的37名患者中，29例高级别胶质瘤有3例存在IDH1突变（间变少突胶质细胞瘤1例，间变星形细胞瘤1例，胶质母细胞瘤1例），8例低级别胶质瘤中有1例存在IDH1突变。未发现IDH2突变。但上述4例患者没有足够的组织学样本进行二代测序。所有胶质母细胞瘤患者（共28例）中仅有上述的1例存在IDH1突变，该患者治疗无效。讨论本项Ⅱ期临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼对复发或进展的BRAFV600E突变的高级别/低级别胶质瘤产生了持久而有意义的疗效。高级别胶质瘤的客观缓解率达33%，低级别胶质瘤的客观缓解率达69%。另一种BRAFV600E抑制剂维莫非尼对高级别弥漫性胶质瘤的客观缓解率为9%，对多形性黄色星形细胞瘤的客观缓解率为43%。本研究的客观缓解率高于维莫非尼单药，提示双重抑制MAPK通路的优势。无论是高级别还是低级别肿瘤，治疗后患者的总生存得到了改善。本研究中纳入的高级别胶质瘤多数为胶质母细胞瘤（69%）。胶质母细胞瘤具有多种耐药机制，治疗困难。对于复发的高级别胶质瘤，化疗有效率很少超过5%。肿瘤复发后的挽救治疗无进展生存期不足3月。虽然贝伐单抗已被批准用于治疗复发的胶质母细胞瘤，但3期临床研究未能显著改善患者的总体生存。其他靶向治疗或免疫疗法目前也未能改善患者生存。本研究中，高级别胶质瘤的中位总生存期达到17.6月，胶质母细胞瘤13.7月。值得注意的是，胶质母细胞瘤的中位无进展生存期仅为2.8月，显著低于中位总生存期（13.7月）。目前尚不能确定患者后续接受的治疗对总生存期的影响。有3名患者后续应用贝伐单抗，另各有1名患者使用洛莫司汀、Lambrolizumab和实验药物。另外，一些高级别胶质瘤患者后续再次接受了达拉非尼联合曲美替尼的治疗，这可能部分解释患者生存期延长的的原因。虽然疾病进展，继续应用BRAF抑制剂也可能使患者获益。由于本研究开始于2014年，故采取2007年的中枢神经系统肿瘤分类标准。2016年更新的WHO中枢神经系统肿瘤分类（第四版）将IDH突变作为胶质瘤分类的重要指标。既往研究显示，约80%的II级和III级胶质瘤中存在IDH突变，但IDH突变和BRAFV600E突变共存是十分罕见的。本研究中，仅有4名患者存在IDH突变，且未经中心二代测序证实。2021年更新的WHO中枢神经系统肿瘤分类（第五版）进一步修改了成人弥漫性胶质瘤的分类，删除IDH突变型胶质母细胞瘤，仅保留IDH野生型胶质母细胞瘤。本研究中，仅有1例胶质母细胞瘤存在IDH突变，因此最新的肿瘤分类基本不影响本研究的结果。达拉非尼和曲美替尼联合应用的耐受性良好，减量和停药的发生率在临床上是可以接受的。发热与药物相关，并未导致治疗的中断。但长期用药造成的不良反应和生活质量的下降仍然值得关注，特别是低级别胶质瘤患者。因此未来的研究应纳入生活质量的评估。本研究的结果支持进一步研究达拉非尼联合曲美替尼对新诊断BRAFV600E突变型胶质瘤的疗效，并为复发或进展肿瘤患者提供新的治疗选择，特别是胶质母细胞瘤患者。包含BRAFV600E突变状态的分子检测是至关重要的，建议在胶质瘤患者中常规开展这项检测。参考资料：PatrickYWenetal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithBRAFV⁶⁰⁰E-mutantlow-gradeandhigh-gradeglioma(ROAR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2,baskettrial.LancetOncology.2022.Vol23.敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。编译：赵赤审校：张俊平温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-628567882022年07月01日275
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