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2020年07月14日 1473 0 1
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郭学军副主任医师 辽宁省人民医院 神经外科 胶质母细胞瘤是最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤,恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残,最具侵袭性,患者临床预后极差,中位生存期仅为15个月,复发率接近100%,五年生存率约5%,被认为神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。 国家药监局在今年5月14日发布消息,已批准肿瘤电场治疗的上市申请。中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会GBM高峰论坛于6月20日在线举行,首款肿瘤电场治疗于此间宣布正式在中国内地上市,用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤(GBM)患者的治疗,以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者的治疗。肿瘤电场治疗有望打破国内胶质母细胞瘤治疗困境。 辽宁省人民医院神经外一科郭学军医生于7月9日开出肿瘤电场治疗东北地区首张处方。郭学军医生说:“在我国,每年有四万五百多例患者被确诊为胶质母细胞瘤,作为临床医生,我们和患者一样期待这种创新治疗方案带来的突破和变革。现在,“手术+放化疗+肿瘤电场治疗”已经成为新的标准治疗方案,期待更多国内患者能够受益于这种前沿的创新疗法。” 电场治疗机制: 肿瘤电场治疗其作用机制是通过低强度、中频交流电场,作用于增殖癌细胞的微管蛋白,干扰肿瘤细胞有丝分裂,抑制肿瘤增长并使受电场影响的癌细胞死亡。 电场治疗临床研究: 国际III期多中心临床研究EF-14证实,在新诊断的GBM患者中,相比单独使用替莫唑胺治疗,接受肿瘤电场治疗与替莫唑胺联合治疗患者的五年总生存率提高超过两倍,由5%提升至13%,中位总生存期由16个月延长至20.9个月。 电场治疗获得国内外指南推荐: 2018年NCCN指南将“常规放疗+同步和辅助TMZ化疗+电场治疗”作为胶质母细胞瘤1类推荐。2018年12月中国国家卫健委颁布的《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)》也特别推荐肿瘤电场治疗用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤。 电场治疗安全性: 肿瘤电场治疗为可穿戴设备,采用无创方法对患者治疗,临床使用风险相对较低,不会增加化疗副作用。单用电场治疗时最常见的不良反应为佩戴设备引发的头皮过敏,可局部涂抹药膏,不需要中断电场治疗。电场治疗对于延缓肿瘤进展、延长患者生存期、改善生活质量方面具有一定疗效。 辽宁省人民医院神经外一科并将设立肿瘤电场治疗专科门诊,希望广大国内患者前来就诊,受益于肿瘤电场治疗。2020年07月12日 3834 0 2
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2020年05月18日 870 0 0
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陶帮宝副主任医师 上海新华医院 神经外科 在《Journal of Neurosurgery》创刊75周年之际,特邀美国杜克大学医学中心神经外科的John H. Sampson教授等回顾上述免疫治疗方式的最新经验、发展和预期挑战,发表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。——摘自文章章节【Ref:Fecci PE&Sampson JH.J Neurosurg.2019 Sep 1;131(3):657-666. doi: 10.3171/2019.5.JNS181762.】研究背景近十年来,免疫治疗在实体性肿瘤,包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和肾癌的应用越来越多,但对胶质母细胞瘤(GBM)的治疗仍未获得突破性进展。经过40多年的研究探索,针对GBM的免疫治疗有,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)、个性化新抗原疫苗、融瘤病毒和免疫检查点阻断等。在《Journal of Neurosurgery》创刊75周年之际,特邀美国杜克大学医学中心神经外科的John H. Sampson教授等回顾上述免疫治疗方式的最新经验、发展和预期挑战,发表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。研究结果一、过继淋巴细胞输注该治疗属于肿瘤的被动免疫疗法,即收集靶向肿瘤抗原的自体T细胞,在体外激活扩增后再输回体内。早期的淋巴细胞过继转移(adoptive lymphocyte transfer,ALT)方法通过提供经过基因修饰的抗原特异性T细胞受体(T-cell receptor,TCR)-a和-b链,试图解决肿瘤特异性T细胞数量有限的问题。后期的研究集中解决绕过主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)的限制并靶向非蛋白性抗原两个难题,共同促进嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor,CAR-T)疗法的发展。CAR-T细胞疗法。转染CAR的T细胞能够以不依赖MHC的方式识别肿瘤细胞表面抗原,从而促进对肿瘤细胞的杀伤。在GBM中,与CAR-T细胞相关的大多数研究都以EGFRvⅢ、IL13Ra2或HER2为靶点;最新的第四代CAR整合能够过度表达并可增强CARs在体内的功能和/或持久性的细胞因子,如IL-15,但其在临床上是否具有足够的抗肿瘤能力还有待观察。CAR治疗GBM的最主要的限制是肿瘤异质性(即肿瘤细胞可表达多种不同抗原),即使在单细胞水平也是如此。应对肿瘤异质性的一种方法是设计具有多种特异性的CARs。如同时靶向HER2的scFv与靶向IL13Ra的IL-13突变蛋白连接组成的双特异性CAR以及靶向HER2、IL13Ra2和EphA2的三价CAR。与单价和二价CAR相比,三价CAR在GBM的临床前模型和在体外与原代人GBM细胞共培养时表现优越的抗肿瘤活性。应对肿瘤异质性的另一种方法是,着眼于赋予CARs诱发表位扩散和刺激内源性肿瘤特异性免疫力的能力,如设计新型CAR,使其能够鉴定宿主抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)启动内源性T细胞对抗多种未识别的肿瘤抗原,从而规避抗原丢失变异。二、疫苗策略目前大多数肿瘤疫苗都是在肿瘤确诊、标准治疗失败后作为治疗的选择。用于GBM的癌症疫苗可分为两大类:肽类疫苗和基于细胞的疫苗。GBM中使用的疫苗形式:肽类、新抗原和DC。每种疫苗形式的合成方法,包括肿瘤全外显子测序和新抗原鉴定技术。肽类和新抗原疫苗的递送目标是被内源性DC摄取,而DC疫苗则为给药前离体负载抗原。两种疫苗均刺激DC启动CD8+和CD4+T细胞,以实现针对肿瘤的细胞和体液免疫应答反应。版权归杜克大学所有,经许可后发布。1.肽类疫苗肿瘤的典型特征是大量的基因突变。突变基因编码蛋白/肽类能产生只在肿瘤中表达的抗原,称为肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen,TSA)。新发现的TSA称为“新抗原”。只有少数突变可加工成新表位,通过APC提呈至人类白细胞抗原(HLA)上引发T细胞应答。许多潜在的肿瘤抗原并非来自于突变,而是来源于其它组织中仍有错误表达或过度表达的正常蛋白(TAA)。由共有抗原为靶点可发生附带性自身免疫风险,如脑炎。因此,GBM中相对缺乏特异性和高度表达的抗原表位是限制开发疫苗的因素。目前EGFRvⅢ仍然是针对GBM的最相关而且无争议的TSA,可在20%-30%的肿瘤中发现。上世纪90年代末,设计的一种肽类疫苗Rindopepimut(CDX-110),在鼠脑肿瘤模型中表现出极好的临床前疗效,包括诱导体液和细胞毒性T细胞应答。随后包含745例新诊断GBM患者的多中心、双臂Ⅲ期临床试验(ACT Ⅳ)显示,接受Rindopepimut治疗的患者表现良好的体液免疫应答,但中位总生存期(overall survival,OS)并未出现显著改善。ACT Ⅳ的结果令人失望,影响靶向EGFRvⅢ的多肽疫苗开发速度。目前,仍有其它靶向EGFRvⅢ的疫苗正在进行临床研究,如ADU-623(注册号:NCT01967758 clinicaltrial.gov)。异柠檬酸脱氢酶(IDH)是一种罕见的、真正均匀表达的TSA。大约80%的低级别胶质瘤存在IDH突变,最常见的是IDH1中的R132H突变(占所有IDH突变的70%)。在临床前小鼠模型中,靶向R132H的多肽在MHC Ⅱ类(缺乏Ⅰ类抗原决定簇)抗原递呈后可引起抗原特异性CD4+T细胞和体液免疫应答。在IDH1R132H突变的Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤(注册号:NCT02454634,clinicaltrial.gov)及复发性Ⅱ级胶质瘤(注册号:NCT02193347,clinicaltrial.gov)中,正在进行研究多肽疫苗的Ⅰ期临床试验。GBM的突变负荷相对较低,但肿瘤异质性仍然是无法回避的问题,尤其是只能选择单靶点设计疫苗治疗时。这种单靶点治疗也可引起抗原逃逸,即肿瘤不再表达靶向抗原,导致治疗失败。未来发展的首要方向是识别和组合多种新抗原候选物,并预测其HLA表现的能力。最近的两项重要试验强调研制靶向新抗原的个体化癌症疫苗。在第一项研究中,通过比较来自切除的肿瘤和来自匹配的正常组织的全外显子测序数据,提取7-20个肽段制备个体化的癌症疫苗。第二项研究将两种新抗原与未突变的TAA结合使用,以增加可活化表位的数量。这两项Ⅰ期临床试验都产生数量可观的具有记忆表型和新抗原特异性克隆扩增的浸润性肿瘤反应性T细胞。2.基于细胞的疫苗基于细胞的抗肿瘤疫苗主要有两个种类:肿瘤细胞疫苗和树突状细胞(dendritic cell,DC)疫苗;其中DC疫苗最为常见,它的原理是将携带肿瘤抗原的树突状细胞扩增、负载和活化,进而发挥抗肿瘤功效。基于该原理设计开发的sipuleucel-T疫苗,是FDA批准的首个癌症疫苗。关于胶质瘤,美国、欧洲和日本已经发表大量采用DC的临床试验。但缺乏Ⅲ期临床研究证据证实其疗效,治疗试验过程需耗费大量人力与财力。Northwest Biotherapeutics根据Linda Liau及其同事开发的DC疫苗项目DCVax已进入Ⅲ期临床试验(注册号:NCT00045968和NCT02146066,clinicaltrials.gov),正等待结果。目前也有多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验(注册号:NCT00639639、NCT02465268和NCT02366728,clinicaltrials.gov)着眼于疫苗位点的预处理,以获得更好的淋巴结归巢效果,延长患者生存期。三、基于病毒的治疗在过去的30年中,针对GBM的病毒疗法已经过多次迭代,但尚未获得完全成功。最近的研究采用溶瘤病毒,目的是通过肿瘤细胞溶解启动内源性二次免疫应答反应。溶瘤病毒治疗。PVS-RIPO等病毒均为局部给药,目的是实现肿瘤特异性摄取或感染。肿瘤细胞的溶解促使抗原和DAMP的释放,从而刺激继发性免疫反应。版权归杜克大学所有,经许可后发布。溶瘤病毒通常直接瘤内注射或置入手术切除后的瘤腔内。治疗的目标是感染和裂解肿瘤细胞,激发免疫原性细胞的死亡途径,通过损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMP)和TAA/TSA启动免疫应答,招募免疫细胞抵达位点。除促使DAMP释放外,溶瘤病毒本身还携带有与病原相关分子模式,能被免疫系统所识别,有望激发对肿瘤细胞的额外攻击。FDA快速审查通过两种溶瘤病毒(DNX-2401和PVS-RIPO)。DNX-2401是一种具有复制能力的腺病毒,通过特定的突变限制病毒复制。该病毒含有精氨酸/甘氨酸/天冬氨酸基序,能够靶向GBM上的整合素,从而增加对肿瘤细胞的感染特异性。PVS-RIPO是具有复制能力的脊髓灰质炎减毒活疫苗/人鼻病毒嵌合体。这种病毒进入表达受体CD155细胞,CD155在恶性细胞上表达上调,也在APC上表达。在体外,PVS-RIPO对肿瘤细胞具有细胞毒性,并促进APC的慢性、亚致死性感染,从而导致促炎细胞因子的产生。在一项含61例复发性IV级恶性胶质瘤患者接受瘤内注射PVS-RIPO 的Ⅰ期研究中,发现24个月和36个月时的OS率均为21%。相比之下,历史对照组提示的24个月时OS率为14%,36个月时为4%。PVS-RIPO目前正在进行Ⅱ期临床试验。四、检查点阻断治疗免疫检查点是活化T细胞表面的分子,起“刹车”作用,防止炎症反应失控。通过经典的免疫检查点CTLA-4和PD-1发出的信号分别导致活化T细胞失活,甚至凋亡。阻断或拮抗免疫检查点分子可使T细胞持续激活。检查点阻断。活化的T细胞上调CTLA-4和PD-1等检查点,可分别结合肿瘤细胞上的B7和PD-L1。通过检查点传递信号导致T细胞失活、衰竭,甚至凋亡。检查点阻断疗法包括给予干扰配体与检查点结合的抗体,保持并延长T细胞活化状态。版权归杜克大学所有,经许可后发布。CTLA-4是深入研究的免疫检查点受体。用ipilimumab等药物阻断CTLA-4可导致CD28的利用率增加,从而放大T细胞反应;2010年FDA批准治疗转移性黑色素瘤以来,现在已成为治疗几种类型癌症的药物,但其毒性限制应用于GBM。与CTLA-4类似,PD-1在生理条件下可调节免疫反应。PD-1与其配体PD-L1的结合通过降低TCR信号传导,减少关键转录因子(如激活蛋白1[activator protein, AP-1]和活化T细胞核因子[nuclear factor of activated T cells, NFAT])的诱导,导致T细胞活化受损。抗PD-1治疗其它癌症的早期试验显示,可促进持久的抗肿瘤反应,FDA已经批准nivolumab(抗PD-1,Bristol-Meyers-Squibb公司)和pembrolizumab(抗PD-1,Merck公司)的使用。检查点阻断疗法处理许多癌症已取得成功,但至今在治疗GBM上几乎未观察到显著疗效。现在的研究重点应是发现和解决导致治疗失败的原因。五、未来的挑战具独特性的GBM给免疫治疗带来一系列障碍,包括肿瘤突变负荷较低、肿瘤异质性广泛、药物/免疫细胞进入CNS受限以及最重要的可能是T细胞功能障碍。John H. Sampson教授提出要重点关注免疫接入和免疫抑制。1.免疫接入既往认为血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是阻碍免疫细胞进入CNS的限制因素,但新的研究结果逐步打破这一观点。因为失去血脑屏障保护的颅内肿瘤仍然会产生独特的免疫逃逸方式,阻碍免疫反应,阻止T细胞进入,并对免疫疗法构成新的障碍。例如,最近发现,颅内肿瘤可将T细胞“封印”在不会对肿瘤造成伤害的骨髓中,从而促进抗原忽视和免疫逃逸。因此,既往公认的CNS是 “免疫盲区”的概念已经在逐步淡化。但大脑免疫环境的特殊性继续挑战免疫平台。2.免疫抑制免疫功能紊乱是GBM患者的特征。对于GBM患者,有效的抗肿瘤反应所需的T细胞受到损害,表现为患者发生T细胞淋巴细胞减少症,以及典型的各种特征形式的T细胞功能障碍。隔离骨髓中的T细胞是一类新发现的T细胞功能障碍模式,它导致GBM患者血液中T细胞计数至AIDS水平,并严重限制T细胞进入CNS杀伤肿瘤。随着研究重点越来越多地转移到免疫检查点阻断和破译治疗耐药性,T细胞功能障碍成为首要的中心问题。T细胞衰竭可能是限制治疗成功的重要功能障碍模式。T细胞衰竭在早期是可逆的,但可迅速发展而无法挽救。联合多检查点阻断可成为阻止衰竭发生的希望;临床前研究发现在小鼠胶质瘤活体模型中,PD-1、TIM-3和LAG-3阻断间存在协同作用。目前正在进行单用靶向TIM-3和LAG-3及联合抗PD-1治疗GBM的临床试验(注册号:NCT02658981和NCT02817633,clinicaltrials.gov)。未来的研究需聚焦于理解肿瘤诱导衰竭的机制。结论最后,John H. Sampson教授总结性指出:①数十年来针对GBM的免疫治疗的努力,获得的成绩仍然有限。②肿瘤及中枢神经系统的特征向免疫治疗作出限制性挑战,包括限制药物和免疫途径、显著的异质性、低突变负荷以及肿瘤引起的严重T细胞和其它免疫功能障碍。③最新的挑战,如肿瘤导向将T细胞隔离于骨髓,强调研究大脑限制免疫反应复杂机制的重要性。④各种失败有利于更好地理解各种疗法所存在的局限性,并做出相应的调整。⑤必须重新关注预防和逆转T细胞功能障碍。2020年02月08日 3786 0 1
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赵福友主任医师 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤内科 题图来自Novocure官网 戴上一款特制的贴片“帽子”,通电后产生的局部特殊电场可以控制肿瘤细胞生长。 如果是一名肿瘤患者,你会信任上面这种治疗方法吗? 近期刚刚走进中国医疗界视野的“肿瘤电场治疗”(Tumor Treating Fields, TTFields),是一种癌症新疗法——非业内人士或许很容易与“电击治疗网瘾”、“火疗、磁疗的传销产品”联系到一起,而实际上,肿瘤电场治疗(TTFields)这个疗法,是以色列生物学和电生理学专家 Yoram Palti 所首创。为消除质疑并将产品带给肿瘤患者,原本在以色列工作的 Yoram Palti 教授努力了近20年。 Yoram Palti 在 2000 年创立了名为 Novocure 的医疗公司,并在两年后成立了“肿瘤电场治疗研究中心”,开始做电场治疗联合化疗以治疗脑胶质瘤的临床试验,并推出了肿瘤电场治疗产品Optune。 彼时,手术、化疗、放射疗法是更为熟知的治疗癌症方法。肿瘤电场治疗是利用贴敷于头皮的电场贴片产生特定频率的电场来破坏癌细胞的有丝分裂,使受影响的癌细胞死亡来抑制肿瘤生长。 2011年,美国FDA批准了肿瘤电场治疗产品 Optune,用于治疗复发胶质母细胞瘤;2015年美国FDA又批准Optune治疗新发的胶质母细胞瘤患者。目前,用于治疗胶质母细胞瘤(简称GBM)的 Optune,已经在美国、欧洲、日本等地区上市,且在全球其应用于其他多个实体肿瘤适应症的临床试验正在进行中。 去年,Novocure公司董事会执行主席William F. Doyle博士来到中国,在跟相关的医疗协会专家交谈后,William非常吃惊,他发现肿瘤电场治疗已经受到了人们关注,但只是很好奇在哪里可以获得。 为将这款产品推向中国市场,2018年9月,Novocure与再鼎医药(纳斯达克股票代码:ZLAB)达成合作,再鼎医药获得肿瘤电场治疗大中华区独家商业许可及全球战略开发。 近日,Novocure与再鼎医药在香港宣布,Optune已正式登陆香港并惠及首位患者。 为癌症治疗提供一种新方法 在大脑肿瘤中,胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和致命的原发性恶性脑肿瘤。 虽然脑胶质瘤发病机制尚不明了,但目前确定的两个危险因素是:暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外,亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。 国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》中提到,我国脑胶质瘤年发病率为5—8/10万,5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。 据香港医生介绍,“香港每年10万人中就会有2—3人患胶质母细胞瘤。从2006到2015年,在香港大约有200人有脑癌,其中84人有胶质母细胞瘤,年龄主要分布在59岁上下。” 虽然GBM的发病率较低,但由于GBM没有治愈方法,手术切除、放射治疗和化疗等疗法的有效性又受肿瘤复发率高、治疗相关毒性较大、对治疗的耐受性和持续神经功能恶化等限制,导致GBM患者的五年存活率不足5%。 目前GBM的治疗手段很少,替莫唑胺(temozolomide, TMZ)是首选的一线化疗药物,与手术切除后的RT联合使用。 “肿瘤电场治疗是完全创新的疗法,不基于过往任何一种方案,以电场原理而不是过往的化学特性来对抗癌症。”William告诉钛媒体。 Optune系统包含两个主要部件:电场发生器(如左图)和四片电场贴片(如右图,属于耗材),它们将肿瘤细胞特异性频率(GBM为200 kHz)的交变电场非侵入地传送到肿瘤部位,这些交变电场能破坏细胞分裂,导致癌细胞死亡,但不影响健康细胞。 Optune系统包含两个主要部件:电场发生器(如左图)和四片电场贴片(如右图,属于耗材) “对于刚被确诊患有胶质母细胞瘤的病人来说,在接受传统治疗的同时,肿瘤电场治疗是非常好的后续治疗方案。”有医生认为肿瘤电场治疗受患者欢迎的原因还有很关键的一点是,“过去10年,患者的生存期仍为15-16个月,并没有什么改善,但是加入了肿瘤电场治疗之后,中位总生存期从原来的16个月延长到21个月。” 2015年,该技术已纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》。2018年12月,肿瘤电场治疗又被卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018版)》推荐用于新发和复发GBM的治疗。 William向钛媒体透露,肿瘤电场治疗可以与化疗同时开展,相较于传统的放化疗手段,肿瘤电场治疗的副作用很小、适用的患者比例较高。目前,William表示正在努力持续提升电场贴片的舒适度与设计,这项工作已经开展了10年。 目前Optune在全球范围内拥有超过140项专利,包括基本机制、系统设计、电子设计、治疗组合、电信号、具体参数等。Optune每次新的改进就会申请新专利。 Novocure已经投入超6亿美元持续进行研发,因此至今没有盈利。 如何在中国落地? 谈及为何将Optune产品线引入中国时,再鼎医药董事长及首席执行官杜莹博士告诉钛媒体,“GBM这种疾病被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一,已经十余年来没有新的治疗方式出现,患者死亡率非常高,五年生存率仅为肺癌的1/3。而肿瘤电场治疗这种创新的治疗方案,已经被证实改变了胶质母细胞瘤的临床治疗方式。” 在去年9月份达成合作时,曾有媒体报道,Novocure公司将会收到再鼎医药1500万美金的预付款,同时还将有权获得就开发、注册及销售相关的里程碑付款。Novocure公司还有权获得授权产品在大中华地区年度净销售额的阶梯分成。 对于再鼎医药这家生物医药企业而言,Optune的引入是一次全新的尝试。再鼎医药成立不到五年,已经有七条产品管线,主要聚焦于肿瘤、自身免疫和抗感染领域。 虽然已经正式登陆香港,但Optune价格仍在商议中。不同于一般药物或疗法,Optune属于医疗器械,需要配备耗材,价格还需要考虑到后续治疗随访、医生培训、设备维护、修补程序、人工服务(7*24h在线)等因素。 目前,再鼎医药采取的策略是先从私人医疗机构合作渠道入手,由于香港医疗市场的特点,不同医疗中心自主定价,病人在使用Optune价格会有所不同。 而Optune在全球范围内进入医保的情况也各有不同。William告诉钛媒体,“目前美国商业保险可以报销,但尚未进入医保报销;在日本、奥地利、瑞典,患者可以得到政府的全额报销。德国、以色列、瑞士等国家也正在推动这个过程。” Optune在大陆地区正在进行上市申请的准备工作,杜莹博士告诉钛媒体,此前Optune在日本被免临床审批上市,在全球临床三期试验中也积累了亚洲患者数据,希望Optune也能在大陆地区申请免临床。 除了脑胶质瘤外,据了解,在全球,针对非小细胞肺癌、脑转移和胰腺癌的三期临床试验正在进行中。Novocure公司和再鼎医药还将考虑合作开发其他实体肿瘤适应症,如再鼎医药目前在初步计划于中国开展针对胃癌的临床试验。(本文首发钛媒体,作者/付梦雯)2019年12月28日 2399 0 2
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杨丽平副主任医师 甘肃省人民医院 肿瘤内科 自2011年,FDA批准CTLA-4的免疫检查点抑制剂Ipilimumab治疗黑色素瘤以来。这8年中被FDA批准上市的免疫检查点抑制剂有3大类,集中在PD-1单抗(pembrolizumab,nivolumab和Cemiplimab),PD-L1单抗; (atezolizumab,avelumab和durvalumab)以及CTLA-4单抗(ipilimumab)。是药三分毒,免疫检查点抑制剂也不例外,免疫检查点抑制剂的毒副反应集中在皮疹,腹泻,肠炎,肝炎ALT的升高,内分泌炎症(甲状腺炎和下垂体炎)等免疫相关不良反应(irAEs)。其中irAEs中免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎这四大因素导致的死亡人数最多,重中之重就是免疫性心肌炎,虽然发生率比较低1%,但一旦发生,多数的患者将致死!类固醇目前是主要治疗方法,但临床实践中仍有大部分人没办法从类固醇以及解救。因此,解决irAE已经成为医生和患者的主要临床问题。今天给大家分享2例患者在使用免疫检查点抑制剂引起免疫介导的心肌炎后,分别使用abatacept阿巴西普和马抗胸腺细胞球蛋白ATGAM得到缓解的案例。一阿巴西普治疗O药引起的糖皮质激素治疗无效的严重心肌炎最近新英格兰医学期刊 (NEJM)报道了阿巴西普(Abatacept),一种CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白,治疗纳武单抗(Nivolumab,O药)引起的心肌炎得到缓解的案例。该药已被批准用于风湿性疾病患者。患者基本情况:患者,女,66岁,晚期肺癌患者,使用3次opdivo(O药)后,出现了上睑下垂,复视以及近端肌肉的急性疼痛,随后出现胸痛和心电图异常,心脏磁共振成像证实了心肌炎,最终通过心脏的磁共振影像确诊为心肌炎,肌钙蛋白T(1616ng / L)和N氨基末端B型利钠肽原(4172ng / L)水平升高。肌电图显示无肌神经肌肉功能障碍的肌源性疾病,肌肉活检显示肌炎。既往治疗情况:患者在入院时,静脉注射高剂量甲基强的松龙(500mg/d,持续3天)第7天开始血浆去除术,nivolumab的浓度降至5.6μg/ ml。患者的肌钙蛋白T的水平依然升高,增加至每升5000至6000纳克,同时伴随着室性早搏。阿巴西普治疗:入院后第17天开始静脉注射阿巴西普(每2周500mg,共5剂)。肌钙蛋白水平迅速下降,心室过度兴奋在3周内消退。射血分数保持正常,心肌炎(心律失常)和肌炎(肌肉无力和面瘫)的症状逐渐减少。患者入院后7.5周出院。在接受第一剂abatacept后1个月获得的横断面图像显示没有肿瘤表现。abatacept治疗机制:abatacept阿巴西普可以抑制基于树突细胞的CD28-B7对T细胞的刺激,抑制T细胞上游的CTLA-4和PD-1,PD-L1信号通路。因此,阿巴西普可以快速抑制全身T细胞的活性(抑制正常的免疫响应)。几项临床前研究表明abatacept对心肌炎具有潜在的疗效,并且涉及类风湿性关节炎和亚临床心肌炎患者的临床(ClinicalTrials.gov号,NCT03619876)正在进行中。二马抗胸腺细胞球蛋白治疗O药引起的爆发性的心肌炎患者基本情况:患者,女,64岁,无相关的自身免疫性疾病或心脏病病史,确诊为右侧颞顶叶胶质母细胞瘤(IDH野生型)。患者知情并同意参加II期的CheckMate CA209-548临床试验,开始使用PD-1抗体Nivolumab(O药)联合替莫唑胺以及放疗治疗胶质母细胞瘤。O药治疗引起的免疫介导的心肌炎:在患者第二次输注试验药物8天后,其出现了复视、弥漫性肌痛以及近端肌无力等症状,没有胸痛,呼吸困难,心悸或发烧。入院时肌酸激酶为3538U/ L(正常范围为60-285U / L),心肌肌钙蛋白I为8375ng / l(正常范围26)。心电图(ECG)显示频发室性早搏呈二联律。超声心动图显示正常的左心室大小,但伴有中度收缩功能障碍,左心室射血分数较低为37%。单纯疱疹病毒1型和2型病毒血清学,水痘带状疱疹病毒,巨细胞病毒,肠道病毒和腺病毒均为阴性。临床诊断为自身免疫性肌炎、心肌炎。激素治疗心肌炎:于是患者每天开始静脉注射甲基强的松龙500毫克,持续3天,然后逐渐减量为口服泼尼松龙100毫克。在入院的第2天给予单剂量的静脉注射英夫利昔单抗5mg / kg。在随后的几天中,持续性心室周期性和阵发性非持续性室性心动过速用胺碘酮和低剂量β受体阻滞剂治疗进行治疗。在这种治疗后,血流动力学稳定,间歇性心室不确定性,没有进一步的恶性心律失常。但是在患者在入院第8天,病情急剧恶化。医师在抢救后为其进行了紧急心肌活检、冠状动脉造影,并且植入了临时起搏器。心肌活检显示多灶性淋巴细胞(CD3t,CD8t占优势,混合CD3t CD4亚型)和与肌细胞坏死灶性区域相关的组织细胞浸润(图1和2;图A),确认为免疫介导的心肌炎。马抗胸腺细胞球蛋白治疗:在咨询心衰专家、以及心脏移植专家后,患者决定开始使用抗胸腺细胞球蛋白。马抗胸腺细胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反应,其作用机理是杀灭所有的T细胞,通俗讲就是,马抗胸腺细胞球蛋白是升级版免疫抑制剂。果然用药3天后,病人情况就开始出现好转;心肌酶和心律失常在用药5天后就基本恢复正常;用药10天后,再次心肌活检提示浸润的T细胞明显减少。6周后,第三次心肌活检提示除了一些纤维化和心肌细胞坏死以外,基本恢复正常。下图是用药前和用药6周后,心肌活检的对比图:此后,该患者彻底停用了PD-1,顺利移除了临时起搏器,还顺利接受了脑部的放疗,目前疾病稳定,患者生活可以自理,无病状态已满半年。正是这种大胆的老药新用的尝试,解救了PD1导致的致死性副作用。注意:由于临床样本有限,本文仅供专业人士参考最后给大家奉上这种致死性的副作用的发病时间免疫检查点抑制剂所致心肌炎发病时间差异比较大,从17至75 天不等,平均天数为34天,81%的患者出现在用药后3个月内。当然不乏首次接受免疫检查点抑制剂治疗后即出现心肌炎的案例。与PD-1抑制剂单用组相比,接受PD-1抑制剂联合伊匹木单抗的患者出现心肌炎的症状更严重,病死率更高(67% vs 36%)。2018年一项研究统计了2017年以前的101例严重心肌炎病例,结果显示接受治疗到发生严重心肌炎的中位时间间隔是27 天,76%的心肌炎在用药6周内出现,间隔时间最短是5天,病死率可高达46%;大家在临床使用免疫检查点抑制剂的时候关注自身心脏问题,及时处理。参考文献:1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–AssociatedMyocarditis2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy2019年10月30日 8813 0 1
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