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李铮主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 原创 欧宁静孙一帆 一、Y染色体微缺失严重影响男性生育能力人类拥有22对常染色体和1对性染色体（图1），其中Y染色体为男性所特有，Y染色体长臂存在与精子发生相关的区域，该区域的缺失可能导致精子发生障碍，因此也被称为无精子症因子（AZF,AzoospermiaFactor）。AZF区域分为AZFa、AZFb和AZFc三个亚区（图2）。Y染色体微缺失指以上三个区单独或联合缺失，是导致男性不育的第二大遗传因素。二、多重荧光定量PCR助力Y染色体微缺失筛查在严重少精症或者无精子症的患者中，Y染色体AZF微缺失的发生率可高达10%，中国医师协会男科医师分会发布的2016版《中国男科疾病诊疗指南》推荐精子密度＜500万/mL的患者，常规进行Y染色体微缺失筛查。推荐使用多重荧光定量PCR法对AZFa:sY84、sY86；AZFb:sY127、sY134；AZFc:sY254、sY255这6个位点进行检测（图4）。2017年，上海市一李铮教授牵头成立了中国Y染色体微缺失筛查质控联盟，Y染色体微缺失筛查技术在我国得到了很好的普及，使我国170余家医院Y染色体微缺失基因型检测平均得分率从88.3%提升至94.7%。三、局灶型生精Y染色体AZFc区缺失患者的希望AZF微缺失可导致不同程度的生精障碍。AZFa区缺失及AZFb区缺失患者多表现为无精子症，临床治疗效果不佳。AZFc区缺失为临床最常见的缺失类型，患病率高达70%-80%，但AZFc区缺失患者临床表现与病理表型具有较大的异质性，治疗结局难以预测。具有相同基因型的AZFc区缺失患者临床表现多样，大部分患者表现为无精子症（Azoospermia），少部分患者表现为少精子症（Oligozoospermia）和隐匿精子症（Cryptozoospermia）（图4）。四、新内分泌辅助治疗和显微取精双管齐下新辅助内分泌治疗实现“从无到有”：针对AZFc区缺失导致的无精子症患者首先采用以芳香化酶抑制剂为基础的新内分泌辅助疗法，增强患者下丘脑-垂体-性腺轴（图6A）的功能。该治疗通过阻断过度的芳香化酶活性，促进内源性睾酮升高同时解除内源性雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴抑制，促进精子发生，实现从无到有。回顾2015年至2021年，共有308例Y染色体微缺失患者于我院就诊，其中198例存在AZFc区完整缺失，138例表现为无精子症。经过李铮教授门诊接受新辅助内分泌治疗后，共有46位（33.3%）无精子症患者在精液中找到精子。约半数患者进一步通过试管婴儿技术生育子代。显微取精实现沙里淘“精”：如果药物治疗无效，我们还可以选择睾丸显微取精术（图6B）来寻找睾丸中残存的生精灶，近50%的患者能通过手术找到精子，再通过试管婴儿生育子代。Y染色体微缺失导致的无精子症并不可怕，大部分患者为睾丸生精状态相对较好的AZFc区缺失，通过药物治疗约33%的患者可以实现“从无到有”；结合显微取精手术和辅助生殖技术，大部分患者可获得精子和亲生的子代。最后，想告诉广大患者朋友，Y染色体微缺失导致的无精症是可以治疗，药物、手术、辅助生殖技术联合应用可以获得良好结局，只要有生精细胞，就有希望。参考文献1.李铮，夏术阶.中国男科疾病诊疗指南[M].北京:中国医药科技出版社,20162.李铮，李石华主译.男性不育的医学干预：手术与临床诊疗[C].上海:上海科学技术文献出版社,2018.3.Ou N#,SunY#, ZhangJ#,LiuS#,ZhangY, ZhaoJ, BaiH,TianR,YaoC,LiZ etal.EfficacyofAromataseInhibitorsforAzoospermiacausedbyAZFcmicrodeletion. Andrologia2023.4.KrauszC,HoefslootL,SimoniM,TüttelmannF.EAA/EMQNbestpracticeguidelinesformoleculardiagnosisofY-chromosomalmicrodeletions:state-of-the-art2013.Andrology 2014;2:5-19.5.TiepoloL,ZuffardiO.LocalizationoffactorscontrollingspermatogenesisinthenonfluorescentportionofthehumanYchromosomelongarm.Humangenetics 1976;34:119-24.2023年09月14日
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 男人最幸福的是什么？三十而立，事业有成，完美的社交，完整的家庭——这几乎是所有男人的梦想。在大多人心中，男性是坚强、可靠、硬朗的象征。然而，如果没有精子“撑腰”，所谓的“硬朗”便只是徒有其表。有些男性，生活中备受精子量少的折磨，不仅缺少了应有的男儿气概，更是因此而危害生殖健康。一．少精症定义 少精症指精子浓度或精子总数低于参考值的下限，禁欲2~7天，3次或3次以上一次射精的精子总数<39×10^6（或精子浓度<15×10^6/mL）可诊断为少精子症。一般认为精液中虽有精子，但精子浓度<5×10^6/mL为严重少精子症，严重少精子症根据精子浓度进一步分为隐匿精子症：新鲜精液制备的玻片中没有精子，但在离心沉淀团中可观察到精子；极度少精子症：0<精子浓度<1×10^6/mL；重度少精子症：1×10^6/mL≤精子浓度<5×10^6/mL。中度少精子症：5×10^6/mL≤精子浓度<10×10^6/mL。轻度少精子症：10×10^6/mL≤精子浓度<15×10^6/mL。 作为导致男性不育的常见病症，本病大部分无明显临床症状，只是在因不育就医时做精液检查而被确诊。二．没想到问题出在自己身上 “一开始真没想到原因出在自己身上。”提到本次就医的经历，小陈这么说。 小陈今年28岁，与他爱妻步入婚姻殿堂3年，本来爱妻饱满的幸福家庭，可惜婚后3人没采取避孕措施，性生活也正常规律，就是没有爱情的结果，其爱人肚子无动静，后来在婆婆的催逼，去当地一家三甲医院就诊，女方检查都很好，怀孕没有问题，他才意识到是自己的原因。 原来，小陈是精索静脉曲张；精液密度仅有1000万/ml。我们安排小陈实施了显微镜下精索静脉结扎术，术后不到半年，小陈便开心地公布了妻子怀孕的喜讯。三．少精症的检查1.询问病史与体格检查 （1）询问病史：包括不育年限、既往生育史以及性生活情况，泌尿生殖系统的创伤史、感染史和手术史，内分泌系统疾病史以及肿瘤病史等，以及是否存在影响男性生育力的用药史、毒物暴露史和不良生活习惯等。（2）体格检查：全身检查应注意身高、体质量、第二性征、体毛分布及男性乳房发育等。生殖系统专科检查应检查阴茎是否正常，睾丸的位置、大小、质地，附睾、输精管有无缺如、结节和触痛，精索静脉曲张及其严重程度等。2.生殖内分泌激素检查：一般适用于0<精子浓度<10×10^6/mL或伴发性功能障碍/可疑内分泌疾病的少精子症患者。通常检测的生殖内分泌激素包括FSH、LH、总睾酮、游离睾酮、雌二醇、泌乳素，建议早晨空腹抽血，采用生物化学发光法检测。3.影像学检查：影像学检查作为一种无创的检查手段，对于少精子症病因的评估具有重要意义，包括超声检查以及磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检查等。（1）超声检查：阴囊彩超多普勒检查（精索静脉曲张。睾丸肿瘤，隐睾、睾丸微钙化、前列腺病变）。阴囊超声检查可以评估睾丸体积和血流、附睾梗阻情况以及精索静脉内径等，尤其适用于精索静脉返流的评估。疑似精道远端不完全梗阻推荐行经直肠超声检查（transrectalultrasonography，TRUS），评估有无精囊扩张、射精管囊肿以及射精管扩张等异常征象。（2）MRI检查：一般不推荐用于少精子症评估，除非对于高度怀疑有精道远端不全梗阻导致的重度少精子症，可进行MRI检查明确梗阻因素。（3）X线检查：为确定输精管道的梗阻部位，可采用输精管、附睾造影，输精管、精囊造影或尿道造影等。4.遗传学检查：不育(孕)约占育龄夫妇的15％，其中男性因素约占50％，且许多患者的病因尚不清楚，其中，约有30%的患者由遗传学因素导致。目前认为遗传学因素是严重少精子症的重要病因之一。故对精子浓度<5×10^6/mL的严重少精子症需进行染色体核型分析和Y染色体微缺失检测。部分常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）患者由于合并生殖道囊肿，常伴有少弱精子症，对于该类患者建议进行ADPKD相关致病基因检测。此外，对于来自近亲家系的特发性少精子症患者，可考虑行全外显子测序或男性不育致病基因芯片等方法检测精子发生相关基因以明确遗传学病因。 5.免疫学检查：抗精子抗体（anti-spermantibodies，ASAs）在少精子症中并不常见，但对疑似有免疫学病因的患者可考虑进行ASAs检测，《世界卫生组织人类精液检验与处理实验室手册（第5版）》推荐混合抗球蛋白反应试验和免疫珠试验对精子表面结合的ASAs进行检测。6.精浆生化检测：对于疑似附属性腺分泌功能障碍或者射精管不完全梗阻的弱精子症患者，可行精浆生化检测。精浆生化主要包括中性α-糖苷酶和果糖、肉毒碱、酸性磷酸酶、乳酸脱氢酶。精子如鱼,精浆像水,水质的好坏会严重影响精子的质量。所以，对于不能生育和男性生殖功能有影响的男性检查不仅仅关注精子，还有精浆生化。精浆生化有助于对附睾、前列腺、精囊腺功能的了解。中性α-糖苷酶和果糖分别反映附睾和精囊的分泌功能及其通畅情况，适用于怀疑有输精管道梗阻的无精子症或重度少精子症患者；精浆酸性磷酸酶是前列腺功能的标志物，对精液液化不良的患者该项检查有重要意义；精浆乳酸脱氢酶检查是精子运动获能的关键酶，该酶检测可辅助判断精子质量以及预测精子受精能力。7.睾丸抑制素—B测定：抑制素Ｂ（INHB）在男性体内主要由睾丸支持细胞（Ｓertoli细胞）分泌，是由α和β两个亚基构成的一种糖蛋白激素，是睾丸曲细精管的直接产物，是性激素的重要组成成员之一。因可抑制FSH分泌而得名。抑制素Ｂ具有生物活性，INHB分泌的调节具有个体发生与发育阶段的差异。睾丸抑制素—B是判断睾丸生精功能最常用的指标。 8.生殖道感染：主要是附属性腺感染，前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎以及各种生殖道病毒感染等，可影响男性的生育能力。常见病原体有大肠埃希菌、沙眼衣原体、解脲支原体等。白细胞是精液中活性氧的主要来源，活性氧达到病理水平时，对精子产生氧化应激反应，影响精子。感染会损害附属性腺分泌功能，进而影响精子，造成不育。生殖道感染应注意夫妻同治，炎症急性期避免性生活，一般抗生素需用1~2周以上。特发性少精子症一般药物治疗3个月以上，方能判断疗效。四．引发少精症的主要因素1.隐睾症：包括睾丸下降不全、睾丸未降或异位睾丸。由于睾丸长期处于温度较高的环境中，可引起曲细精管退行性改变，使生精上皮萎缩而发生生精障碍。据统计，单侧隐睾造成不育的发生率为30%~60%，双侧者为50%~100%。 2.内分泌因素：睾丸要产生精子，需要大脑这个指挥官下达“指令”-分泌促性腺激素。如果这些激素分泌不足，睾丸就缺乏产生精子的“动力”。这一类病因的病人在临床上有遇到，但不多见。下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺等疾病导致下丘脑、垂体等生殖激素分泌障碍，进而影响睾丸生精功能，导致少精子症。 3.精索静脉曲张：引起精液参数异常的具体机制并不十分明确，可能是睾丸局部温度增高、缺氧、活性氧损伤、微循环障碍、一氧化氮机制等多种因素共同影响的结果。精索静脉曲张是其中最常见的一种，在原发性不育患者中发病率为35%，继发性不育患者中发病率为75%。这个疾病治疗方案非常成熟，效果也不错，主要通过手术治疗。现在我们开展的精索静脉显微结扎术和介入治疗，与国际最先进接轨，创伤小，恢复快。部分患者害怕手术，其实大可不必。 4.生殖泌尿系统感染：主要是附属性腺感染，前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎以及各种生殖道病毒感染等，可影响男性的生育能力。生殖系统的特异性和非特异性感染均可影响精子发生和精子输出，从而引起少精子症。 5.遗传因素：不育男子中约6%存在遗传物质异常，随着精子计数的降低该比例逐渐增高，精子计数正常者中为1%，少弱精子症4%~5%，无精子中该比例最高达到10%~15%。 6.环境因素：如长期处于高温、辐射、有毒化学物质环境中。受到大剂量放射线照射，可使生精细胞发生突变，引起精子数减少或无精子症。 7.药物因素：医学在飞速发展，各种药物层出不穷，这也是一把双刃剑，一方面，药物的临床应用为我们提供了有效的武器，另一方面，药物的副作用又对我们有伤害作用。放疗、化疗及生殖毒性药物可以干扰精原干细胞的增殖和分化，从而阻碍精子发生，造成少精子症。生精功能受损害的程度取决于放射剂量、药物类型及总剂量。 8.不良嗜好与吸毒：长期酗酒和大量吸烟，可导致乙醇和尼古丁中毒，引起精子数减少。 9.超重或肥胖是少精症的独立危险因素。五．少精症对生育有啥影响？男性患有少精症并不是说不可以生育，只能说少精症患者精子数量相对较少。而精子要与卵子结合，需要经过阴道、宫颈、子宫、输卵管。如果精子数量少、活力不够，那么跟卵子结合的可能性也就会相对降低。如果检查出是严重的少精子症（精子浓度＜5×10^6／ml），那么妻子受孕率会更低。六．少精症的治疗 “少精症的病因是多方面的，对于原因不明者，即特发性少精子症可能是多种因素综合作用的结果。”总的来说，少精症偏爱从事高温、放射职业、接触化学毒物、吸烟、饮酒及肥胖等人群。 少精子症在男性疾病中较为常见，查出病因，对症下药，大多患者都可生出健康的宝宝。 治疗的前提是首先排除遗传学的异常，如果存在染色体或Y染色体微缺失异常的患者，在进行遗传学评估及遗传咨询后，建议直接行试管婴儿助孕治疗，药物治疗、手术治疗都不可能解决遗传学上的问题！1.一般治疗：减肥、戒烟、戒酒、体育锻炼能够改善异常的精子参数、激素水平以及肥胖相关的继发性性腺功能减退症（secondaryhypogonadism，SH），有利于不育症和实施辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）治疗的结局。避免长期环境暴露因素和停用影响生精功能的药物。 2.药物治疗 （1）激素治疗①继发性性腺功能减退症：如果是生殖内分泌因素所导致的少精子症，根据内分泌的结果分为 2 类：第一类：正常或低促性腺激素性少精子症；此类患者的治疗方案比较容易，一般需要 3 个月的药物治疗，目的是调节“下丘脑-垂体-睾丸轴”的功能促进生精，使得精液指标能够达到正常水平后，可尝试自然受孕。治疗期间需要每月检测内分泌以及精液指标的变化，调整用药方案。首先单独使用人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin， hCG）250IU、每周2次启动，为了达到正常血清睾酮水平，可以高达2000IU、每周2次；如果刺激精子发生失败，可以联用FSH（75~150IU，每周3次）。SH患者较大的基线睾丸体积与睾丸体积增加值是评价促性腺激素（gonadotrophin， Gn）治疗反应、诱导精子发生的最好预后指标。 第二类：高促性腺激素性少精子症。促性腺激素的升高提示生精功能的受损。产生精子的细胞属于干细胞，一旦减少就不可再生，因此此类患者不推荐药物治疗，尽快根据精液特征选择合适的助孕方式生育。 ②同化类固醇激素滥用：首先停用该类药物，一般6~12个月可以改善精子数量和质量；如果没有改善，尝试使用hCG，或者联合FSH和氯米芬的其中一种药物刺激精子发生。 ③生长激素治疗： 目前生长激素已经临床应用超三十多年，药品安全是有一定保证，目前市场已出现长效生长激素，一周一次用药，大大方便了部分经常出差以及忙碌的上班族人群，生育及男性性功能常规推荐１.５ｍｇ每周；另外目前市场还有短效生长激素，每天都需要进行注射用药，但可以配备智能电子笔，常规推荐用药剂量２IU每天。（2）其他药物治疗：药物治疗仍然是治疗不育症的常用手段，最好在启动治疗前找到准确病因并针对病因用药，适用于少精子症、弱精子症、畸形精子症或者同时并存前述几种异常类型的患者。如果准备进行经验性药物治疗，则药物使用时间不应少于3~6个月，覆盖1~2个精子发生周期。①抗氧化剂治疗：造成人体氧自由基（ROS）过高的原因较多集中于生殖系统疾病、精索静脉曲张，激素、吸烟、酗酒及环境毒素等因素的影响。抗氧化剂能够改善精液参数、降低精子DNA碎片率，对于实施ART周期、生育力低下夫妇的活产率和妊娠率均具有正性影响。少精子症是抗氧化剂治疗的适应证之一，常用药物包括维生素E （100mgbid/tid，口服）、维生素C （200~300mgbid/tid，口服）、（乙酰）左旋肉碱（1gbid/tid，口服）、辅酶Q10 （30~100mgqd，口服）以及叶酸、锌、硒微量元素等。 维生素E也称为生育酚。自然界中广泛存在于动植物油脂、蛋黄、牛奶、水果等食物中。其在人体内无法合成，需从食物中摄取。天然的维生素E对于人类的生殖能力有提高作用。被认为是生殖系统最基本的抗氧化物质，是一个生育过程中必须的营养物质。维生素E是一种脂溶性维生素，是一种重要的抗氧化剂。它具有延缓衰老、保护机体细胞免受氧自由基的伤害，改善脂质代谢，预防冠心病、动脉粥样硬化，预防恶性肿瘤等作用。在生育方面，它可以使女性雌激素浓度增高，提高生育能力，预防流产发生。临床上，常用维生素E治疗先兆流产和习惯性流产。维生素E不仅对女性生殖方面有改善，对男性生殖也同样有帮助。精子对于氧化应激反应敏感，抗氧化能力低。过多的活性氧损伤精子细胞，影响精液质量，破坏精子DNA的完整性，造成男性不育。维生素E对抗精子上的活性氧，起到保护精子结构和功能的作用。临床多项研究发现使用维生素E或联合使用维生素E能够提高精子活动力，增加精子浓度，从而增加女方受孕几率。临床上，用维生素E结合微量元素硒使用，可以减少畸形精子的比例。辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病，国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。过量的活性氧族损害精子功能而对男性生育不利。氧化应激与多种男性不育症的发生有关，如特发性不育症、精索静脉曲张、脊髓损伤、前列腺炎、白细胞精子症等。氧化应激引起男性不育症的机制是影响精液质量及功能，造成精子DNA损伤。近年研究认为，不明原因的男性不育症患者精液中存在高水平的活性氧和较低的抗氧化水平。Safarinejad将212例特发性少弱精子症不育患者分为辅酶Q10治疗组和安慰剂治疗组，结果发现辅酶Q10治疗组不育患者精子浓度、活力以及正常形态精子百分率有显著改变。辅酶Q10运用于不育症治疗就是抗氧化治疗，改善过量的活性氧对精子的损伤，从而提高精子质量！维生素C:缺乏导致曲细精管与间质细胞变性；防止精液凝固、保持精子正常活力具有重要作用；抗氧化作用明显。对有生殖道感染又合并精液不液化者尤为适合，推荐剂量1000-1200毫克/每天。 ②选择性雌二醇受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs）：推荐SERMs作为少精子症的一种经验性治疗方式，部分患者可以增加精子总数和精子浓度。常用药物包括氯米芬（25~50mg/d，口服）和他莫昔芬（10~30mg/d，口服）。克罗米芬（Clomiphene）是合成的非甾体类雌激素，表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d，口服。剂量过大易抑制精子生成。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。与雌激素竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体。它可阻断正常低水平雌激素对下丘脑和垂体的抑制作用，增加GnRH、LH和FSH的释放，最终使睾酮合成和精子生成功能增强。克罗米酚治疗主要针对特发性少精子症，对精子活动力低下者效果欠佳。剂量是连续服用（12.5mg-50mg/d）或每月停5天。在治疗中，每4周复查一次血促性腺激素和睾酮水平，以调整药物剂量，控制睾酮在正常水平内。睾酮水平高于正常，会影响精液质量。如果精液质量在6个月的治疗观察期内无改善，则应终止治疗。他莫西芬（Tamoxifen三苯氧胺）的雌激素效应较克罗米芬弱，剂量范围10-30mg/d。用药方法：每次口服10mg，每日2次。连续服药2～24个月，服药期间，一般用药后，精子的密度和射精量都较基础水平提高20％～30％，可持续至用药后6～9个月。注意三苯氧胺和来曲唑不能同时服用！一定要遵医嘱哦！他莫昔芬是一种抗雌激素类药物。在男性，这一抗雌激素活性的生物效应在下丘脑水平表现特别明显，可大大削弱促性腺激素释放激素分泌的负反馈抑制作用，同时可能也占据了睾丸间质细胞的雌激素受体。如果此时下丘脑功能是正常的，则下丘脑-垂体-睾丸轴就会活跃起来，从而增强睾丸的功能，使精子产生增多以达到治疗男性不育的目的。他莫昔芬一般无任何副作用，只有少数患者出现性欲和情欲高潮增加现象，还有少数患者出现睾丸增大。有人对生下的子女进行长期随访，未发现先天异常。他莫昔芬的适应证（1）至少1年以上没有生育力的男性；（2）至少3次以上精液检查异常者；（3）精液质量异常，但原因不明者；（4）患有生殖道炎症或精索静脉曲张，精液在1年以上无明显改善者；（5）患者配偶妇科检查无异常者；（6）促性腺功能及外周血睾酮水平正常者。 ③芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitors，AIs）：甾体类（睾内酯）或非甾体类（阿那曲唑、来曲唑）AIs能够增加内源性睾酮的水平、改善精子发生，显著改善睾丸功能障碍以及血清睾酮水平或睾酮/雌二醇比值降低的不育症男性的激素和精液参数。 适应证：理论上讲，芳香化酶抑制剂治疗适用于体内芳香化酶活性过高者，但在临床上治疗男性不育选择药物主要依据精液质量分析、内分泌实验诊断和体格检查结果，一般选择的适应证包括：特发性男性不育症 和非梗阻性无精子症患者；Ｅ２ 水平增高（＞30pg/ml）、Ｔ 水平低下<300ng/dl）、低Ｔ／Ｅ２ 比值者；T/E2小于10选择AIs（T：ng/dl,E2:pg/ml）；Pavlovich 等提出AIs 治疗T/E2比值低于10( 即T 值低、E2 值高，低雄高雌) 的不育患者，更能显示出AIs 改善精子生成的效果。 体重指数（ＢＭＩ）异常的肥胖且不育男性。芳香化酶主要在脂肪组织中表达，因此肥胖患者体内芳香化酶表达明显过多。它能把睾酮转变成雌二醇，导致底物(睾酮)减少和雌二醇水平增加。过高浓度的雌二醇，负反馈抑制下丘脑GnRH分泌和垂体FSH和LH的分泌，导致睾丸产生的雄激素减少。肥胖患者应用药物后，雌二醇水平降低，雌二醇 对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少，促进垂体分泌更多FSH和LH，进而促进睾丸产生更多的雄激素和精子。Roth曾对一例严重肥胖相关性腺功能减退症、不育症患者(BMI54.5kg/m2，LH<1IU/L，FT2.9pg/mL，精子密度<1×10^6 /mL)应用阿那曲唑，治疗后患者血性激素水平及精子密度均恢复正常，治疗6个月时其妻子妊娠。 药物剂量和疗程：来曲唑的推荐药物剂量为２.５mg／d，连续服用，但可以根据患者的病情及合并用药情况进行适当地增减。根据精子生成周期，多数学者将疗程确定为２～３个月，如果获得了预期的治疗效果，则可以继续治疗；反之则建议根据精液质量复查结果来调整治疗药物或重新选择治疗方案。如果合理治疗＞６个月仍然无效，则需选择进一步的治疗措施，ＥＭＴ一般不应该超过６个月。如果阿那曲唑用药后睾酮未增加至250ng/dl，改为阿那曲唑和hcg联合应用。 其他相关问题：药物治疗目前尚属于经验性治疗，疗效难以确定，不同的研究结果彼此间差异较大。为了证实芳香化酶抑制剂的疗效，需要开展进一步的随机对照试验。由于男性不育具有多病因、多因素的特点，而精子发生、成熟和获能具有多个环节，单一用药往往难以达到理想效果，循证医学的初步经验亦提示单独使用药物的治疗效果不佳而合理选择药物组合的综合治疗，多选择３～４种药物联合应用，芳香化酶抑制剂可以作为这种联合治疗的选择之一。（3）高泌乳素血症：不受病因影响（包括垂体腺瘤）的治疗方法包括多巴胺激动剂治疗（溴隐亭、卡麦角林、喹高利特）或者停用致病药物。常用药物为溴隐亭，2.5~7.5mg/次，2~4次/d。 3.外科干预（1）精索静脉曲张①手术适应证：目前对临床型精索静脉曲张合并少精子症，除外其他原因的患者，建议手术治疗，有助于达到自然受孕或者降低术后实施辅助生殖等级的目的。②手术方式：包括开放手术、显微镜手术、腹腔镜手术和精索静脉介入栓塞术。其中显微外科精索静脉结扎术和精索静脉曲张的介入治疗是两个最有效的方法，且术后并发症更少。 精索静脉曲张的介入治疗优点：介入手术只需要局部麻醉下即可完成，介入手术较其他有创性治疗更具微创性，只需针眼大小的创口，无术后瘢痕，术后半小时即可下床活动，利于术后快速康复，一般术后1~2天即可出院。 介入手术经静脉腔内途径，不存在外科手术误伤输精管等重要器官风险，手术风险性较小。可避免阴囊水肿和血肿等并发症。 介入手术重复性良好，可行血管造影评估精索静脉侧枝循环情况，必要时可再次栓堵闭塞曲张侧枝静脉。另适用于外科手术后复发患者，可减少手术创伤。 可了解每例患者曲张静脉的个体差异情况，如范围、程度、交通支情况等，可在影像设备精确定位下栓塞精索静脉的主干及侧枝，疗效可靠。 留有治疗前后影像资料，患者对疾病诊治有更为直观的认识和体会。 ③疗效评估：精索静脉曲张的修复对于男性少精子症的疗效仍具有较大争议。多项荟萃分析报道精索静脉结扎术可以改善少精子症患者后续ART的治疗效果，对于临床型精索静脉曲张的男性进行精索静脉结扎术可以显著改善精液参数，包括精子浓度、精子总数等。（2）其他：例如输精管道不完全性梗阻导致的少精子症，如果女方卵巢储备功能良好，可以根据具体情况考虑实施显微镜下输精管吻合术、输精管附睾吻合术或者精道内镜手术等，根据术后精液质量和精子浓度恢复状况尝试自然妊娠或者实施ART助孕。 4. ART治疗：少精子症患者经上述治疗方法无效时，推荐采用ART助孕。具体选择ART方式时需要综合考虑患者少精子症的程度、有无合并精子其他异常，如弱精子症、畸形精子症等，同时还需要综合考虑女方因素，推荐最合适的ART方案。对于非严重少精子症患者可结合女方情况选择宫腔内人工授精（intrauterineinsemination，IUI）或者体外受精（invitrofertilization，IVF），而对于严重少精子症患者建议行卵胞质内单精子显微注射（intracytoplasmicsperm injection，ICSI）。宫腔内人工授精男方条件：能在体外收集到有一定数目精子的精液。一般认为，一次射出的精液量≥0.5ml，精液密度≥510/ml,前向运动≥20%，精液的常规检查指标越趋正常，人工授精成功率越高。对于严重少精子症以及隐匿精子症患者考虑到ICSI时新鲜精液中的精子数量可能不够，建议可以进行生育力保存。需要根据精子质量选择合适的冻存方案。七．如何预防少精症？ ●远离高温、辐射、有毒化学物质环境； ●加强营养，合理饮食：多食富含维生素、微量元素锌的食物，如水果、蔬菜、奶制品、黑豆、黑米、黑木耳等。少食含糖、脂肪较多的食物，比如碳酸饮料、肥肉等；避免食用含有防腐剂和着色剂的食物。避免服用具有生殖毒性的芹菜、苦瓜、大蒜籽及皮质激素、雷公藤、西咪替丁、庆大霉素等。 ●规律生活、适宜运动。 ●调节情志：保持开朗乐观的心态、健康愉悦的心情。长期的精神压抑、沮丧、悲观、忧愁都可引起不育。 ●戒烟限酒：吸烟及酗酒均会影响生精功能。 ●正确保养外生殖器：内裤穿着要松紧合适，保证外生殖器部位卫生，保持阴囊的低温环境。精子生成需要适宜温度，阴囊周围环境温度过高会损杀精子，长期在高温环境下工作人员要注意经常通风换气，转换环境，避免会阴部长期受压。 作为少精症患者，平时生活中要加强调理，对于一些病情较严重患者，一定要及时到医院接受正规治疗。2022年10月03日466
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2022年09月21日734
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高明副主任医师 医生集团-陕西 男科 诶，这个人他问了一个事情啊，叫做高主任你好，少弱精子症该怎么用药呢？这个少弱精子症啊，在这个人群中是很常见的，现在我们给大家分享一个数据，首先呢，2020年的统计，国家统计学的数据表明，这个出生人口啊，持续走低，在2000年的时候呢，有1900万人出生，在两千二零年的时候呢，就是在去呃，前年一个出生人口，大家猜一猜多少1200万，也就是说平白无故每年啊，就是总共在20年中少了五五百万。 啊，少了500万，而这种少的一个情况还会持续的走低，所以说我们男人，男性朋友啊，如果精子质量又不好，一定要重视起来，首先从自身改变，第一呢，改善生活质量，同时呢，要注意休息，同时呢，要吃一些药物，比如说一些中成药啊，我们说有很多的好的药物，非常好的改善你的精子质量，我们有一个药叫生津胶囊，还有一种药叫做左卡尼丁，还有一种药叫精活素，精活素大家听一听啊，精子活动的。 药对吧，精火速哎是蛮好的，我希望你就用这些方法，如果你买不着的话，我可以通过一些平台来给你推荐，好就是这样，今天我就给你回复到这个里，然后我们继续，因为我们今天的主要。2022年01月15日329
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 男人最幸福的是什么？三十而立，事业有成，完美的社交，完整的家庭——这几乎是所有男人的梦想。事业有成、社交完美的男人不少，但是家庭“完整”的就不见得有那么多了。结婚四五年，还没有孩子，过了三十，男人就会特别向往做父亲的感觉。据世界卫生组织（WorldHealth Organization，WHO）报告，约15% 的育龄夫妇患有不育症，而发展中国家的某些地区甚至高达30%。过去20年里，欧美发达国家男性的精子浓度以平均每年2.6%的速度下降。一项印度的研究统计了17 979例人群的精液检查结果，显示少精子症的发生率为22%；另一项在瑞士进行的一项全国性横断面调查表明，17% 的男性精子浓度低于15×106/mL。少精子症是指射出体外的精液中虽然有精子，但精子总数（或精子浓度）低于正常生育力男性精液检查参考值下限。根据《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）》的参考值，禁欲2~7 d，至少2 次精液常规分析提示精液中虽然有精子，但1次射精的精子总数<39×106（或精子浓度<15×106/mL），而精液体积、精子活力、精子正常形态率等正常即可诊断为少精子症。如合并精子前向运动（progressive motility，PR）精子百分率或正常形态精子百分率低于参考值下限，诊断为少弱精子症或少畸精子症。大家都知道，精子的数量会直接影响到“造人”。离开男性身体后的精子，在精液液化前，活动是受到限制的，但一旦精液液化，精子就会表现出“好动”的本性，具备良好的运动能力。但是如果由于某些因素影响其运动，特别是最活跃的前方精子，这些精子无法在最佳时间游走到卵子的位置，那么女性就不太可能怀孕，最后造成不孕不育。少精子症并不表示你就没有生孩子的可能，准确的说他只是表示，与正常人相比你生孩子的几率可能会下降。弱精子症患者的不育风险较精液参数正常者增加2~3倍。少弱精子症患者的不育风险较精液参数正常者增加5~7倍，少弱畸精子症最高，约增加16倍。一．少精子症的病因少精子症病因复杂，可由单个因素或同时多个因素引起，部分病因不明，临床常见病因如下：1.内分泌疾病睾丸要产生精子，需要大脑这个指挥官下达“指令”-分泌促性腺激素。如果这些激素分泌不足，睾丸就缺乏产生精子的“动力”。这一类病因的病人在临床上有遇到，但不多见。 （1）下丘脑疾病①促性腺激素缺乏：卡尔曼综合征（Kallmann’s syndrome）；卡尔曼氏综合症为低促性腺激素型性腺机能低下的一种综合征，本病于1944年由Kallmann报告。病变部位在下丘脑，由于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRh）分泌障碍，导致促性腺激素分泌减少而继发性腺机能减退。②选择性黄体生成素（luteinizing hormone，LH）缺乏症；该病又称生殖性无睾症，罕见，临床表现为不同程度的雄性化和男乳女化的类无睾体征，患者睾丸大小正常或略大，精液量少，偶见少许精子。镜下可见成熟的生精上皮，但间质细胞（Leydig cell）少见。③选择性卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）缺乏症；该病极为罕见，垂体FSH分泌不足，而LH正常，患者临床表现为有正常的男子性征和睾丸体积，无精子症或极度少弱精精子症。④先天性低促性腺激素综合征：继发于数种综合症的性腺功能低下，如Prader-Willi综合症和Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合症。（2）垂体疾病①垂体功能减退：由于肿瘤、感染、梗死、手术、放射、浸润和肉芽肿性病变等影响垂体功能所致。实验室检查提示：血睾酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低，全垂体功能障碍者，血清皮质类固醇将下降，血FSH和生长素水平下降。分泌FSH和LH不足时可引起严重少精子症甚至无精子症。②高泌乳素血症：原发性高催乳素血症常见于垂体腺瘤。催乳素过高会引起FSH、LH和睾酮降低，导致性欲丧失、ED、溢乳、男子乳腺增生和生精障碍，有时还伴有其他激素代谢紊乱。③内源性或外源性性激素异常：各种原因引起的体内雄激素或雌激素过高，均可通过负反馈抑制下丘脑-垂体-睾丸轴或影响甾体激素的合成代谢，抑制垂体分泌LH和FSH，影响精子发生。④甲状腺功能亢进或减退：甲状腺功能的平衡通过垂体和睾丸两个层面来影响生精，甲亢或甲减可改变下丘脑激素的分泌和雌/雄激素比值，甲状腺功能异常约占男性不育原因的0.5%。甲状腺功能低下时，睾酮合成减少，精子生成受到抑制，并发生生理功能紊乱。甲状腺功能亢进时常伴有男性乳房发育、性欲减退、阳痿等。⑤肾上腺功能异常：肾上腺过量分泌的激素抑制了对精子生成有促进作用的性激素的分泌，造成包括雄激素在内的性激素降低。如先天性肾上腺皮质增生等，可能会导致下丘脑-垂体-睾丸轴的紊乱，从而导致精子发生异常，出现少精子症等。2.生殖系统疾病 （1）生殖系统感染性疾病：主要是附属性腺感染，前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎以及各种生殖道病毒感染等，可影响男性的生育能力。生殖系统的特异性和非特异性感染均可影响精子发生和精子输出，从而引起少精子症。（2）精索静脉曲张：引起精液参数异常的具体机制并不十分明确，可能是睾丸局部温度增高、缺氧、活性氧损伤、微循环障碍、一氧化氮机制等多种因素共同影响的结果。精索静脉曲张是其中最常见的一种，在原发性不育患者中发病率为35%，继发性不育患者中发病率为75%。这个疾病治疗方案非常成熟，效果也不错，主要通过手术治疗。现在我们开展的精索静脉显微结扎术和介入治疗，与国际最先进接轨，创伤小，恢复快。部分患者害怕手术，其实大可不必。（3）隐睾：由于睾丸所处高温环境，影响精子发生导致少精子症。睾丸不在阴囊内，而位于腹股沟或腹腔。由于睾丸喜欢“凉快”的环境，而体内温度高于阴囊，所以睾丸产生精子就出现了障碍。这类因素，没说的，尽快手术。（4）梗阻性因素：各种原因如创伤、先天发育异常或医源性因素导致的单侧生殖道梗阻或生殖道不全梗阻（如射精管不全梗阻），因精子排出障碍导致少精子症。3.遗传因素 不育男子中约6%存在遗传物质异常，随着精子计数的降低该比例逐渐增高，精子计数正常者中为1%，少弱精子症4%~5%，无精子中该比例最高达到10%~15%。（1）染色体异常：包括数目异常和结构异常，部分可影响精子发生，表现为少精子症。（2）Y染色体微缺失：约15%无精子症或重度少精子症患者存在Y染色体微缺失，用PCR分析可以检测到。Y染色体长臂上存在控制精子发生的AZF区域，AZFc区缺失是严重少精子症的常见原因。（3）基因突变：某些基因突变可能会造成精子发生功能障碍，导致少精子症，如KLHL10、TAF4B、SPINK2等。4.放化疗后及生殖毒性药物：医学在飞速发展，各种药物层出不穷，这也是一把双刃剑，一方面，药物的临床应用为我们提供了有效的武器，另一方面，药物的副作用又对我们有伤害作用。放疗、化疗及生殖毒性药物可以干扰精原干细胞的增殖和分化，从而阻碍精子发生，造成少精子症。生精功能受损害的程度取决于放射剂量、药物类型及总剂量。5.免疫因素：正常情况下，机体不会对精子产生免疫反应，因为机体有多重局部免疫防御机制，避免了精子抗原刺激免疫系统，导致引起针对精子的免疫应答。当睾丸多重局部免疫防御机制受到破坏或失去平衡时，减数分裂后期的生精细胞及精子细胞会受到自身免疫系统攻击，引起生精细胞脱落，导致精子发生异常。6.环境因素 （1）物理因素：高温可能会诱导生精细胞凋亡，造成精子生成减少。射线、微波、噪声、重金属等可能会影响雄性睾丸的生精功能，对精子浓度和活力有负面影响。（2）化学因素：部分流行病学调查结果提示，长期暴露在溴氯丙烷、有机磷、甲丙氨酯等化学制剂的人群中少精子症和无精子症的发生率显著升高。7.生活习惯、营养因素等其他因素：吸烟、酗酒可以干扰下丘脑-垂体-睾丸轴功能，从而导致少精子症。肥胖患者因体内雌激素水平升高、雌/雄激素比例失衡，抑制内源性睾酮产生，进而影响精子生成。其他不良生活习惯如紧身裤、桑拿浴、久坐等可使阴囊温度升高，导致精子发生减少。二．少精子症的检查及诊断1.询问病史与体格检查 （1）询问病史：包括不育年限、既往生育史以及性生活情况，泌尿生殖系统的创伤史、感染史和手术史，内分泌系统疾病史以及肿瘤病史等，以及是否存在影响男性生育力的用药史、毒物暴露史和不良生活习惯等。（2）体格检查：全身检查应注意身高、体质量、第二性征、体毛分布及男性乳房发育等。生殖系统专科检查应检查阴茎是否正常，睾丸的位置、大小、质地，附睾、输精管有无缺如、结节和触痛，精索静脉曲张及其严重程度等。2.精液分析：规范的精液分析对于少精子症的诊断至关重要。样本采集时间应排精后2~7 d，复查时每次禁欲的时间尽量恒定。待精液完全液化后，充分混匀标本进行精子浓度计数。可使用计算机辅助精子分析仪进行分析，至少检测200个精子。对于严重少精子症，尤其是当精子浓度<2×106/mL时，推荐使用手工方法操作进行准确测量。3.少精子症诊断及分级：如果第一次精液分析提示精液中虽有精子，但一次射精的精子总数<39×106（或精子浓度<15×106/mL），需要1周后复查1次精液常规，如复查仍提示同样结果，则诊断为少精子症，如复查结果在正常范围，不建议诊断为少精子症。一般认为精液中虽有精子，但精子浓度<5×106/mL为严重少精子症，严重少精子症根据精子浓度进一步分为隐匿精子症：新鲜精液制备的玻片中没有精子，但在离心沉淀团中可观察到精子；极度少精子症：0<精子浓度<1×106/mL；重度少精子症：1×106/mL≤精子浓度<5×106/mL。中度少精子症：5×106/mL ≤精子浓度<10×106/mL。轻度少精子症：10×106/mL≤精子浓度<15×106/mL。4.生殖内分泌激素检查：一般适用于0<精子浓度<10×106/mL或伴发性功能障碍/可疑内分泌疾病的少精子症患者。通常检测的生殖内分泌激素包括FSH、LH、总睾酮、游离睾酮、雌二醇、泌乳素，建议早晨空腹抽血，采用生物化学发光法检测。5.影像学检查：影像学检查作为一种无创的检查手段，对于少精子症病因的评估具有重要意义，包括超声检查以及磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）检查等。（1）超声检查：阴囊彩超多普勒检查（精索静脉曲张。睾丸肿瘤，隐睾、睾丸微钙化、前列腺病变）。阴囊超声检查可以评估睾丸体积和血流、附睾梗阻情况以及精索静脉内径等，尤其适用于精索静脉返流的评估。疑似精道远端不完全梗阻推荐行经直肠超声检查（transrectal ultrasonography， TRUS），评估有无精囊扩张、射精管囊肿以及射精管扩张等异常征象。（2）MRI检查：一般不推荐用于少精子症评估，除非对于高度怀疑有精道远端不全梗阻导致的重度少精子症，可进行MRI检查明确梗阻因素。（3）X线检查：为确定输精管道的梗阻部位，可采用输精管、附睾造影，输精管、精囊造影或尿道造影等。6.遗传学检查：不育(孕)约占育龄夫妇的15％，其中男性因素约占50％，且许多患者的病因尚不清楚，其中，约有30%的患者由遗传学因素导致。目前认为遗传学因素是严重少精子症的重要病因之一。故对精子浓度<5×106/mL的严重少精子症需进行染色体核型分析和Y染色体微缺失检测。部分常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）患者由于合并生殖道囊肿，常伴有少弱精子症，对于该类患者建议进行ADPKD相关致病基因检测。此外，对于来自近亲家系的特发性少精子症患者，可考虑行全外显子测序或男性不育致病基因芯片等方法检测精子发生相关基因以明确遗传学病因。7.免疫学检查：抗精子抗体（anti-sperm antibodies，ASAs）在少精子症中并不常见，但对疑似有免疫学病因的患者可考虑进行ASAs检测，《世界卫生组织人类精液检验与处理实验室手册（第5版）》推荐混合抗球蛋白反应试验和免疫珠试验对精子表面结合的ASAs进行检测。8.精浆生化检测：对于疑似附属性腺分泌功能障碍或者射精管不完全梗阻的弱精子症患者，可行精浆生化检测。精浆生化主要包括中性α-糖苷酶和果糖、肉毒碱、酸性磷酸酶、乳酸脱氢酶。精子如鱼,精浆像水,水质的好坏会严重影响精子的质量。所以，对于不能生育和男性生殖功能有影响的男性检查不仅仅关注精子，还有精浆生化。精浆生化有助于对附睾、前列腺、精囊腺功能的了解。中性α-糖苷酶和果糖分别反映附睾和精囊的分泌功能及其通畅情况，适用于怀疑有输精管道梗阻的无精子症或重度少精子症患者；精浆酸性磷酸酶是前列腺功能的标志物，对精液液化不良的患者该项检查有重要意义；精浆乳酸脱氢酶检查是精子运动获能的关键酶，该酶检测可辅助判断精子质量以及预测精子受精能力。9.睾丸抑制素—B测定：抑制素Ｂ（INHB）在男性体内主要由睾丸支持细胞（Ｓertoli细胞）分泌，是由α和β两个亚基构成的一种糖蛋白激素，是睾丸曲细精管的直接产物，是性激素的重要组成成员之一。因可抑制FSH分泌而得名。抑制素Ｂ具有生物活性，INHB分泌的调节具有个体发生与发育阶段的差异。睾丸抑制素—B是判断睾丸生精功能最常用的指标。10.生殖道感染：主要是附属性腺感染，前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎以及各种生殖道病毒感染等，可影响男性的生育能力。常见病原体有大肠埃希菌、沙眼衣原体、解脲支原体等。白细胞是精液中活性氧的主要来源，活性氧达到病理水平时，对精子产生氧化应激反应，影响精子。感染会损害附属性腺分泌功能，进而影响精子，造成不育。生殖道感染应注意夫妻同治，炎症急性期避免性生活，一般抗生素需用1~2周以上。特发性少精子症一般药物治疗3个月以上，方能判断疗效。三．少精子症的治疗治疗的前提是首先排除遗传学的异常，如果存在染色体或Y染色体微缺失异常的患者，在进行遗传学评估及遗传咨询后，建议直接行试管婴儿助孕治疗，药物治疗、手术治疗都不可能解决遗传学上的问题！1.一般治疗：减肥、戒烟、戒酒、体育锻炼能够改善异常的精子参数、激素水平以及肥胖相关的继发性性腺功能减退症（secondary hypogonadism，SH），有利于不育症和实施辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗的结局。避免长期环境暴露因素和停用影响生精功能的药物。2.药物治疗 （1）激素治疗①继发性性腺功能减退症：如果是生殖内分泌因素所导致的少精子症，根据内分泌的结果分为 2 类：第一类：正常或低促性腺激素性少精子症；此类患者的治疗方案比较容易，一般需要 3 个月的药物治疗，目的是调节“下丘脑-垂体-睾丸轴”的功能促进生精，使得精液指标能够达到正常水平后，可尝试自然受孕。治疗期间需要每月检测内分泌以及精液指标的变化，调整用药方案。首先单独使用人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）250 IU、每周2次启动，为了达到正常血清睾酮水平，可以高达2000 IU、每周2次；如果刺激精子发生失败，可以联用FSH（75~150 IU，每周3次）。SH患者较大的基线睾丸体积与睾丸体积增加值是评价促性腺激素（gonadotrophin， Gn）治疗反应、诱导精子发生的最好预后指标。第二类：高促性腺激素性少精子症。促性腺激素的升高提示生精功能的受损。产生精子的细胞属于干细胞，一旦减少就不可再生，因此此类患者不推荐药物治疗，尽快根据精液特征选择合适的助孕方式生育。②同化类固醇激素滥用：首先停用该类药物，一般6~12个月可以改善精子数量和质量；如果没有改善，尝试使用hCG，或者联合FSH和氯米芬的其中一种药物刺激精子发生。 ③生长激素治疗： 生长激素在生精方面的机制：生长激素与促性腺协同作用促进睾酮合成与精子生成：在睾丸间质细胞GH协同LH受体介导的信号通路调控睾酮合成，在精子生成的支持细胞，GH与FSH协同作用，促进精子生成；胰岛素样生长因子抑制芳香化酶活性，提升局部睾酮活性：胰岛素样生长因子是生长激素下游产物，GH促进IGF－１（胰岛素样生长因子）的生产，IGF－１抑制芳香化酶的活性，抑制间质细胞的睾酮转化为雌二醇，从而维持睾酮局部高浓度，促进精子的生成和分化；生长激素提升雄激素受体表达，促进阴茎，睾丸发育：一项动物试验中，研究者将亮丙瑞林诱导的性腺功能减退大鼠分为四组：无处理组、GH治疗组、T治疗组及联合治疗组，并与正常大鼠对照，治疗时长：１４周；研究GH、T治疗对小阴茎的改善作用及雄激素受体表达的影响；研究发现GH显著增加睾丸体积、削弱睾酮对睾丸体积的缩减作用；生长激素减少ROS产生，减少线粒体DNA损伤：氧化应激会影响线粒体膜上呼吸链和产生腺苷三磷酶系的正常功能，而线粒体损伤影响精子质量，是造成男性不孕的一大因素，而生长激素可减少氧化应激对男性精子的影响；抗氧化应激－GH促进ROS的代谢清除：过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化酶在骨骼肌细胞自由基（ROS）的代谢清除过程中具有重要的作用，衰老过程伴随ROS积聚和抗氧化酶表达减少，过剩的ROS攻击细胞，使细胞功能受损和突变，加速衰老。GH治疗可恢复抗氧化酶系统，从而减少氧化损伤，同时GH修复DNA、蛋白质的氧化损伤。 有一项观察研究：按WHO标准诊断为特发性弱精子症４０例，随机分为应用组和对照组，应用组应用重组人生长激素每次４IU隔日晚上皮下注射，对照组不加用重组人生长激素，疗程３个月；治疗前后按WHO标准进行精液分析，同时监测性激素、甲状腺功能、肝肾功能、血脂、血糖等指标。结果显示；精子存活率应用组提高提高了（２８.６０±３２.８９）％，对照组提高了（８.４２±２５.８７）％，差异有显著性(P＜０．０１）；（ａ＋ｂ）级精子，应用组提高了（１８.５６±２１.１９）％，对照组提高了（８.１２±２４.３４）％，差异有显著性（P<０．０５）；精子密度、精子总量的改善应用组较对照组差异性（P<０．０５）。结论表明重组人生长激素对特发性弱精子症有辅助治疗效果、安全性高、能提高精子密度和精子总数。重组人生长激素通过刺激，可释放类似于胰岛素样生长因子IGF-１，以作为精子生长过程中的旁分泌、自分泌生长因子，增强生理作用。 目前生长激素已经临床应用超三十多年，药品安全是有一定保证，目前市场已出现长效生长激素，一周一次用药，大大方便了部分经常出差以及忙碌的上班族人群，生育及男性性功能常规推荐１.５ｍｇ每周；另外目前市场还有短效生长激素，每天都需要进行注射用药，但可以配备智能电子笔，常规推荐用药剂量２IU每天。（2）其他药物治疗：药物治疗仍然是治疗不育症的常用手段，最好在启动治疗前找到准确病因并针对病因用药，适用于少精子症、弱精子症、畸形精子症或者同时并存前述几种异常类型的患者。如果准备进行经验性药物治疗，则药物使用时间不应少于3~6个月，覆盖1~2个精子发生周期。①抗氧化剂治疗：造成人体氧自由基（ROS）过高的原因较多集中于生殖系统疾病、精索静脉曲张，激素、吸烟、酗酒及环境毒素等因素的影响。抗氧化剂能够改善精液参数、降低精子DNA碎片率，对于实施ART周期、生育力低下夫妇的活产率和妊娠率均具有正性影响。少精子症是抗氧化剂治疗的适应证之一，常用药物包括维生素E （100 mg bid/tid，口服）、维生素C （200~300 mg bid/tid，口服）、（乙酰）左旋肉碱（1 g bid/tid，口服）、辅酶Q10 （30~100 mg qd，口服）以及叶酸、锌、硒微量元素等。维生素E也称为生育酚。自然界中广泛存在于动植物油脂、蛋黄、牛奶、水果等食物中。其在人体内无法合成，需从食物中摄取。天然的维生素E对于人类的生殖能力有提高作用。被认为是生殖系统最基本的抗氧化物质，是一个生育过程中必须的营养物质。维生素E是一种脂溶性维生素，是一种重要的抗氧化剂。它具有延缓衰老、保护机体细胞免受氧自由基的伤害，改善脂质代谢，预防冠心病、动脉粥样硬化，预防恶性肿瘤等作用。在生育方面，它可以使女性雌激素浓度增高，提高生育能力，预防流产发生。临床上，常用维生素E治疗先兆流产和习惯性流产。维生素E不仅对女性生殖方面有改善，对男性生殖也同样有帮助。精子对于氧化应激反应敏感，抗氧化能力低。过多的活性氧损伤精子细胞，影响精液质量，破坏精子DNA的完整性，造成男性不育。维生素E对抗精子上的活性氧，起到保护精子结构和功能的作用。临床多项研究发现使用维生素E或联合使用维生素E能够提高精子活动力，增加精子浓度，从而增加女方受孕几率。临床上，用维生素E结合微量元素硒使用，可以减少畸形精子的比例。辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病，国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。过量的活性氧族损害精子功能而对男性生育不利。氧化应激与多种男性不育症的发生有关，如特发性不育症、精索静脉曲张、脊髓损伤、前列腺炎、白细胞精子症等。氧化应激引起男性不育症的机制是影响精液质量及功能，造成精子DNA损伤。近年研究认为，不明原因的男性不育症患者精液中存在高水平的活性氧和较低的抗氧化水平。Safarinejad将212例特发性少弱精子症不育患者分为辅酶Q10治疗组和安慰剂治疗组，结果发现辅酶Q10治疗组不育患者精子浓度、活力以及正常形态精子百分率有显著改变。辅酶Q10运用于不育症治疗就是抗氧化治疗，改善过量的活性氧对精子的损伤，从而提高精子质量！维生素C:缺乏导致曲细精管与间质细胞变性；防止精液凝固、保持精子正常活力具有重要作用；抗氧化作用明显。对有生殖道感染又合并精液不液化者尤为适合，推荐剂量1000-1200毫克/每天。②选择性雌二醇受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）：推荐SERMs作为少精子症的一种经验性治疗方式，部分患者可以增加精子总数和精子浓度。常用药物包括氯米芬（25~50 mg/d，口服）和他莫昔芬（10~30 mg/d，口服）。克罗米芬（Clomiphene）是合成的非甾体类雌激素，表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d，口服。剂量过大易抑制精子生成。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。与雌激素竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体。它可阻断正常低水平雌激素对下丘脑和垂体的抑制作用，增加GnRH、LH和FSH的释放，最终使睾酮合成和精子生成功能增强。克罗米酚治疗主要针对特发性少精子症，对精子活动力低下者效果欠佳。剂量是连续服用（12.5mg-50mg/d）或每月停5天。在治疗中，每4周复查一次血促性腺激素和睾酮水平，以调整药物剂量，控制睾酮在正常水平内。睾酮水平高于正常，会影响精液质量。如果精液质量在6个月的治疗观察期内无改善，则应终止治疗。他莫西芬（Tamoxifen三苯氧胺）的雌激素效应较克罗米芬弱，剂量范围10-30mg/d。用药方法：每次口服10mg，每日2次。连续服药2～24个月，服药期间，一般用药后，精子的密度和射精量都较基础水平提高20％～30％，可持续至用药后6～9个月。注意三苯氧胺和来曲唑不能同时服用！一定要遵医嘱哦！他莫昔芬是一种抗雌激素类药物。在男性，这一抗雌激素活性的生物效应在下丘脑水平表现特别明显，可大大削弱促性腺激素释放激素分泌的负反馈抑制作用，同时可能也占据了睾丸间质细胞的雌激素受体。如果此时下丘脑功能是正常的，则下丘脑-垂体-睾丸轴就会活跃起来，从而增强睾丸的功能，使精子产生增多以达到治疗男性不育的目的。他莫昔芬一般无任何副作用，只有少数患者出现性欲和情欲高潮增加现象，还有少数患者出现睾丸增大。有人对生下的子女进行长期随访，未发现先天异常。他莫昔芬的适应证（1）至少1年以上没有生育力的男性；（2）至少3次以上精液检查异常者；（3）精液质量异常，但原因不明者；（4）患有生殖道炎症或精索静脉曲张，精液在1年以上无明显改善者；（5）患者配偶妇科检查无异常者；（6）促性腺功能及外周血睾酮水平正常者。③芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）：甾体类（睾内酯）或非甾体类（阿那曲唑、来曲唑）AIs能够增加内源性睾酮的水平、改善精子发生，显著改善睾丸功能障碍以及血清睾酮水平或睾酮/雌二醇比值降低的不育症男性的激素和精液参数。适应证：理论上讲，芳香化酶抑制剂治疗适用于体内芳香化酶活性过高者，但在临床上治疗男性不育选择药物主要依据精液质量分析、内分泌实验诊断和体格检查结果，一般选择的适应证包括：特发性男性不育症和非梗阻性无精子症患者；Ｅ２水平增高（＞30pg/ml）、Ｔ水平低下<300ng/dl）、低Ｔ／Ｅ２比值者；T/E2小于10选择AIs（T：ng/dl,E2:pg/ml）；Pavlovich等提出AIs治疗T /E 2比值低于10(即T值低、E2值高，低雄高雌)的不育患者，更能显示出AIs改善精子生成的效果。体重指数（ＢＭＩ）异常的肥胖且不育男性。芳香化酶主要在脂肪组织中表达，因此肥胖患者体内芳香化酶表达明显过多。它能把睾酮转变成雌二醇，导致底物(睾酮)减少和雌二醇水平增加。 过高浓度的雌二醇，负反馈抑制下丘脑GnRH分泌 和垂体FSH和LH的分泌，导致睾丸产生的雄激素减少。肥胖患者应用药物后，雌二醇水平降低，雌二醇对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少，促进垂体分泌更多FSH和LH，进而促进睾丸产生更多的雄激素和精子。Roth曾对一例严重肥胖相关性腺功能减退症、不育症患者(BMI 54.5kg/m2，LH<1IU/L，FT 2.9pg/mL，精子密度<1×106 /mL)应用阿那曲唑，治疗后患者血性激素水平及精子密度均恢复正常，治疗6个月时其妻子妊娠。药物剂量和疗程：来曲唑的推荐药物剂量为２.５mg／d，连续服用，但可以根据患者的病情及合并用药情况进行适当地增减。根据精子生成周期，多数学者将疗程确定为２～３个月，如果获得了预期的治疗效果，则可以继续治疗；反之则建议根据精液质量复查结果来调整治疗药物或重新选择治疗方案。如果合理治疗＞６个月仍然无效，则需选择进一步的治疗措施，ＥＭＴ一般不应该超过６个月。如果阿那曲唑用药后睾酮未增加至250ng/dl，改为阿那曲唑和hcg联合应用。其他相关问题：药物治疗目前尚属于经验性治疗，疗效难以确定，不同的研究结果彼此间差异较大。为了证实芳香化酶抑制剂的疗效，需要开展进一步的随机对照试验。由于男性不育具有多病因、多因素的特点，而精子发生、成熟和获能具有多个环节，单一用药往往难以达到理想效果，循证医学的初步经验亦提示单独使用药物的治疗效果不佳而合理选择药物组合的综合治疗，多选择３～４种药物联合应用，芳香化酶抑制剂可以作为这种联合治疗的选择之一。（3）高泌乳素血症：不受病因影响（包括垂体腺瘤）的治疗方法包括多巴胺激动剂治疗（溴隐亭、卡麦角林、喹高利特）或者停用致病药物。常用药物为溴隐亭，2.5~7.5 mg/次，2~4次/d。3.外科干预（1）精索静脉曲张①手术适应证：目前对临床型精索静脉曲张合并少精子症，除外其他原因的患者，建议手术治疗，有助于达到自然受孕或者降低术后实施辅助生殖等级的目的。②手术方式：包括开放手术、显微镜手术、腹腔镜手术和精索静脉介入栓塞术。其中显微外科精索静脉结扎术和精索静脉曲张的介入治疗是两个最有效的方法，且术后并发症更少。精索静脉曲张的介入治疗优点：介入手术只需要局部麻醉下即可完成，介入手术较其他有创性治疗更具微创性，只需针眼大小的创口，无术后瘢痕，术后半小时即可下床活动，利于术后快速康复，一般术后1~2天即可出院。介入手术经静脉腔内途径，不存在外科手术误伤输精管等重要器官风险，手术风险性较小。可避免阴囊水肿和血肿等并发症。介入手术重复性良好，可行血管造影评估精索静脉侧枝循环情况，必要时可再次栓堵闭塞曲张侧枝静脉。另适用于外科手术后复发患者，可减少手术创伤。可了解每例患者曲张静脉的个体差异情况，如范围、程度、交通支情况等，可在影像设备精确定位下栓塞精索静脉的主干及侧枝，疗效可靠。留有治疗前后影像资料，患者对疾病诊治有更为直观的认识和体会。③疗效评估：精索静脉曲张的修复对于男性少精子症的疗效仍具有较大争议。多项荟萃分析报道精索静脉结扎术可以改善少精子症患者后续ART的治疗效果，对于临床型精索静脉曲张的男性进行精索静脉结扎术可以显著改善精液参数，包括精子浓度、精子总数等。（2）其他：例如输精管道不完全性梗阻导致的少精子症，如果女方卵巢储备功能良好，可以根据具体情况考虑实施显微镜下输精管吻合术、输精管附睾吻合术或者精道内镜手术等，根据术后精液质量和精子浓度恢复状况尝试自然妊娠或者实施ART助孕。4. ART治疗：少精子症患者经上述治疗方法无效时，推荐采用ART助孕。具体选择ART方式时需要综合考虑患者少精子症的程度、有无合并精子其他异常，如弱精子症、畸形精子症等，同时还需要综合考虑女方因素，推荐最合适的ART方案。对于非严重少精子症患者可结合女方情况选择宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）或者体外受精（in vitro fertilization，IVF），而对于严重少精子症患者建议行卵胞质内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）。宫腔内人工授精男方条件：能在体外收集到有一定数目精子的精液。一般认为，一次射出的精液量≥0.5ml，精液密度≥5* 106/ml ,前向运动≥20%，精液的常规检查指标越趋正常，人工授精成功率越高。对于严重少精子症以及隐匿精子症患者考虑到ICSI时新鲜精液中的精子数量可能不够，建议可以进行生育力保存。需要根据精子质量选择合适的冻存方案。2021年08月21日3843
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李晓明主治医师 中山三院 生殖医学中心 在求好孕的路上，许多不孕不育患者有着这样那样的问题，今天一起来解答一些患者的提问，看看这些问题的答案是不是你也想知道~ 1、前向运动精子4%，有可能吃药调回来吗，真的只能做试管婴儿吗？ 正常的情况下，前向运动精子要求达到32%；而前几年WHO第四版的要求是达到50%。 如果男性精子的活动度只有4%的话，是很低的。要说能不能吃药调回来，一般来说，吃药是可以提高精子的活动度，但究竟能提高多少，只能看吃药以后的检查结果。 如果吃药后的检查结果还是低于10%，那么，就不仅仅要做试管，而且可能还得做第二代试管（卵泡浆内单精子显微注射，ICSI）。 2、糖尿病会导致男性不育么？ 糖尿病会导致精子浓度降低，活力减弱，畸形率增加而造成不育。因此，男性的高血糖状态对生殖功能的影响不容忽视。严格控制好血糖，才有可能恢复正常的性功能及生育能力。 3、精子畸形影响生育，有什么方法可以改善精子形态？ 可以通过多吃水果和蔬菜来补充维生素C，比如橘子、柚子，哈密瓜，芒果，花椰菜，甘薯等等。 摄取足够的维生素E也有助于改善精子形态。一些维生素E的食物来源包括葵花籽、杏仁、花生酱、南瓜、芦笋、红甜椒等等。 此外，还需做到避免久坐、适当运动、减肥、戒烟戒酒等，做到以上这几点，精子形态会得到改善，怀孕的几率也会大大提高哦~ 但是，对于精子畸形严重的患者，还需在医生指导下用药治疗，效果会比较好，如果男性严重精子畸形、或者女方高龄，可以考虑试管婴儿助孕~2020年08月03日5399
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高涛主任医师 杭州市中医院 中医妇科 大家好。 我是杭州市中医院高涛医生今天主要跟大家聊一下为什么医生在治疗男性不育少精症啊，为什么会开治疗女性乳腺癌的药物啊，有的人很困惑。 啊，医生，一般来讲开药的时候会给病人解释，当然有时候忙的时候王乐解释，呃，也有可能啊，给大家科普一下，因为特发性的少精纸质。 我们有可能开药的时候会开一个较他莫昔芬的药物，它说明书上写的是治疗女性乳腺癌啊，当然这个药物啊，我们叫超说明书使用，实际上它是相当于女性一个促排卵一样就这么一个意思，男性用来。 促进。 啊，睾丸的生精功能啊，你看女性出汗了，可以出很多很多男子来男性呃，用药啊，对于精子的生成是有帮助，而且男性用药周期比较长一些。 呃，因为一个生精周期啊，要70到80天左右，所以我们一个治疗周期啊，基本上就是三个月啊，因为少精症治疗周期，相对而言比较久一些，因为特别是一些重度少精症啊，我们这甚至是无精症啊，我们是治疗是一个无中生有的一个过程啊，就是说治疗周期比较长，难度比较大。 用他莫昔芬或者现在也有人用好一点的药啊药来曲唑啊，也是一个女性促排卵药啊。 也是每天吃啊，连续吃个两到三个月。 同时，配合上我们的中药2020年05月16日941
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