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侯双兴主任医师 复旦大学附属浦东医院 神经内科 23年ALS的临床治疗和临床试验均出现了可喜的进展和变化，本文综述如下。一、新药上市1.针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物TofersenTofersen是一种反义寡核苷酸（ASO），专门针对SOD1突变基因产生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的产生。Toferson通过鞘内给药，直接进入脊髓周围的脑脊液。它进入运动神经元并与SOD1 mRNA特异性结合，形成RNA-DNA杂合体，最终使血浆中突变型SOD1蛋白和神经微丝蛋白轻链（NfL）减少。Ⅲ期临床试验VALOR（NCT02623699）是一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入了108例23~78岁携带SOD1基因突变的ALS患者。这些患者以2:1的比例随机接受Toferson100mg（n=72）或安慰剂（n=36）治疗，治疗持续24周以评估Tofersen疗效，允许患者同时使用利鲁唑和/或依达拉奉。尽管主要终点ALSFRS-R评分变化没有达到统计学意义，但在试验第28周，接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血浆中NfL（神经元损伤标志物）的水平下降了55%，而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，FDA加速批准了Tofersen。我国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申请已被受理。据报道，位于海南博鳌乐城的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院已于2023年10月开展了特许引进，期待不远的将来中国SOD1突变患者也可以使用该药！2.其他已上市ALS治疗药物截至目前，全球范围内已上市的ALS治疗药物除Tofersen外，还包括利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠和牛磺酸二醇，详见表1。表1 已上市ALS治疗药物二、新药研发目前在研的新药中最具代表性的作用靶标是神经炎症，包括从上调和激活内源调节性T细胞到靶向CD4+T细胞和B细胞的治疗性抗体（anti-CD40L）。另一组具有代表性的化合物是使用ASO技术抑制基因表达的基因疗法。其中3种靶向基因亚群中的特定基因突变（C9orf72、FUS和SOD1），1种靶向ATXN2（一种TDP-43蛋白病的潜在修饰剂），可能与几乎所有ALS亚型相关。其他代表性的方法包括谷氨酸兴奋毒性、细胞治疗和肌钙蛋白激活剂。1.针对STMN2隐匿性外显子剪切的ASO药物2023年3月Science杂志发表的一篇论文结果显示，STMN2表达受TDP-43蛋白调控，在ALS患者中表达量显著下降，与神经损伤相关。TDP-43的错误定位会导致轴突再生蛋白STMN2前体mRNAs的隐匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此设计ASO治疗并恢复了轴突再生能力以及STMN2依赖的溶酶体运输。2023年4月，QRL-201治疗ALS的Ⅰ期临床试验（ANQUR）开始了第1例患者给药。QRL-201是一款ASO药物，旨在通过调节RNA剪切恢复ALS患者中的STMN2表达。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者来源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能丧失。2.NurOwn间充质干细胞（MSC）-神经营养因子（NTF）细胞疗法（NurOwn）是首个通过随机、安慰剂对照的ALS细胞治疗方案。从患者自己的骨髓中收集成体干细胞，进行扩增和体外操作以分泌NTFs。随后，通过鞘内注射将细胞移植回患者体内。据报道，该方案具有保护运动神经元的潜力，MSC-NTF还能刺激新的运动神经元生长并促进神经肌肉连接处神经再生。但是2023年9月27日，美国FDA专业咨询委员会以17:1（拒绝:同意）的投票结果认为，NurOwn并未表现出对轻度至中度ALS有效的实质性证据。3.CNM-Au8CNM-Au8是一种金元素多面纳米晶体的水悬浮液，它能驱动大脑中关键的细胞能量代谢，通过增加能量的产生和利用，以加速修复神经和改善神经保护。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期临床试验中证明了安全性，并在多个临床前模型中显示了促进髓鞘再生和神经保护的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平台试验（NCT04297683）的方案C最新公布的长期随访数据评估了CNM-Au8治疗ALS患者的最新数据，结果显示，59例接受CNM-Au8治疗的参与者，与服用安慰剂的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率风险降低了49%。但在最新12月21日的会议上，FDA不同意凭当前的Ⅱ期研究结果加速批准CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一种静脉注射的海藻糖，含有两个葡萄糖分子，可以穿过人的血脑屏障。其用于治疗ALS的Ⅱb/Ⅲ期试验将招募160例ALS患者参加双盲、安慰剂对照试验，该试验将评估其在稳定蛋白质和促进大脑自噬以清除ALS特征性蛋白质聚集的有效性。同时，SLS-005也在阿尔茨海默病非人类灵长类动物模型的体内研究中取得了令人鼓舞的结果。在罕见病（OPMD和SCA3）的两项Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上证明了良好的安全性和有效性，获得了EC和FDA孤儿药认证和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制剂。不同于很多在研的ALS药物，SPG302是首创的突触再生疗法。研究数据表明，突触的丧失可能导致运动和认知障碍。该药物能够穿过血脑屏障进入大脑突触所在的部位，诱导突触增加，以逆转认知和运动功能的下降。SPG302项目于2023年9月先后获得了美国国立卫生研究院（NIH）和美国国防部的研究资助。目前项目正在澳大利亚开展Ⅰ/Ⅱa期临床。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究，旨在评估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相关病毒（AAV）为载体，以清华大学医学院开发的以SG001为治疗靶点的ALS基因治疗药物，以期实现“一次给药，长期作用”的治疗目的，在临床前ALS动物模型中显示出显著的神经保护作用。SNUG01的首例同情治疗受试者目前给药已满6个月，ALSFRS-R评分、临床电生理检测结果和脑脊液NFL水平等主客观指标均提示用药患者疾病进展减缓，药物安全性良好。其长期安全性和有效性需要进一步随访观察。7.RJK002基因治疗药物RJK002可在生理层面实现聚集蛋白的“溶解”，从而实现对神经退行性疾病的治疗。这也是中国首款获得美国FDA孤儿药资格认定的ALSAAV基因治疗药物。RJK002首个IIT研究项目于2023年9月在福建完成首例患者给药。三、新兴康复技术1.脑机接口（BCI）斯坦福大学研究人员发表的一篇论文称，过去虽然基于键盘的解决方案使ALS患者能够在一定程度上再次进行交流，但基于大脑的语音接口可以显著加快解码速度。研究者发现，分析患者的口面部运动及其相关的神经活动就足以支持语音脑机接口BCI的开发。通过BCI进行思想到文本交流的记录，受试者能够以每分钟62个单词的速度“说话”，比过去任何方法要快3~4倍。2.经颅直流电刺激（tDCS）以往研究显示，皮质脊髓tDCS可针对失调的谷氨酸能和GABA能神经递质，抵消不适应的可塑性，促进BDNF和其他生长因子的上调，从而增强神经可塑性，并可减缓运动通路的退行性变，从而减轻ALS的损伤。意大利学者通过一项为期48周、纳入31例ALS患者的随机、双盲、对照试验，研究tDCS能否减轻ALS患者的症状。结果显示，与假刺激相比，皮质脊髓tDCS明显改善了患者的全身力量、护理负担和生活质量评分，这与皮质内连通性指标的恢复有关。接受真实tDCS治疗的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治疗的患者血清NfL水平则没有下降，完成2周tDCS治疗的次数对患者的存活率有显著影响，因此皮质脊髓tDCS可能是一种有前景的治疗和康复方法01月15日
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邓艳春主任医师 西京医院 神经内科 通常说的“渐冻人”是一类因神经元损伤之后逐渐出现肌无力、肌萎缩、肌束颤动，后期出现呼吸肌无力等症状的一种慢性进展性运动神经元病。也是一种罕见病。运动神经元病是一大类疾病，里面包括好多种类型，最初包括四种类型：肌萎缩侧索硬化症（ALS）、进行性脊肌萎缩症（PMA）、进行性延髓麻痹（PBP）、原发性侧索硬化症（PLS）。而有新版教材中把脊髓肌萎缩症（SMA）也算其中一个类型。今天主要针对SMA讲一下治疗。不管怎么分类，以前，因为基因检测手段的限制，对SMA的识别不够，这类病人可能混在“渐冻人”这一大类中，备受没有有效治疗手段的煎熬；如今，科学的快速发展为这一亚类的“渐冻人”——SMA带来了福音，SMA的治疗有了实质性的突破，国内也有了针对5q SMA的基因治疗药物。下面就这一问题，给大家做以解答：1. 什么是SMA？2. 什么是5q SMA ?3. SMA有什么临床表现？4. 怎样确诊5q SMA ? 5. 5q SMA 的治疗新药是什么？6. 诺西那生钠的疗效如何？7. 诺西那生钠的给药途径是什么？8. 诺西那生钠有什么不良反应？9. 诺西那生钠的疗程是多久？脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种罕见严重的遗传性致残致死性疾病，是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因。以下主要是对常见的5q SMA介绍：★1.Q:什么是SMA?A:SMA是由于运动神经元存活基因 1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的无力和肌萎缩为主要临床特征的遗传性神经肌肉病[1, 2]。SMA是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因，但不影响认知及智力。★2.Q:什么是5q SMA ？ A:5q SMA是指由位于染色体5q11.2–13.3的SMN1 基因纯合缺失/突变引起，SMN2 基因是SMA修饰基因，SMN2基因的拷贝数与疾病的严重程度有关[1, 3]。★3.Q:怎样确诊5q SMA ？A:临床诊断或临床疑似 SMA 的患者均应进行基因检测确诊。SMN1基因拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断,SMN2基因拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。SMN1基因纯合缺失 [0+0] 型占比95%，优先进行拷贝数定量分析，如多重连接探针扩增（MLPA）、荧光定量PCR等；SMN1基因微小变异检测：[0+1d] 型占比5%，常用检测方法有SMN1基因特异性长片段PCR结合巢式PCR、RT-克隆测序方法、Sanger测序等[3]。★4.Q:5q SMA 的治疗新药是什么？ A:诺西那生钠注射液是治疗5q SMA 的新药，靶向促进SMN2 mRNA外显子7剪接，增加全长度功能性SMN蛋白生成[4]。2016年在全球推出第一个也是目前中国唯一一个批准用于治疗5q SMA的药物诺西那生钠注射液，该药于2019年2月获得中国国家药品监督管理局上市批准。同年，中国SMA诊治中心联盟（ASCC）正式成立，2019年10月，国内首批SMA患者接受了诺西那生钠注射液的治疗，截至2020年10月，国内已有超过100位SMA患者接受了药物治疗。全球超过10000人接受治疗。★5. Q: 诺西那生钠注射液的疗效如何？A：在大样本、长期临床研究中，诺西那生钠注射液显示出对SMA患者显著且具有临床意义的疗效。ENDEAR研究显示诺西那生钠注射液显著增加SMA 1型患者无事件生存期和总生存期，可缩短因呼吸问题导致的住院时间[4]。ENDEAR-SHINE诺西那生钠注射液长期治疗可使SMA 1型患者运动功能下降逆转并进一步改善，长期治疗可改善不同年龄段SMA 1 型患者运动功能，首次用药年龄越小改善越大，长期治疗的年龄较小的SMA 1型患者可持续获得WHO运动里程碑。CHERISH研究显示接受诺西那生钠注射液治疗的SMA 2型和3型患者运动功能持续改善[5]，CHERISH-SHINE不同年龄SMA 2型和3型患者接受诺西那生钠注射液长期治疗均可改善及稳定运功功能。在真实世界的研究诺西那生钠注射液治疗SMA 1型患者14个月后，约1/3可获得独坐能力，SMA 1型和2型患者诺西那生钠注射液治疗后显著改善运动功能[6]。★6. Q:诺西那生钠注射液的给药途径是什么？A:目前诺西那生钠的给药途径是经腰椎穿刺鞘内注射给药[7]。★7. Q:诺西那生钠注射液有什么不良反应？A:诺西那生钠注射液在有症状的婴儿和晚发性SMA患儿中证明了良好的安全性。大多数报道的不良事件和严重的不良事件与典型的SMA或腰椎穿刺过程中的事件的性质和频率一致。常见的不良反应:发热、上呼吸道感染、鼻咽炎、呕吐、头痛、便秘等[7, 8]。★8.Q:诺西那生钠注射液的疗程是多久？A:目前推荐剂量为每次 12 mg(5 ml)。在确诊后应尽早开始治疗，于第 0 天、第 14 天、第 28 天和第 63 天给予 4 次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。参考文献[1] 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J]. 中华医学杂志, 2020,100(40):3130-3140.[2] Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution[J]. Trends in Neurosciences, 2021,44(4):306-322.[3] 潘建延, 谭虎, 周妙金, 等. 脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志, 2020,37(3).[4] Finkel R S, Mercuri E, Darras B T, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. The New England journal of medicine, 2017,377(18):1723-1732.[5] Mercuri E, Darras B T, Chiriboga C A, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med, 2018,378(7):625-635.[6] L S, A G, R J, et al. Efficacy of nusinersen in type 1, 2 and 3 spinal muscular atrophy: Real world data from Hungarian patients. [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2020,27(Jul):37-42.[7] Claborn M K, Stevens D L, Walker C K, et al. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2019,53(1):61-69.[8] Darras B T, Farrar M A, Mercuri E, et al. An Integrated Safety Analysis of Infants and Children with Symptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Nusinersen in Seven Clinical Trials[J]. CNS Drugs, 2019,33(9):919-932.2021年06月08日5596
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陈琳副主任医师 东直门医院 神经外科 我从2003年开始，采用神经修复方案研究和治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。这种病也称为运动神经元病（MND），2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，ALS被收录其中。病因：病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如重金属中毒等，都可能造成运动神经元损害。产生运动神经元损害的原因，目前主要理论有：1. 神经毒性物质累积，谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤。2. 自由基使神经细胞膜受损。3. 神经生长因子缺乏。临床表现：早期症状轻微，易与其他疾病混淆。患者可能只是感到有一些无力、肉跳、容易疲劳等一些症状，渐渐进展为全身肌肉萎缩和吞咽困难。最后产生呼吸衰竭。根据临床症状大致可分为两型：1. 肢体起病型症状首先是四肢肌肉进行性萎缩、无力，最后才产生呼吸衰竭。2. 延髓起病型先期出现吞咽、讲话困难，很快进展为呼吸衰竭。辅助检查：要早期诊断肌萎缩侧索硬化，除了神经科临床检查外，还需做肌电图、神经传导速度检测、血清特殊抗体检查、腰穿脑脊液检查、影像学检查，肌肉活检。药物治疗：推荐先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液），国家一类新药。目前，依达拉奉在日本、韩国、美国、加拿大、中国均已获批治疗ALS适应症。作用机制：清除自由基，抑制炎症反应，抑制谷氨酸兴奋性毒性。适应症：1. 用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状，日常生活活动能力和功能障碍。2. 抑制肌萎缩侧索硬化（ALS）所致功能障碍的进展。用法：每日1次，共30ml（6支），分两个15ml（3支），分别用100ml生理盐水稀释滴注，每个15ml滴注30分钟，连续滴注。疗程：本品给药期与停药期组合的28天为一个周期，共6个周期（第一周期在连续给药14天，之后停药14天；自第二周期起在14天内给药10天（5天/周）；之后停药14日，以此重复（第2-第6周期）。实际使用，可以根据医生建议，调整剂量。主诊医师：陈琳博士。每周五下午专家门诊（北京中医药大学东直门医院门诊二楼脑病三科神经外科门诊）。因有时外出，敬请关注好大夫网站首页的“陈琳大夫的门诊时间”http://chenlinbeijing.haodf.com/主治：面肌痉挛，面瘫/连带运动，三叉神经痛，舌咽神经痛，眼肌痉挛（Meige综合征），脑出血，脑梗死，脑血管疾病（颈动脉狭窄等），脑积水，帕金森病，颈椎病，腰椎间盘突出，腰椎管狭窄，脊髓肿瘤，脊髓栓系，颅内肿瘤，脑外伤颅骨缺损，运动神经元病（ALS）。传承创新，求实善行东直门医院脑病中心神经外科全体医护人员将竭诚为您服务！2020年10月07日22940
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种不能治愈的神经退行性疾病，其病因是运动神经元线粒体改变，导致神经元进行性死亡。虽然ALS的特征是巨大的氧化应激，但已观察到地中海饮食具有较高的抗氧化能力。因此，本研究的目的是确定地中海饮食如何改善线粒体活性，确定特定营养物质，此外，观察与实现这种改善的疾病相关的致病机制。为此，使用PubMed对文献进行了全面综述。已观察到KB具有神经保护作用，可改善能量平衡，增加存活率和运动神经元数量。这种酮体生成可以在遵循地中海饮食后实现，这与其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和ALS）的巨大获益相关。这些益处是由于其较高的抗氧化能力，尤其是基于主要存在于橄榄油、葡萄酒、坚果或浆果中的多酚。总之，KB可被认为是ALS治疗的一种有前景的选择，通过提供神经保护，代表运动神经元中葡萄糖的替代来源。此外，由于地中海饮食具有较高的抗氧化特性，可改善酮症生成（KB增加），同时改善疾病的高氧化应激。2020年08月15日1207
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李晓光主任医师 北京协和医院 神经科 肌萎缩侧索硬化百问百答 Q0，如何全面管理肌萎缩侧索硬化？如何提高患者生活质量，延缓患者疾病进展。 听到运动神经元病诊断，患者及家人大多不甘心，但随着疾病的逐渐加重，开始了解、接受该病的诊断。 心态稳定下来，要考虑具体要应对的问题就是，既然得了运动神经元病，该怎么办呢？如何让患者存活更长，减少疾病过程的痛苦？ 首先，要多了解运动神经元病的相关知识，准确获得疾病相关信息，无论诊断及治疗都会少走弯路。 其次，一定要意识到，ALS是一种影响患者整个家庭生活的疾病，需要全程管理，患者和家人都须和该病长期共处，家人的参与至关重要。 患者或家人必需知道该病的六个方面，简单讲就是2020年02月06日29
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