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严匡华主任医师 医生集团-河南 线上诊疗科 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)也称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。于1979年首先由Risdall等报告,其特征是发热、肝脾肿大以及全血细胞减少。分类 HPS分为两大类,一类为原发性或家族性,另一类为继发性。 原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传病,多于6月-1岁突然高热、黄疸、出血、肝脾肿大,少数有惊厥。其中约50%有阳性家族史,其发病和病情加剧常与感染有关。 继发性HPS可由感染及肿瘤所致,分为感染相关性HPS(infection-associated hemophagocytic syndrome,IAHS)和肿瘤相关性HPS(MAHS)。IAHS多与病毒感染有关,由病毒引起者称病毒相关性HPS(virus-associated hemophagocytic syndrome,VAHS),如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、流感病毒以及人类细小病毒B19等。目前认识到本病也可由肠道革兰氏阴性杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌、布氏杆菌、真菌及杜氏利什曼原虫等所致,被称为细菌相关性HPS(BAHS)。MAHS继发于患血液系统或非血液系统恶性疾病的病人,由于恶性疾病本身及化疗、放疗所致免疫抑制状态引起对感染易感增高所致,如与淋巴瘤相关的HPS,被称为淋巴瘤相关性HPS(LAHS)。另外系统性红斑狼疮及先天免疫缺陷患儿也可并发此病。家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic syndrome,FHS) 一般早期发病,70%发生于1岁以内,多数在婴幼儿期发病,但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其发病年龄相似。 临床表现 症状多样,早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。 1、发热持续,亦可自行退热; 2、肝脾肿大明显,且呈进行性; 3、皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热; 4、约有一半病人有淋巴结肿大,有的有巨大淋巴结。 5、中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。 6、肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,但难与感染鉴别。 实验室检查 1、血象:多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。 2、骨髓象:骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。 3、高细胞因子血症:在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-1受体拮抗因子(IL-1RA)、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等。 4、血脂:可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。 5、肝功能:转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。 6、凝血功能:在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。 7、脑脊液:中等量的细胞增多(5-50×106/L),主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。 8、免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 9、影像检查:部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。 诊断标准 1、发热:发热超过1周,热峰>38.5°C; 2、肝脾肿大:肝脾大伴全血细胞减少,累计≥2个细胞系; 3、血细胞减少(外周血二或血三系细胞减少),其中血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L; 4、高甘油三醋血症和/或低纤维蛋白原血症; 5、骨髓、脾或淋巴结可见噬血细胞但无恶性表现。 有些不典型病例不符合上述标准,如主要为脑膜受累及新生儿期发病者,发热则不明显;而血细胞减少,高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现也取决于内脏受累的严重程度,有些病人上述表现可能晚期才出现。起病时,有不少病人可以无脾大,甚至没有噬血细胞现象。治疗 a.化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物。 b.免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果,同样,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可诱导缓解。 c.造血干细胞移植 d.治疗方案:国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2与VP16每周150mg/m2,连用3周,第4周起减量,第9周起VP16每2周用药1次,并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神经症状者,前8周每2周鞘内注射MTX 1次。如果是家族性HPS,争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS,则在8周治疗后根据病情停止治疗。继发性噬血细胞综合征(secondary hemophagocytic syndrome) 1、感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者。其临床表现除有HPS的共同表现外,还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生,并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。 2、肿瘤相关性噬血细胞综合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS)分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome,LAHS)。康复治疗 噬血细胞综合征会有中枢神经系统的症状,有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高。因此,在病情稳定后,康复治疗即可与临床治疗同时进行。此时康复的目的,主要是预防肌肉萎缩、关节挛缩、压疮、呼吸系统和泌尿系统感染、下肢深静脉血栓等,为恢复期功能训练做准备。 早期康复训练: 床上正确体位的摆放,预防继发性的功能障碍。如临床中,大部分患者由于没有接受过正规的康复指导体位摆放,导致患侧下肢外旋,形成“外八字”,而影响日后的步行。 被动活动关节:可防治关节挛缩、延缓肌肉萎缩,还可促进肢体血液循环和增加感觉输入的作用。先健侧后患侧,先近端后远端,动作轻柔缓慢。重点进行肩关节外旋、外展和屈曲,肘关节伸展,腕和手指伸展,髋关节外展和伸展,膝关节伸展,足背屈和外翻。 恢复期康复训练: 此期康复的目标包括运动功能的康复,重点是抑制痉挛、原始反射和异常运动模式,增强肌力,促进协调性运动、粗大及精细运动,提高和恢复日常生活活动能力。 理疗包括TENS、生物反馈、热疗等促进神经、肌肉功能恢复。 运动疗法包括按摩、推拿、肌力训练、平衡训练、神经肌肉促进手法等,进行翻身、坐、跪、站及步行训练。 作业治疗增强手的灵活性、眼手协调、对动作的控制能力及认知功能等。 言语训练:开展吞咽、言语治疗以改善患者的言语发育与恢复。2012年02月05日 14034 1 0
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严匡华主任医师 医生集团-河南 线上诊疗科 来源:健康报 时间:2012年1月18日 噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),常见于儿童,是一组以良性组织细胞增生和活化并伴有活跃的吞噬自身血细胞现象为特征的单核-巨噬细胞系统反应性增生性疾病。其发病原因主要是因感染诱发,临床表现及病因复杂,常表现为多脏器受损,病情进展迅速,病死率高。郑州市儿童医院血液科李彦格等人,通过对2007年3月至2011年3月收治的HPS患儿的分析,探讨了影响疾病预后的危险因素。 50名HPS患儿中男30名,女20名,发病年龄3个月至10岁,随访37名患儿中25名死亡,其中13名于住院1个月内死亡。单因素分析结果显示,与生存组比较,死亡组患儿血清蛋白、胆碱酯酶、NK细胞活性均降低,凝血酶原时间延长。多因素回归分析结果显示,病程>1个月、白蛋白<25g/L、胆碱酯酶<2000U/L、NK细胞活性为0~3%、EBV-IgM抗体阳性与预后显著相关。 国外文献报道,年龄<2岁、中性粒细胞和血小板减少、NK细胞活性降低、SF增高等为HPS死亡的危险因素。李彦格等人的研究结果显示,患儿诊断时的血清白蛋白和胆碱酯酶降低、病程>1个月、EBV-IgM抗体阳性、NK细胞活性降低是影响其预后的危险因素。 一旦确诊为HPS,应该及时给予国际组织细胞病协会制定的HLH-04方案(hemophagocytic lymphohistiocytosis-04 protocol)进行化疗,同时要及时给予抗病毒和对症支持治疗、维持内环境稳定,以免延误治疗时机。(摘自《中华血液学杂志》2011年第12期)2012年01月18日 5984 0 1
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刘尚勤主任医师 武汉大学中南医院 血液内科 一组异质性很强的疾病,特点是巨噬细胞过度被激活,导致败血症样的临床表现,伴有噬血现象,高铁蛋白血症,高细胞因子血症,血细胞减少,最后往往导致多器官功能衰竭。 最常见的表现是急性系统性少年关节炎。成人与儿童相似。 本病于成年人罕见,往往被误诊。表现为SIRS和脓毒症的病理生理过程。临床表现: 高热,血细胞减少(通常为三个细胞系(红细胞,白细胞和血小板)),淋巴结肿大,肝脾肿大。凝血功能障碍,器官系统功能障碍(尤其是皮肤,肝脏,中枢神经系统)。死亡率高,在儿童为20% l实验室的特点:全血细胞减少(尤其是白细胞减少症),ESR低,铁蛋白高,低纤维蛋白原,转氨酶升高。 形态特征:有巨噬细胞吞噬血细胞的证据。 相关的疾病1)免疫缺陷,风湿病,先天性缺陷 诱发因素:感染和药物 病理生理学: 成熟的巨噬细胞,在许多器官吞噬血细胞,尤其是网状内皮系统。原因是NK细胞功能差(穿孔素不表达和功能差),高细胞因子血症和负反馈调节系统失调。 流行病学: 在儿童中,估计发病率为1 / 100万。在成人中的发病率还不清楚, 诊断: 噬血细胞综合征(需要8条中的5条): 发烧(>38.5,超过一周) 脾肿大 两系细胞减少(Hb<90, PLT<100, N<1.0)< p=""> 高甘油三酯血症(>3mmol/L)和/或低纤维蛋白原血症(<1.5g/L) 噬血 NK细胞活性低/无 高铁蛋白血症(>500ug/L)和/或高可溶性CD25血症 诊断的建议: 患者有SIRS表现—铁蛋白> 10,000---检查可溶性CD163和可溶性CD25,形态学有噬血的证据 治疗方法: 免疫抑制剂----大剂量的类固醇,免疫球蛋白,环孢素和其他免疫抑制剂。2011年12月26日 12278 1 1
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曲洪澜主任医师 内蒙古林业总医院 血液肿瘤科 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis),又称噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocytic reticulosis),于1979年首先由Risdall等报告。其特征是发热,肝脾肿大,全血细胞减少。本综合征分为两大类,一类为原发性或家族性,另一类为继发性,后者可由感染及肿瘤所致。原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传病,其发病和病情加剧常与感染有关;继发性HPS分为感染相关性HPS(infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS),此型多与病毒感染有关,由病毒引起者称病毒相关性HPS(virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS);由肿瘤引起者称肿瘤相关性 HPS(malignancy-associatedhemophagnocytic syndrome,MAHS)。 1.家族性噬血细胞综合征(familialhemophagocytic syndrome) 1.1发病年龄一般早期发病,70%发生于1岁以内,甚至可在生前发病,出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病,但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其发病年龄相似。 1.2症状体征,症状多样,早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热;肝脾肿大明显,且呈进行性;皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大,有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,但难与感染鉴别。 1.3实验室检查 血象:多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。 骨髓象:骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低,这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。 高细胞因子血症:在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等。 血脂:可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。 肝功能:转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。 凝血象:在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。 脑脊液:中等量的细胞增多(5-50×106/L),主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。 免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 影像检查:部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。 1.4病理主要的发现是在单核-巨噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润,组织细胞呈吞噬现象,吞噬最多的是红细胞,有时也吞噬血小板和白细胞。受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑。脊髓;此外,还可见于甲状腺、肺、心。肠、肾和胰腺。 1.5诊断 诊断标准为:①发热超过1周,热峰≥38.5℃;②肝脾肿大伴全血细胞减少,累及≥2个细胞系,骨髓增生减少或增生异常及肝功能异常,血乳酸脱氢酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+ 3S,及凝血功能障碍,血纤维蛋白原≤1.5g/L,伴血病铁蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s;④噬血细胞占骨髓有核细胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾。淋巴结及中枢神经系统的组织学改变。有些不典型病例不符合上述标准,如主 要为脑膜受累及新生儿期发病者,发热则不明显;而血细胞减少,高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现也取决于内脏受累的严重程度,有些病人上述表现可能晚期才出现。起病时,有不少病人可以无脾大,甚至没有噬血细胞现象。 1.6鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS,特别是与病毒相关性HPS的鉴别,因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关,在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病,常问不到家族史,更增加了诊断的难度。一般认为,在2岁前发病者多提示为家族性HPS,而8岁后发病者,则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者,则要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病(恶组)相鉴别,二者在骨髓片上很难鉴别,但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS。 1.7治疗 a.化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物,如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用,亦可应用反复的血浆置换,或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素,鞘内注射氨甲煤呤(MTX)及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时,应用上述药物小剂量维持治疗。 b.免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果,同样,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可诱导缓解。 c.造血干细胞移植:尽管上述化疗可使病情缓解,有的可缓解9年,但仍不能根治家族性HPS。Fisher等(1986)首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上,日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的 HPS,应用造血干细胞移植,随后用环胞菌素A加VP16,大大改善了本病的预后。 d.治疗方案:国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2,连用 3周,第4周起减量,第9周起VP16每2周用药1次,并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神经症状者,前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS,争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS,则在8周治疗后根据病情停止治疗。 1.8 预后不经治疗的家族性HPS患者存活期约 2个月,而在应用化疗后则大大改善了预后。有的患者经化疗后存活9年以上,但只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性HPS。 2继发性噬血细胞综合征(secondary hemoPhagocytic syndrome) 2.1感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH),但其它微生物感染,如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外,还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生,并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。 2.l.l预后有人对198例小儿感染相关性 HPS进行了追踪。其中 103例(52%)死于全血细胞减少、器官衰竭或弥漫性血管内凝血(DIC)。3岁以下6例有3例死亡,而3岁以上的病例76例仅有29例死亡。l岁以下患病者,其预后极差,29例只有9例存活。由细菌引起者预后较好,EB病毒所致者预后最差,99例EB病毒所致者,死亡72例,其它病毒所致者,其病死率亦在50%左右。 2.1.2治疗应用免疫抑制剂治疗,多用肾上腺皮质激素及(或)VP16,取得较好的效果。特别是对EB病毒所致者,VP16及环胞菌素A的效果最好,因为 VP16可抑制病毒的核抗原合成,环胞菌素A可减轻高细胞因子血症。至于静脉丙种球蛋白的应用,却有不同意见。有人主张应用,有人则反对应用。治疗本病的目的是抑制其难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性。如能发现病原微生物,则应及时应用有效的抗微生物治疗。如果是在应用免疫抑制剂时发生的HPS,则应停用免疫抑制剂。威胁生命的表现是难于控制的高热、进行性全血细胞减少、DIC及多器官功能衰竭,这些都是应用免疫抑制剂的指征。其治疗方案与家族性HPS相同。 2.2肿瘤相关性噬血细胞综合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS)本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外,纵隔的精原细胞瘤(mediactinal germ cell tumor)也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associated hemophagocytic,syndrome,LAllS),淋巴瘤常为亚临床型,没有淋巴瘤的表现,故往往误诊为感染相关性HPS,特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。 治疗:治疗方案决定于疾病的类型,如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者,则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果HPS发生于化疗后,而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗,同时抗感染,加用肾上腺皮质激素及VP16;对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗,可用前述 HLH94方案。一.诊断标准1.发热超过1周,热峰≥38.5℃;2.肝脾肿大伴全血细胞减少,累及≥2个细胞系,骨髓增生减少或增生异常及肝功能异常,血乳酸脱氢酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+ 3S,及凝血功能障碍,血纤维蛋白原≤1.5g/L,伴血病铁蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s;3.噬血细胞占骨髓有核细胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾。淋巴结及中枢神经系统的组织学改变。二.与恶组鉴别1.病因:多数HPS患者经细菌培养、血清免疫学、组织病理学等检查可找到原发病;MH常为病因不明。2.对治疗的反应:HPS经针对原发病进行治疗往往有效,多数患者随原发病好转而恢复;MH患者病情进展快,预后差,抗生素、抗病毒、激素治疗无效,绝大多数患者在数月内死亡。3.骨髓特点:HPS患者骨髓组织细胞增生以Hem为主,异常组织细胞不见或偶见,多核巨组织细胞不见;MH半数以上患者伴有Hem及单核样或淋巴样组织细胞增生,但常见有幼稚多形态的异常组织细胞,多核巨组织细胞虽亦有较大诊断价值,但检出率较低。MH由于病变分布具有高度局灶性和不规则性,对伴Hem增生疑为HPS的患者,如病因不明,应在病程不同阶段多部位多次骨髓穿刺或行病变组织活检,以提高异常组织细胞检出率4.NAP积分对细菌相关性HPS与MH的鉴别有一定参考意义,多数BHPS患者NAP积分增高,而MH患者NAP积分常降低甚至为0。2011年08月17日 9549 0 2
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 噬血细胞综合症(hemophagocyticsyndrome,HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis),又称噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocyticreticulosis),于1979年首先由Risdall等报告。是一种多器官、多系统受累,并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病,代表一组病原不同的疾病,其特征是发热,肝脾肿大,全血细胞减少。本综合症分为两大类,一类为原发性或家族性,另一类为继发性,后者可由感染及肿瘤所致。原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传病,其发病和病情加剧常与感染有关;继发性HPS分为感染相关性HPS(infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS),此型多与病毒感染有关,由病毒引起者称病毒相关性HPS(virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS);由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS(malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS)。流行病学以儿童多见,男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险,东方患者的死亡率约为45%。病因和发病机制HPS可以看作细胞因子病(cytokinedisease),或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞(Th1和Tc)和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子(PIF)〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞,或由肿瘤细胞产生释放细胞因子(如γ-干扰素),诱发临床综合征,称之为副新生物综合征(para-neoplasticsyndrome)。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD+4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子(PIF)为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制,IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL-2R)的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参与:①噬血细胞增多,加速血细胞的破坏;②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质,骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少,归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生,诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。HPS的发病机制:①存在免疫调节障碍或免疫失衡;②淋巴和单核因子持续产生,作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞,尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血,而且亦能活化巨噬细胞,淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞;③遗传因素影响机体对感染的反应方式,如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常;④存在单克隆性T细胞增殖,在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCRγ链重排,亦有报道TCRβ基因的单克隆性重排,显示EB病毒感染T细胞引起单克隆增殖的可能,或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T细胞增生(从良性到新生物前期或明显的恶性增殖)伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变,可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。噬血细胞综合征按其病因,除儿童期发病的家族性HPS(FHL)之外,可分为原发性(原因不明)或继发性,继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等,故一旦HPS诊断确定,应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS(IAHS)中多见病毒(尤其是EB病毒)和细菌感染,血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤,已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤,NK细胞淋巴瘤,血管中心型淋巴瘤,成人鼻T细胞淋巴瘤,大细胞性淋巴瘤(T-和B-细胞型),Ki-1阳性大细胞淋巴瘤(即间变性大细胞淋巴瘤),免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。潜在性疾患有:感染①病毒(EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等);②细菌(伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌);③支原体;④真菌(念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌);⑤立克次体(恙虫病、Q热等);⑥原虫(利什曼原虫、疟原虫);新生物骨髓增生异常综合征(MDS)、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。免疫介导性疾病系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等。免疫缺陷状态免疫抑制剂和(或)细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋病、X-联淋巴增生综合征。其他坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过量等。噬血细胞综合征通常是某种疾病的中间状态,在某一阶段该疾病有噬血细胞综合征的表现.病理骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞,吞噬物为形态完整的白细胞,有核红细胞,成熟红细胞及血小板,亦可为不完整的细胞及细胞碎片等,碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区,偶可浸润其他器官,如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。临床表现家族性噬血细胞综合征发病年龄一般早期发病,70%发生于1岁以内,甚至可在生前发病,出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病,但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其发病年龄相似。症状体征,症状多样,早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热;肝脾肿大明显,且呈进行性;皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大,有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH),但其它微生物感染,如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外,还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生,并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。肿瘤相关性噬血细胞综合征本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外,纵隔的精原细胞瘤(mediactinalgermcelltumor)也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associatedhemophagocytic,syndrome,LAllS),淋巴瘤常为亚临床型,没有淋巴瘤的表现,故往往误诊为感染相关性HPS,特别容易误诊为EB病毒相关性淋巴瘤。实验室和其他检查血象:多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。骨髓象:骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低,这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。高细胞因子血症:在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等。血脂:可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能:转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血象:在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。脑脊液:中等量的细胞增多(5-50×106/L),主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。影像检查:部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。诊断诊断标准:①发热超过1周,高峰≥38.5℃;②肝脾肿大伴全血细胞减少(累及≥2个细胞系,骨髓无增生减低或增生异常);③肝功能异常(血LDH≥正常均值+3SD,一般≥1000U/L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原≤1.5g/L),伴高铁蛋白血症(≥正常均值+3SD,一般≥1000ng/ml);④噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3%,或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。鉴别诊断鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS,特别是与病毒相关性HPS的鉴别,因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关,在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病,常问不到家族史,更增加了诊断的难度。一般认为,在2岁前发病者多提示为家族性HPS,而8岁后发病者,则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者,则要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病(恶组)相鉴别,二者在骨髓片上很难鉴别,但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS。并发症出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。治疗原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外,目前尚无特效治疗,根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索,治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征a.化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物,如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用,亦可应用反复的血浆置换,或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素,鞘内注射氨甲煤呤(MTX)及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时,应用上述药物小剂量维持治疗。b.免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果,同样,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可诱导缓解。c.造血干细胞移植:尽管上述化疗可使病情缓解,有的可缓解9年,但仍不能根治家族性HPS。Fisher等(1986)首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上,日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HPS,应用造血干细胞移植,随后用环胞菌素A加VP16,大大改善了本病的预后。d.治疗方案:国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2与VP16每周150mg/m2,连用3周,第4周起减量,第9周起VP16每2周用药1次,并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神经症状者,前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS,争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS,则在8周治疗后根据病情停止治疗。继发性噬血细胞综合征继发性HPS针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为:①类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击;②静脉滴注大剂量丙种球蛋白(多用于VAHS);③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS,或抗胸腺细胞球蛋白;④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂;⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙(VP16)治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明,对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的;⑥骨髓扫荡性(根治性)治疗和异基因骨髓移植(allo-BMT)或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例,优于常规化疗和免疫抑制治疗。肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型,如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者,则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果HPS发生于化疗后,而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗,同时抗感染,加用肾上腺皮质激素及VP16;对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗,可用前述HLH94方案。预后Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.0001)、血小板进行性减少(P=0.0015)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄>30岁,存在弥散性血管内凝血(DIC)(FDP>10μg/ml),铁蛋白(>500ng/ml)和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高,贫血(HbHPS预后不良,取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴(cytokinestorm)的强度,约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化,4周内死亡。生存者1~2周血细胞数恢复,肝功能恢复需较长时间(3~4周)。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存,20例(58.5%)死亡,20例死亡者中13例(65%)为原因不明的HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性(R)HS,其中18例(45%)死于RHS或潜在疾病的并发症。Cline报道HPS23例中57%死亡。血液恶性疾患患者中,合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月,呈显著性差异。T/NK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。Elizabeth等报道52例伴VAHS的致死性传染性单核细胞增多症(IM),认为继发于EB-VAHS的骨髓损害(组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死)在导致IM死亡中起主要作用,死因为继发感染和出血。2011年03月20日 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