进行性肌营养不良症

激素，对于大多数人而言是个既熟悉又陌生的名词。DMD患儿是一个特殊的群体，尽管在国内外有关DMD的指南和专家共识里面，激素一直是常规治疗，很多家长在自己孩子确诊为DMD的同时都会面临一个选择，是用激素？还是不用？ 本期我们就带大家一起来探讨一下DMD患儿为什么要用激素这个问题。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜什么是DMD的激素治疗？国内各种新闻里面都会提到激素，什么“饲料里面添加了激素”、“垃圾食品里面有激素”以及最近新冠病毒流行期间常常说到的“激素治疗”等等。激素（hormone），他有一个非常接地气的别名，“荷尔蒙”，是一个非常大的概念，在自然生物界广泛存在，里面包括的物质种类非常之多，如果离开他们，则生物的基本日常活动难以维持。如糖尿病密切相关的胰岛素和影响我们身高的生长激素等等，都是激素。而我们这里提到的激素治疗里面的激素是个比较狭义的概念，是专指的糖皮质激素（GC），为机体内极为重要的一类调节分子，有着多种功能作用，同时也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。临床常见的糖皮质激素类药物有泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等。目前临床上对DMD的常用糖皮质激素药物多为：强的松（也就是泼尼松，Prednisone）、泼尼松龙（Predisolone）和地夫考特（Deflazacort）。使用糖皮质激素治疗对DMD患儿作用。1981年，CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group)建立，随后该组织主导开展了一系列关于DMD的临床研究。其中一项对99名DMD儿童有关泼尼松的研究显示，使用泼尼松患儿的肌力要优于未使用患儿（见图1）[1]。此外 Ohio State University Medical Center一项对143名DMD患儿的长期GC使用情况随访研究表明，长期接受皮质类固醇治疗的DMD患儿脊柱侧弯的风险明显降低（接受GC治疗组11.6 vs 未接受GC治疗组33.2），且可延长3年以上的独立行走时间[2]。University of Toronto 对于74名病程长达10-18年的DMD患儿进行随访研究发现，使用地夫考特治疗患儿较未接受激素治疗患儿而言，其丧失从仰卧到站立、爬楼梯、无辅助下步行10米的时间推迟了3-5年，同时其肺功能优于未使用激素患儿，必须使用呼吸机辅助呼吸的时间也明显延迟（见图2）[3]。此外在保护心肌、延缓心功能减退等方面也具有一定作用。2016年美国神经病学会更新了DMD皮质类固醇激素治疗指南，指出泼尼松对于改善DMD患儿的肌力及肺功能证据等级为B级，对于减少脊柱侧弯手术需求及延缓心肌病发病年龄为C级证据，肯定了糖皮质激素治疗对DMD患儿的作用。国内的吴士文教授团队对我国肌营养不良注册登记数据库中996例DMD病例统计数据显示，目前我国DMD患儿中只有35.2%规律使用糖皮质激素治疗，而目前世界多国激素平均普及率约为60%。在患者丧失行走能力的平均年龄（激素组vs.非激素组 = 11.880.33岁 vs 10.500.37岁）、7～12岁时保留独立行走能力（同上，94.2% vs. 76.5%）、6min步行距离（同上，329.0011.48m vs. 126.31.09m）、卧立位时间（同上，9.840.71s vs. 10.021.41s）等多项指标上，使用激素的患儿都明显优于不使用激素的患儿[4]。然而长期使用糖皮质激素也会难以避免的带来不同程度的副作用，最常见的有生长发育减缓，体重增加，白内障和类固醇肌肉病等发生率增加等， 具体的防治策略我们在后续会具体讨论。小结虽然就目前情况而言，DMD尚缺乏有效的治愈手段，糖皮质激素已被循证医学证实是有效的、可延缓DMD 病程的药物，具体的使用时机和剂量将在下篇展开讨论。同时我们也可以看到，国内DMD患儿使用糖皮质激素治疗的比例远远低于国外水平，因此亟待提高患儿家属对激素治疗的认识水平。参考文献[1] Griggs, R. C. (1991).Prednisone in Duchenne Dystrophy. Archives of Neurology, 48(4), 383.[2] King, W. M., Ruttencutter, R., Nagaraja, H. N., Matkovic, V., Landoll, J., Hoyle, C., … Kissel, J. T. (2007). Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 68(19), 1607-1613.[3] Biggar, W. D., Harris, V. A., Eliasoph, L., & Alman, B. (2006).Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscular Disorders, 16(4), 249255.[4] 张淑,王丹,张昊, 等.糖皮质激素对Duchenne型肌营养不良患者运动功能的影响[J].武警医学,2018,29(6):545-548.

进行性肌营养不良是一组遗传性肌肉病，主要表现为进行性加重的肌无力和肌萎缩，可以分为多种，常见的有：1. Duchenne型肌营养不良（DMD）；2. Becher型肌营养不良（BMD）；3. Emery-Dreifuss肌营养不良；4.肢带型肌营养不良；5.先天型肌营养不良；6. 远端型肌营养不良；7. 面肩肱型肌营养不良等。在这些类型中，DMD/BMD最为常见。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜DMD/BMD是一种遗传性肌肉病，发病率为每3500个男婴中就会有一个患者，因此，估计我国累积患者在7-8万人，已被列入罕见病范围。DMD的致病基因是人类最大的基因，其中2/3来自携带基因但没有症状的父母，1/3父母的基因正常，是患者自己的基因突变引起的。这个基因编码的蛋白叫抗肌萎缩蛋白（dystrophin），分布在肌肉表面肌膜上，起到保护肌肉避免磨损的作用。如果基因发生缺陷，严重就会导致DMD，部分缺陷就会导致BMD。因此，DMD/BMD是同一基因缺陷导致的谱系疾病，但BMD起病晚、临床症状轻、进展速度慢、患者的生活质量显著优于DMD。目前，DMD还没有办法彻底治愈，但基因治疗成为全球基因研究和临床药物试验的前沿课题方向。国内外的科研工作者、临床医生、社会工作者、基金会和病友会都在积极推动DMD诊疗方法的进步，目前DMD的基因治疗已经取得了突破性的进展，很多药物已经进入II期、III期临床实验。爱让父母变得坚强和伟大。DMD孩子的父母令人钦佩，他们靠自己的努力正在创造奇迹。在多学科团队的帮助下，正确接受药物治疗，结合康复以及无创呼吸机的使用，已经显著提高了DMD患儿的生存时间和生活质量。在欧美国家，DMD的生存时间已经从过去的18-20岁延长到了40岁。随着基因治疗的临床应用，DMD患者的整体预后一定会得到更加显著的改善。对于DMD患者需要重视几个问题：1.激素治疗：是目前明确可以延缓运动衰退能力的治疗方法，建议在合适的年龄开始评估使用，如果不联合激素，单独使用艾地苯醌不能起到较好的效果；2.康复训练与骨骼健康问题：坚持家庭康复训练，佩戴合适肢具，及时补充维生素钙，优质蛋白饮食，多晒阳光，保持户外运动，控制体重，避免过度肥胖；3.呼吸、心脏、眼科等问题：患者及女性携带者应该定期监测，必要的药物干预；4.无创呼吸器的早期使用；5.关注学龄期儿童的心理健康。

治疗药物的陆续出现给 DMD社区带来了希望。DMD病友群中关于治疗进展的咨询逐渐增多。国内相关DMD关爱中心、罕见病和基因治疗的公众号如：“湘雅儿科DMD关爱中心”、“健点子ihealth”、“北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心”、“集爱肌病关爱中心”、“肌营养不良诊治交流”、“赛基论道”和“DMD最新消息”等均有系列介绍，大家可以关注一下。但由于治疗方法众多，尤其是各种基因治疗让DMD家长既激动也茫然。因此，小编就目前针对DMD的治疗药物做一个简单概述，后期将按照DMD不同类型的治疗方法逐一推文介绍，希望能帮助DMD患者及家属快速理顺，并对每种治疗方法有正确的预期。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜目前在研的，针对DMD的治疗药物大致分为五大类：一是外显子跳跃治疗；二是迷你蛋白基因治疗；三是抑制肌肉炎症反应的对症治疗，包括激素疗法和激素替代疗法；第四是减轻肌肉纤维化和细胞治疗；第五是针对无义突变和基因编辑的治疗方法。一、外显子跳跃治疗外显子（exon）是基因中编码蛋白质的DNA片段，相邻的外显子由内含子（intron）分隔开来。在基因转录为信使RNA的过程中，内含子被剪切掉，只留下外显子拼接在一起成为信使RNA。DMD是人类基因组最大的基因之一，共79个外显子，指导机体合成抗肌营养不良蛋白，以保护肌肉纤维膜在肌肉收缩过程中免受损害。DMD最常见的突变类型为一个或多个外显子缺失（约占60-70%），导致信使RNA产生无义突变，生成蛋白质的终止信号——终止密码子（stop codon），提前出现，机体只能产生无功能的截短蛋白，极易被降解，导致机体缺乏抗肌营养不良蛋白，产生严重的临床症状。外显子跳跃治疗是通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）结合信使RNA，遮盖提前产生的终止信号，鼓励细胞在蛋白质生成过程中忽略这个终止信号，继续对其它外显子序列进行读取。尽管此时的蛋白质产物比正常产物稍短，但仍有功能，使疾病变得不那么严重。虽然这种治疗方法并不能治愈本病，但可以显著改善症状，可能适用于60-80%的DMD患者。外显子跳跃治疗的局限性在于一种药物只能针对特定突变的DMD患者，所以获批的Exondys 51能治疗大约14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外显子45）能分别治疗8%的DMD患者。且这些药物都是静脉给药，需要反复输注。二、迷你蛋白基因疗法基因疗法是将正常的DMD基因装载在腺相关病毒（AAV）载体中注入患者体内。病毒可以被用作向我们细胞传递“修正作用”的基因工具，而不是导致疾病。AAV能够将DMD基因导入患者的肌肉细胞中，生成正常的抗肌萎缩蛋白。从某种意义上来讲，基因治疗的竞争就是病毒载体的竞争。AAV是一种非常小的、非致病性的病毒，剂量较低，影响不大。但对于高剂量的基因疗法，要进行毒理研究，需要严密关注肝脏、肾脏、造血系统和横纹肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因疗法对突变类型没有严格要求，治疗适用于绝大部分DMD患者。由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因是人类基因组中最大的基因之一，而递送基因疗法的AAV病毒载体能够容纳的基因长度有限，因此，目前装载进入AAV载体的DMD转基因表达的为“迷你抗肌萎缩蛋白”。辉瑞公司利用迷你肌营养不良蛋白作为治疗手段的PF-06939926将在春季或夏初进入临床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用从非人灵长类动物中分离的AAVrh74载体的基因疗法，2019年公布的早期临床试验数据表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能够驱动微抗肌萎缩蛋白的表达，其平均值达到正常水平的74.3%。静脉途径给药，一次输注。三、抑制肌肉炎症的药物，包括激素疗法和激素替代疗法 肌肉损伤后肌肉炎症、水肿和坏死，导致肌肉反复纤维化和功能进行性下降。激素治疗可以减轻炎症反应，因此适用于整个DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月获得FDA批准，成为第二个获批的DMD新药。VAMOROLONE（温和激素）是一种治疗DMD的新型化合物，药物的设计理念是达到目前传统激素的疗效，而没有那么多副作用。这种新研制的药物在对DMD实验鼠的研究中显示了积极的效果，用温和激素后，这些实验鼠肌肉细胞中的炎症显著被清除，同时没有看到使用传统激素时产生的严重的副作用。EB002，口服合成黄烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年获得美国FDA孤儿药资格。Becker MD患者仍能够产生肌营养不良蛋白，但蛋白功能失调或水平不足，可导致肌肉无力和心脏问题。BeckerMD患者不建议常规使用激素治疗，而EB002可能促进新的线粒体形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白质产生，适用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一种核因子NF-kB抑制剂，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基础的角色，持续72周的二期临床试验的结果显示Edasalonexent药物保护了患者的肌肉功能，实质性的减缓了疾病的进程，而该药的三期临床试验目前正在开展中。TAS-205：该药物的二期临床结果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身参与调节DMD患者的炎症反应和肌肉组织的坏死）产物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度减少、6MWD（6分钟步行距离）下降得以减缓。四、抗肌肉纤维化和细胞治疗肌营养不良的主要症状，就是反复的肌肉纤维化，导致肌肉炎症和功能下降。Italfamaco公司正在临床试验的新药，是专有的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂Givinostat（吉诺维司它）。和外显子跳跃的治疗不同的是，Givinostat不分突变类型，针对所有DMD患者，包括那些适合DMD基因靶向治疗的患者。有研究发现，使用Givinostat治疗后，可显著提高了肌肉活检中肌肉组织的分数，并减少了纤维化组织的数量。此外，Gininostat还大大减少了组织坏死和脂肪替代。此外，这个药物的安全性良好，患者依从性高。至今为止，FDA已经授予吉维诺司它治疗DMD和BMD的孤儿药物资格，该药目前已经进入三期临床试验阶段。其它药物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰来公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生细胞疗法；Cumberland公司的心肌细胞保护药物Ifetroban。五、针对无义突变和基因编辑的治疗方法携带DMD基因无义突变的患者约占DMD患者总数的13%，无义突变导致信使RNA提前产生终止密码子（premature stop codon），使蛋白生成提前结束，机体只能生成截短的抗肌萎缩蛋白，易被降解。Translarna能使细胞忽略提前终止密码子，继续表达完整蛋白质。该药目前在欧洲部分上市，日前，Ataluren在中国临床实验正在进行中。2020年最新公布结果显示，与国际神经肌肉合作研究小组的DMD自然病史研究数据相比，Translarna的中位行走能力下降年龄为14.5岁，相比自然病史队列的12年，能够延长独立行走3.5年。其他受益还包括肺功能和日常活动能力的提升。口服，长期给药。CRISPR/Cas9基因编辑：Exonics公司正在使用AAV将基因编辑CRISPR/Cas9的质粒送入DMD患者体内。只需一次注射，就能得到长期改善肌肉功能的效果。目前没有出现脱靶等不良反应，还在临床前研究阶段。

这是一类罕见病，随着发病机制逐步搞清楚，已经看到了治疗的曙光。1. 什么表现？大部分于儿童期起病，但也有一些到成年才出现症状。最主要的症状是进行性的四肢肌无力。但不同类型的肌营养不良在不同年龄和不同的肌肉群会有较为特异的症状和体征。2. 是什么病？肌营养不良是一组基因突变引起的进行性发展的骨骼肌疾病。分为大概30种不同的亚型，常见的有Duchenne型和Becker型假肥大型肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良、强直性肌营养不良、肢带型肌营养不良、面肩肱肌营养不良等。其中最常见和最严重的类型是Duchenne型假肥大型肌营养不良。3. 怎样诊断？血清肌酸激酶会增高会提示肌肉病。通过心电图、超声心动图和肺功能等对心脏和肺的监测也是必要的。进行肌肉活检取一小块肌肉染色后通过显微镜观察，确定那种类型的肌营养不良。确诊肌营养不良是需要抽血做基检测。4. 怎样治疗？通过康复、药物、手术等治疗可以改善部分肌营养不良症状、延缓病情发展。假肥大型肌营养不良可以口服小剂量糖皮质激素、物理治疗、康复运动、手术处理跟腱挛缩。其他类型也有相应的办法，由于是慢性病，就诊的时候就出现了严重的不可逆性肌肉损害，治疗难度比发病急的炎性肌肉病大。5. 找谁看病？国内有多个研究团队，除我们之外还有北京市的协和医院、上海华山医院、山东齐鲁医院、河北三院、深圳儿童医院、吉林大学附属第一医院、山西大学附属第一医院和南昌大学附属第一医院。可以到儿科和神经内科门诊找肌肉病专家就诊，北京大学第一医院儿科专家包括熊晖和常杏芝，神经内科专家包括袁云、王朝霞、吕鹤、张巍、孟令超。通过以下方式预约门诊：① “北京大学第一医院服务号” 微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。

小D的爸爸一个人在阳台上抽烟。广东的深秋风很大，却一点都不冷，烟一半是抽掉的，一半是风吹掉的。小D病情越来越重，爸爸的心头也像压了一块巨大的石头，越来越沉。人们总是对那些难以治愈的致死性疾病感到无限的恐惧，其中名气最大的大概要算癌症和艾滋病了，一种极度痛苦，一种不仅痛苦，而且会悄悄传染。但是如果你更加深入到医学的世界里去看，你会发现平日听闻里那些令人心惊胆寒的恶疾，只不过是人类无法克服的恐怖疾患的冰山一角。小D今年12岁，在6岁的时候，他开始无缘无故感到走路费力、蹲下以后站不起来，每次起立都需要用双手先撑地、再撑腿，一点一点起身。但他身上除了小腿肚子变得越来越壮和两只脚走路变得有点内八字，有些马蹄内翻足的畸形改变，似乎也没什么其他异样。爸爸妈妈起初没有注意，全然不知道一场对于他们全家来说残酷而又漫长的煎熬日子，才刚刚拉开序幕。随着小D走路越来越困难，脚的马蹄内翻足畸形也越来越严重，爸爸妈妈才带着他去医院看看是什么问题。刚开始只是小医院，说是看不了让去上级医院；再去级别高一些的医院，还是看不了，只能去级别更高的医院…… 随着医院级别的越来越高，小D的爸爸妈妈开始意识到了事情的严重性。后来他们在省里最大的三甲医院给小D做了一个手术，取了一小块左小腿肌肉做检查。做完检查漫长的等待以后主管的医生凝重地告诉他们，小D的病是先天性肌营养不良疾病，叫做“进行性肌营养不良”，这个病他治不了。“先天病”小D的爸爸妈妈知道，“营养不良”他们也知道，可是当这几个看似熟悉的词组合在一起，他们却怎么也难以理解。不说是营养不良吗，怎么这么大的医院就会治不了呢？连个营养不良都治不了吗？小D的爸爸妈妈不愿意放弃，后来带着孩子辗转各地，到北京、到上海、到广州，可是在哪里得到的答案都差不多：“绝症，治不好的”。9岁时候，小D的双腿已经几乎完全瘫痪了，如今父母再一次带他住院求治，他已经哪怕是躺在床上屈伸一下膝盖都很难完成。看似粗壮的小腿没有一点力气，捏上去的感觉就像捏两块橡胶，一双脚也挛缩成了极其扭曲的形状。在医院查体，他知道医生手在捏哪个地方、捏了几下，但他就是控制不了那些感觉无比清晰的地方的肢体活动，就像我们每个人梦魇时的那种感受。只不过，我们的梦魇总有醒的时候，小D的梦魇却已经持续了三年。医生问小D爸爸妈妈他的手怎么样，他们说，手臂都没有问题。于是医生伸手打趣地跟小D说，来，跟叔叔掰一下手腕。这一掰，医生可以明确地感受到小D的手臂也已经发生了严重的病变——哪怕他只用两根指头，眼前这个吃饭、玩手机都看似没有困难的12岁男孩即便用尽所有力气也扳不动分毫；更仔细一点的检查会发现，其实让他自己抬手臂的时间稍微长一点都无法坚持。在医学上我们对这样的体征还有一个称呼——肌力3级。这个称呼对他来说意味着他的手臂在不远的将来也即将和他的腿一样，再也无法活动，完全陷入瘫痪。而且，他的脊柱也出现了严重的侧弯，无论如何都无法自己挺直。这一切都预示着，他的生命所剩的日子不多了。经过一系列严密的检查、检验明确诊断以后，医生还是不得不以他们之前听过无数次的语气，跟他们说了他们已经听过无数次的话：“小D的病很严重，杜氏肌营养不良，也许他的生命将很难超过20岁。”或许是他们早已预料到将会听到的答案，以至于看起来竟然没有太多的意外。父亲盯着眼前的桌面陷入了短暂的沉默，母亲沉默了一会儿后抬手擦了擦眼泪，局促的办公室里空气显得格外地沉闷。杜氏肌营养不良杜氏肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy，简称DMD），也被称为进行性肌营养不良，是先天性肌营养不良疾病的一种类型，也是最常见的一种。它听上去就像一种因为挑食或者饮食结构不合理引起的疾病，但其实不是，而是跟我们通常概念里的“营养不良”有着本质的区别。DMD是一种X染色体上的隐性遗传病，除了极端罕见的情况下有女孩得这个病，基本上只会发生在男孩身上，发病率大概1/3500。有DMD儿子的妈妈，如果生了女儿，一定要检查女儿的基因，如果不查，有很大的可能性在女儿的儿子身上又会再次出现这种疾病。这个病的发生过程很像前几年网上传播十分广泛的“冰桶挑战”所关注的“肌萎缩侧索硬化症”，也就是著名物理学家霍金得的那种疾病，俗称“渐冻人”。但与“渐冻人”的区别在于，DMD后果更严重。“渐冻人”在良好的医疗护理下还可以维持很长的生存时间，而DMD的孩子，文献报道，少有人可以活过20岁[1,2]。这就像一个恐怖的诅咒一般，从出生时就被施加在了DMD男孩的身上。虽然DMD的孩子可有智力下降，但整个疾病的过程身上的感觉都是存在的，疾病的每一步加重，他们都能清晰地感觉到，却又无能为力。这种疾病残酷得简直就是一场可怕的凌迟处刑！治疗DMD的最重要的是在下肢瘫痪以前治疗，确诊得越早、治得越早，孩子就越有可能维持更长能自主行走的时间。早期手术配合康复训练能有效延长孩子的行走能力维系时间，下肢瘫痪早期及时手术也有一定比例能恢复孩子的行走能力。尚能行走的孩子摔倒骨折应当采取积极的内固定并早期下地，卧床保守治疗只会加速下肢肌肉的衰弱。但因为DMD是“罕见病”，所以我们整个社会对这种疾病的警惕性都不够高，多数孩子确诊的时候就已经错过了最佳治疗时机。因为下肢瘫痪而丧失行走功能的孩子，要进行康复锻炼维持上肢的力量，减慢肌肉的衰弱速度，使孩子哪怕不能走路，至少能坐直、以及自己推着轮椅去自己想去的地方活动。上肢完全失去力量以后会出现脊柱侧弯，此时应及时进行手术矫正脊柱畸形，以保护心肺功能。发生严重肢体畸形的孩子会给护理带来困难，同时也会严重打击孩子的自尊心，因此矫形手术在解决这些问题方面也有一定的积极意义。对于DMD的治疗，目前国际权威的一致的意见是：No definitive treatment is available for Duchenne muscular dystrophy, and the disease is inevitably fatal（DMD没有最佳的治疗方案，该病无法避免致死）。但是随着像依替来生、地夫可特等新药在美国的批准上市，一些新的疗法和药物进入到临床试验阶段，各种基因编辑技术、干细胞技术的发展以及一些动物实验的积极结果，我们也可以合理地期望在未来这种疾病能够得到更有效的治疗，甚至也许在某一天能够真正得以治愈。文插图均选自国际权威著作《Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics 5th Edition》考文献[1] John A Herring [editor]. Tachdjian’s Pediatric orthopaedics[M]. 5th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2014: e323-e333.[2] Yiu EM, Kornberg AJ. Duchenne muscular dystrophy[J]. J Paediatr Child Health. 2015, 51(8): 759-64.[3] 屈素真, 孔祥东. 杜氏肌营养不良的治疗进展[J]. 国际儿科学杂志, 2017, 44(12): 862-865.

以前写这篇短文是给患者看，由于国家实施DRG收费，患者花钱让医院掏钱，国家给医院按病种付费，这篇文章更应该让年轻大夫看看，节省医院的支出，否则一个月的奖金就没了。神经系统罕见病数量庞大，国家公布的121种罕见病有1/3属于神经系统疾病，要明确其诊断一般只需要1-2个关键的检查，个别出现多系统损害的罕见病需要3个关键检查。少花钱、多办事才符合医疗经济学价值。在进行检查中要算一算成本／效益比值。越多的检查说明诊断思路越混乱。要不混乱就需要大夫有很好的临床基本功，能够把病看出来，知道做哪些关键检查，这可能就是大夫之间诊断水平高低的差异。

医学微视是中华医学会和吴阶平基金会以及中国医师协会联合组织的一个纯粹慈善性组织，二个月前应约在医学微视介绍了假肥大肌营养不良，请通过下列链接进行免费观看。http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=832我们在尽全力去帮助患者，参考国内外最新的药物信息，采取各种方式治疗患者。我希望得到我治疗的孩子家长以及获得我治疗方案的人，也应当具有善心，在自己能够买到国外药物的情况下，无私帮助其他人，请不要认为这是商机。95%的家庭都非常非常艰难，我去外地义诊，看到当地许多患者到北京看病的钱都没有，我们国家贫困人口有50%是因病致贫。患者的家人用爱心竭力帮助自己的亲人，我在门诊把治疗方案写好交给患者家属，让患者家属录音我说的治疗建议，在网上利用宝贵的时间回答患者提出的问题，让患者少走弯路，少去外地看病，减少花费。我不希望其它人也有一个北大教授的情怀，但希望所有人不要利用信息的不平衡，把我治疗方案的药物买到后高价卖给其他急需的人，对处于艰难状态的患者是雪上加霜，建议别干这些伤天害理的事。人做一次好事不难，一辈子做好事才伟大，希望守住初心，宁静致远。

前言：诊断脑性瘫痪应排除发育落后/障碍性疾病、骨骼疾病、脊髓疾病、内分泌疾病、自身免疫性疾病和遗传性疾病等。有些遗传性疾病有运动障碍、姿势异常和肌张力改变，容易误诊为脑瘫，如强直性肌营养不良（myotonic muscle dystrophy)、杜氏肌营养不良（Duchenne muscle dystrophy，DMD）、21 三体综合征（21 trisomy syndrome）等，今天就介绍其中的DMD。一、定义进行性肌营养不良症（Progressive Muscular Dystrophy, PMD）是一种原发横纹肌的遗传性疾病。临床上主要表现为由肢体近端开始的两侧对称性的进行性加重的肌肉无力和萎缩，个别病例尚有心肌受累。二、临床表现（1）假肥大型，杜氏/贝氏肌营养不良（Duchenne/BeckerMuscular Dystrophy，DMD/BMD）：多于儿童期起病，常以骨盆带肌无力、肌张力低、走路缓慢、易跌倒为首发症状。病情进展较迅速，可逐渐累及肩胛带、四肢远端肌群及面肌。逐渐出现典型的“鸭步”、Gowers征、“异状肩胛”，以上为该型的特征性表现。约90%的患儿有肌肉的假性肥大，以腓肠肌最明显。多数患儿还伴有心肌损害，病情多呈现进行性加重，是进行性肌营养不良症中预后最差的一个类型，多数在15岁左右即不能行走，大多数患者在25-30岁以前因呼吸感染、心力衰竭或慢性消耗而死亡。（2）肢带型（Erb型）：以10-20岁期间起病较为多见，临床上肌无力及肌萎缩先出现在骨盆带与肩胛带的部分肌肉，初起时两侧常不对称，病情进展缓慢，但年幼起病者发展较快。（3）面-肩-肱型（FSHD）：多见于成年人，通常在20岁左右才出现临床症状，病变主要侵犯面肌、肩胛带及上臂肌群，也可累及胸大肌，呈特殊的“苦笑面容”，见垂肩、“翼状肩”及“游离肩”，但下肢受累较轻。（4）远端型（Gower型）：通常在40-60岁期间发病，逐渐出现胫前肌、腓肠肌及手部小肌肉的进行性无力和萎缩。病程进展缓慢，逐步累及肢体近端。（5）眼肌型（Kiloh-Nevin型）一段动画视频告诉您，什么是杜氏肌营养不良（DMD）？视频来源：肌营养不良诊治交流（微信号：DMD_BMD）三、康复目的（1）维持和改善肌力和肌肉的持久性；（2）维持和改善关节活动范围；（3）维持和改善正常的姿势与运动；（4）代偿由于肌肉无力，关节活动范围受限，运动不协调造成的功能低下。四、康复目标（1）改善日常生活动作：①使用特制的饮食器具和自助具独立进食；②用30分钟左右时间，脱下需解纽扣和摁扣的衣服；③利用手和容易穿脱的衣服如厕，独立完成排泄功能。（2）改善参加游戏活动的能力：①使用柔软的木板和容易保持体位的脚踏车在教室内进行娱乐活动；②患儿与患儿或正常儿童之间进行游戏活动；③患儿独立进行游戏活动。（3）入学相关事宜的准备：①上课时坐位姿势的保持和姿势运动功能的调整；②在书桌上进行鞋子活动时，必备的自助器准备；③其他辅助方法的准备（交流板等）。五、康复方法（1）日常生活活动训练：进行性肌营养不良儿童在日常生活中存在许多问题，尤其是随着病情进展，肌无力加重，日常生活活动更加困难，所以必须找准问题点，进行事宜的作业活动。（2）矫形器的使用：主要针对患儿下肢及躯干的功能障碍。其主要作用是预防关节挛缩，调动残留肌肉的肌力，弥补肌肉动力学上的不平衡，维持躯干的稳定性，维持和支持获得步行能力。（3）关节活动度训练。（4）呼吸训练。（5）教育及家庭的指导：大部分患儿可完成小学教育，以后由于行动困难常辍学。创造合适的学习环境，帮助患儿继续学习是康复的一部分，可协调学校将教室安排在一层，即使在行动困难不能上学的条件下，亦可鼓励患儿通过电视、广播学习知识。家庭的指导也很重要。应指导家长早期帮助，监督患儿进行一定的康复训练，合理指导日常生活活动，合理安排患儿饮食，多吃蔬菜水果，少食脂肪和过量的糖类，保持健康及消瘦型体型。——The End——

一、概述DMD是最常见的一类进行性肌营养不良症，患儿通常在5岁左右发病。特点是进行性的肌萎缩是，预后差。本病由基因的突变引起，有约1/3病例为新发突变，无家族史。Becker肌营养不良(BMD)也是由于DMD?突变所引起，但异常的DMD蛋白仍有一定功能，临床症状较DMD轻得多，可存活到成年以后。?二、DMD遗传学特点?DMD为X-连锁隐性遗传。男患者为主，女性为致病基因的携带者。DMD?基因位于Xp21，基因内有许多重复序列，形成许多断裂和交换热点。DMD?突变包括2大类：一类是大片断的外显子缺失（约占60%），外显子重复约占5%，点突变、小的插入或缺失及编码外突变等占30%。基因诊断是最常用的诊断方式，可用于产前诊断。?三、DMD基因诊断?根据该病致病基因的两种不同的突变方式，两种基因诊断的方法。?1.第一种是MLPA，简单、快速、准确，一般会优先选用这种方法来进行筛查。?2.如果MLPA筛查没有找到缺失或者重复，则选择高通量DNA测序。高通量DNA测序主要针对点突变或小的缺失、重复等进行检测。通常是先做简单的，后做复杂的，检出率可以达到98%，准确性可达100%。DMD家族中的女性最好都做一下基因检测，女性多为隐性携带者，不发病。部分女性携带者应X染色体失活模式不同，可有轻微症状或体征。?3.患者父亲正常，母亲外周血基因检查正常，不能排除母亲生殖腺嵌合体（概率为15%~20%）。?四、遗传咨询?1.按照X连锁隐性遗传方式咨询。?2.先证者父亲??不是患者也不是携带者。????3.若先证者母亲的母系亲属中还有其他患者?则该母亲很可能为携带者。????4.若先证者母亲生育一个以上患儿??即使没有其他母系亲属患病,该母亲可能为携带者或者为生殖腺嵌合携带者。约2/3无家族史的男性患者母亲为携带者。???5.若先证者为家族中唯一的患者??其母亲和其他家系成员的携带者风险有几种可能性需要考虑:??(1)突变发生在卵子形成或第一次卵裂前：先证者每一个细胞都带有突变;其母亲不携带突变。??(2)突变发生在第一次卵裂后形成体细胞嵌合：先证者外周血DNA有可能检测不到突变。其母亲不携带突变。??(3)先证者母亲为新发突变携带者。（4）先证者的母亲可能有生殖腺嵌合：有15%~20%的概率。????6.通过性别选择，规避DMD的遗传风险本病主要为男性发病，在已生育过DMD患者的家庭中，可通过产前诊断，选择女性胎儿，降低DMD的发生风险。如果能应用基因诊断方法，对所怀男胎排除DMD的突变，仍可生育正常男胎。第三代试管婴儿技术，可避免该类患者出生。7.家族中无类似病例，是否也有可能患DMD?DMD中，有约1/3病例是由新发生的基因突变引起，父母DMD都正常，但个体胚胎发育时，出现了DMD?的突变导致疾病发生。这种基因突变的患者，可将致病基因遗传给后代。8.男性DMD患者???7~13岁之间丧失行走能力，靠轮椅行走；一般在生育前死亡。

肌肉萎缩可由于不运动或很少运动，导致肌肉收缩减少，从而肌肉退化。如受伤后久卧在床不运动，肌肉长时间休息。还可由于营养不良，导致肌组织蛋白被分解，引起肌肉萎缩。如营养摄入不足或营养结构不平衡。 肌肉萎缩可分为神经源性肌萎缩、肌源性肌萎缩、废用性肌萎缩、恶病质性肌萎缩、交感性肌营养不良等，肌营养不良症是引起肌肉萎缩的疾病之一。肌营养不良症常好发于男性婴幼儿，临床上表现为躯干四肢近端无力，跑步、上楼困难，行走如鸭步步态。肌营养不良症可分为3大类型，即Gowers型、肢带型、面-肩-股型。 1.Gowers型：行走时双侧摇摆，脊柱前凸，形似鸭步。自仰卧位立起时必须先转向俯卧位，然后双手支撑着足背依次向上攀扶才能立起，称Gowers征。多在5岁~25岁之间发病。 2.肢带型：各年龄均可发病，以10岁~30岁多见，通常到中年病情才发展到严重程度，应及时进行治疗。 3.面-肩-股型：此类型肌营养不良症病情发展较缓慢，发病年龄儿童至中年不等，青年期患者表现为面肌无力，闭眼无力，吹气困难。